治疗心力衰竭的药物

Chapter 26,Drugs Used in the Treatment of Heart Failure,治疗心力衰竭的药物,2,学习目标,掌握：强心苷类药的药理作用、作用机制、应用、不良反应及防治; ACEI治疗心力衰竭的作用机制及特点。熟悉：血管扩张药及利尿药在心功能不全中的应用及应用注意事项。了解：强心苷的来源、化学结构及非强心苷药的种类及现状。,3,一 Heart Failure, HF 心衰,多种原因 心泵功能衰竭 动脉系统供血不足、静脉系统淤血 一系列临床症状 。,（一） definition定(义),充血性心衰 Congestive Heart Failure, CHF, 1 Introduction ( 概述 ),4,心肌收缩力,心输出量,心脏排空,静脉淤血,肺循环淤血,咳嗽、咯血呼吸困难,体循环淤血,颈V怒张、肝脾肿大、腹水、下肢浮肿、胃肠淤血等,肾血流量,水钠潴留,血容量,静脉压,醛固酮,心衰临床表现,5,6,7,Prognosis (预后),1、CHF mortality 死亡率,3 year 30%5 year50%1 year50-70% (severe),2、death reason,50% pump failure 泵衰竭50% arrhythmia 心律失常,8,Pathophysiology change（心衰病生改变）,Function alteration （心脏功能变化） 1) cardiac contractility （心收缩力） 2) heart load 心负荷 3) heart rateStructure alteration （心脏结构变化） 1) myocardial cell apoptosis（心肌细胞凋亡） 2) extracellular matrix （细胞外基质） 3）remodeling （重构）,9,force of myocardial contraction (心肌收缩力)：HR (心率)preload (前负荷) ：舒张末期压力或容积 (与静脉回流量有关 )afterload (后负荷) ：Peripheral resistance (外阻),影响心输出量的因素,Factors affecting the cardiac output,Cardiac output (每分输出量 ) CO = stroke volume(每搏输出量 ) HR,10,心力衰竭时神经内分泌变化,Excitement of sympathetic nervous system 交感神经系统激活： force of myocardial contraction (收缩力) heart rate ( HR ) Peripheral resistance (外周阻力),blood pressure ( BP ) ,11,2. RAAS （+）,ACE,Ang,促心肌细胞生长,心肌肥厚、心室重构,收缩血管,醛固酮,水肿,血管紧张素原,Ang,renin,12,3. 精氨酸加压素分泌: 收缩血管4 . 内皮素释放： 收缩血管、促生长5 . NO ：扩血管,CHF时心肌受体信号转导的变化 交感神经长期激活可致：1受体下调1受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减敏G蛋白耦联受体激酶活性增加,13,Compensated（代偿）,preserve CO,Decompensated （失代偿）,fail to preserve CO,early,Long term,14,心功能不全（心缩力）,CO ,代偿机制,交感NS活性,激活RAAS,血管收缩 水、钠潴留,心前、后负荷,耗氧,久,失代偿,循环衰竭,A 灌注不足,V 淤血,正性肌力药,心脏负荷药（利尿药、ACEI、扩血管药、等）,其他, -R blockers,CO ,RAAS抑制药,RAA：肾素-血管紧张素-醛固酮：CA：儿茶酚胺；正性肌力药；减后负荷药；减前负荷药；抗RAA系统的药；利尿药；改善心血管病理重构的药物；受体阻断药；改善舒张功能的药物,心功不全的病理生理学及药物作用的环节,正性肌力药,强心苷类,非苷类：磷酸二酯酶抑制药,降低心负荷药,扩血管药,利尿药,RAAS抑制药,ACEI,AT1-R 拮抗药,抗醛固酮药, -R blockers,Classification of drugs used for CHF,17,1 RAAS inhibitors (RAAS 抑制药),Ang,强烈收缩血管,醛固酮水肿,促进心室肥厚及构型重建,一、 血管紧张素转化酶抑制药( ACEI ),促进NA释放,ACEI,（-）ACE,18,心室重构（ventricular remodeling）,CHF时，心肌细胞肥大增生，伴有左室形态结构的改变和机械效能的减退，称。,心肌重量、心室容量心室形状改变（横径增加呈球型）。,19,【作用机制】,（-）ACE,(1) Ang,收缩血管,(3) 醛固酮 血容量,(2) 缓激肽失活,NO、PG 扩血管,1. Decrease preload and afterload.,减轻心脏的前后负荷,NA,20,2. Inhibit myocardial and vessels remodeling. 抑制心肌及血管重构3. Inhibit sympathetic nervous system activity. 抑制交感神经活性4. 改善血流动力学 dilate peripheral vessels 舒张外周血管 preload and afterload CO ， LVEDP, renal blood 醛固酮 Na+、 H2O retention,21,临床应用：CHF ACEI is used in combination with diuretics、digoxin. They are basic drugs to treat CHF.,临床评价 消除、缓解CHF症状，提高运动耐力，防止和 逆转心肌肥厚，降低病死率，延缓CHF进程。 