自身免疫性肝病治疗进展广西

,王贵强北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心,自身免疫性肝病治疗进展 (Treatment of Autoimmune Liver Diseases),自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎（AIH）,原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）,重叠综合征 (Overlap Syndromes)自身免疫性胆管炎（AIC）,自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis (AIH),女性多见免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润ALT，AST升高， -球蛋白或/和IgG增高自身抗体: ANA, SMA，抗LKM1，抗SLA/LP急性、慢性、重型免疫抑制剂治疗有效,Czaja AJ & Freese DK. Diagnosis and treatment of AIH. Hepatology 2002; 36:479-497,新的简化的诊断积分系统,变量 cutoff值 分值ANA或SMA 1:40 1ANA或SMA 1:80 2或LKM 1:40 2或SLA 阳性 2IgG ULN 1 1.1ULN 2 肝组织学 符合AIH 1 典型AIH 2排除病毒性肝炎 26 疑诊， 7 确诊。,Choi G and Peters MG. Hepatology 2008; 48:10-12.Hennes EM, et al. Hepatology 2008; 48:169-176.,自身免疫性肝炎的治疗,特异性治疗方法：抗炎或免疫抑制剂长期病情稳定维持病情稳定：强的松，硫唑嘌呤，UDCA预防和治疗免疫抑制剂的副作用骨质疏松，感染，糖尿病，消化道溃疡，精神神经症状等预防和治疗肝硬化相关的并发症门脉高压，HCC，肝衰竭（黄疸，腹水，肝性脑病等）,AIH治疗适应症,药物治疗,治疗建议,初始剂量：单用：60mg40mg/日，联合硫唑嘌呤：30mg20mg/日逐渐减量：5mg/周至5mg/月维持量：105mg/日基本疗程：至少1年，肝硬化者长期维持治疗巩固治疗：出现组织学改善后继续治疗至少半年。停药后持续病情稳定比例：维持治疗4年：67% ，维持治疗2年：17%，维持治疗少于2年：10%,Kanzler S, et al. J Hepatol 2001;34:354355,其它有治疗价值的药物,药物 剂量 机制 环孢素 56mg/kg/日 钙调磷酸蛋白酶抑制剂，(Ciclosporin) IL-2 ，T细胞增值 ，TGF-他克莫司 4mg，2次/日 同上(Tacrolimus)霉酚酸酯(骁悉) 1g，2次/日 嘌呤抑制剂，DNA合成 T细胞增值布地奈德 3mg，3次/日 皮质激素类，(Budesonide) 但肝脏首过效应高，副作用小,胆汁淤积性肝病,肝细胞,胆管,妊娠肝内 胆汁淤积 (ICP)原发性胆汁性肝硬化 (PBC)原发性硬化性胆管炎 (PSC),Be 07-06,胆汁,Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p331,原发性胆汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis,PBC的治疗,药物皮质激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)环孢素(cyclosporine A)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素 (cochicine)马洛替脂 （malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧胆酸(UDCA) 布地奈德 (budesonide),疗效可能很小无无研究中很小无无肯定有待深入,副作用000,Schiffs Disease of the Liver, 8th ed, 1999:684,UDCA（优思弗）,UCDA为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸的一部分，约占1。UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石对PBC，PSC，囊性纤维化并慢性肝病，某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等化学合成制剂和生物提取制剂,Heathcote EJ. AASLD guideline: management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;31:1005101,UDCA（优思弗）作用机理,减轻内源性胆盐毒性稳定肝细胞膜降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏利胆作用抑制肠道内源性胆盐的重吸收抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性保护线粒体，抗细胞凋亡减轻线粒体膜通透性改变阻止Bax移位,UDCA（优思弗）作用机理,免疫调节作用影响肝脏HLA表达抑制B细胞，降低免疫球蛋白抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化抑制-IFN产生影响细胞内信号传导UCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗作用,荟萃分析评价UDCA治疗价值,7个RCT临床研究，其中6个有随访。共1038例病人纳入评价结论：UDCA能够显著改善肝生化指标，但对瘙痒，乏力等无明显效果UDCA能够控制病情进展，尤其是早期病例（I和II期）。UDCA长期治疗可以减少肝移植，降低病死率。,Shi J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1529-1538,UDCA长期治疗PBC研究,192例，应用UDCA 15mg/kg/日，平均治疗6.8年。结果：治疗有应答的患者（治疗1年时，ALP水平下降超过基线的40%），生存率和同地区非PBC人群相当。结论：UDCA治疗有效，尤其是早期患者可获得更好效果,PARS A, et al. GASTROENTEROLOGY 2006;130:715720,UDCA治疗PBC随访研究10年不需要肝移植生存率,297例PBC应用UDCA治疗，平均68个月随访10年结论：在开始治疗时无黄疸、白蛋白正常或无肝硬化者，其生存率明显提高。,ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050,UDCA治疗PBC随访研究10年不需要肝移植生存率,ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050,a 正常胆红素水平 (n=196)b 胆红素升高 (n=84)(p 0.0001).,a 白蛋白正常 (n=239)b 白蛋白降低 (n=41)(p = 0.0002).,UDCA 单一治疗(n = 24),UDCA + 布地奈德(n = 26),ALP% 治疗前水平,Leuschner et al., Gastroenterology 1999; 117:918,月,UDCA 和布地奈德联合治疗PBC,Rautiainen et al., Hepatology 2005; 41:747,-22,-25,-34,-10,20,70,60,-20,0,20,40,80,-40,分期,纤维化,炎症,UDCAUDCA +布地奈德,改善,%,加重,(n = 41/36),- 3年后肝脏组织学 -,UDCA 和布地奈德联合治疗PBC,原发性硬化性胆管炎Primary Sclerosing Cholangitis (PSC),PSC治疗,大剂量UDCA ：2030mg/kg/日激素的治疗效果不佳内镜或介入治疗：扩张或支架肝移植,重叠综合症 （Overlap Syndromes）,Autoimmunehepatitis,Autoimmunecholangitis,Chronic Hepatitis,PBC,PSC,Cryptogenic hepatitis,28%,13%,10%,11%,1020%,U. Beuers / Journal of Hepatology S94 42 (2005) S93S99,AIH / PBC重叠综合征,PBC1) ALP大于正常2倍或 GGT大于正常5倍2) AMA阳性3) 肝活检明显的胆管损害,AIH 1) ALT大于正常5倍2) 血清IgG增高2倍或抗SMA阳性3) 肝活检显示中重度的汇管区或 界面淋巴细胞性碎屑坏死,Chazouilleres O, et al. PBC-AIH overlap syndrome. Hepatology 1998;28:296301.,AIH / PBC重叠综合征,免疫抑制剂和细胞毒药物强的松：4060mg/日硫唑嘌呤：50100mg/日布德松奈：3mg，2/d骁悉(霉酚酸酯，Mycophenolate Mofetil, MMF)：12g/d环孢霉素(Cyclosporine）： 56mg/kg/d6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d氨甲喋呤（Methotrexate)：7. 5mg/weekUDCA (优思弗)：15mg/kg/d,自身免疫性胆管炎Autoimmune Cholangitis (AIC),AMA阴性ANA高滴度或SMA阳性，IgM增高兼有胆汁淤积和肝细胞损害： GGT, ALP及ALT, AST病理与PBC相似排除其他病因，如饮酒，药物等,Czaja AJ, et al. Hepatology 2000;31:12311238.,AIC的治疗,熊去氧胆酸（优思弗）-首选治疗对GGT, ALP效果明确ALT, AST下降不显著组织学肝细胞坏死改善