prolong the survival（生存率） of CHF patients p254,22,二、 AT1-R blockers: 氯沙坦，缬沙坦三、 抗醛固酮药：螺内酯（spironolacton）,醛固酮（aldosterone）：,（1）引起水钠潴留水肿；（2）使K+丢失，诱发心律失常和猝死；（3）加强NA致心律失常的作用；（4）促进心血管重构 。,螺内酯 + ACEI,Ang醛固酮,螺内酯,23,actions and uses（药理作用及临床应用） excretion of Na+、H2O blood volume 降低心脏前负荷 vasodilation 扩血管,2 Diuretics (利尿药) thiazides（噻嗪类） furosemide（呋塞米） spironolactone（螺内酯）,24,Selection of diuretics 轻度 CHF: po Thiazides 噻嗪类 中度 CHF ： po Thiazides 噻嗪类 or furosemide + spironolactone 螺内酯 严重 CHF： iv furosemide （呋塞米） + spironolactone 螺内酯 recommend: diuretics + digoxin + ACEI, -R drugs （利尿药+地高辛+ACEI,受体阻断药）,25,长期以来，人们对心衰病人使用受体阻断药存在顾虑，认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压，如阻断上述机制必是有害的。 交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。,3 R blockers,26,卡维地洛,【Mechanism of treatment of CHF】,1. Inhibit sympathetic nervous system activity 抑制交感神经活性 (1) 防止高浓度NA对心肌的损害； (2) 减慢心率，耗氧量； (3) 改善心肌能量代谢。,血中NA浓度高者，预后不佳，生存期缩短。,27,Clinical Usage扩张性心肌病，缺血性CHF,2. 抑制心衰时RAAS的激活：3. 抗心律失常及抗心肌缺血;4. 改善心肌重构。,对心功能的影响： 初期：恶化 长期：明显改善,28,5 Cardiac glycosides (强心苷类),Cardiac glycosides are a group of steroid (甾类) compounds that exert a positive inotropic (正性肌力) effect on the heart. They are used principally for the treatment of congestive heart failure and certain arrhythmias (心律失常).,29,洋地黄,内酯环,甾核,苷元,糖,30,【Pharamacokinetics】,31,【Pharmacological actions】,一、 effects on the heart （对心脏的作用 ）,1. Positive inotropic action (正性肌力作用 ),Characteristics (特点),(1) Increase the force of myocardial contraction directly and shorten the systolic phase. （直接加强心肌收缩力,缩短收缩期）,加快心肌纤维缩短速度，舒张期相对延长,32,(2) Increase the cardiac output in patients with CHF. (增加心衰病人的CO),强心苷,force of contraction (收缩力) ,Peripheral resistance (外阻) ,CO,normalheart,CO,CO不变,Vasoconstriction血管收缩,33,强心苷,CO,Sympathetic activity (交感活性) ,force of contraction (收缩力) ,CO,Vasodilation 血管扩张,Peripheral resistance (外阻) ,failing heart,CO,Vasoconstriction血管收缩,34,(3) Decrease the myocardial oxygen consumption (降低衰竭心脏的耗氧量),衰竭心脏,强心苷,儿茶酚胺类,心肌收缩力,HR,室壁张力,总耗氧量,拟肾上腺素药如Adr or Isop能否治疗CHF？,Question,强心苷,(Na+-K+交换模式),强心苷正性肌力作用的机制,心肌收缩增强,36,mechanism of action, Na+-K+-ATPase Na+-K+exchange intracellular Na+ Na+-Ca2+ exchange intracellularCa2+ the force of cardiac contraction,NKA,NCE,3Na+,2K+,digoxin,Na+ ,Ca2+ ,Ca2+,Na+,37,适度：therapeutic effect,重度： toxicity,细胞内失K+自律性、传导细胞内Ca2+ 后除极,强心苷 （-）心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶细胞内Na+ Na+- Ca2+交换 细胞内Ca2+ 心肌收缩力,心律失常,38,(2) Increase the myocardial sensitivity to vagus nerve.(心肌对迷走N的敏感性),2. Negative chronotropic action (负性频率作用 ),(1) Reflex effect (反射作用) :,HR,心衰,心肌收缩力,CO ,交感活性,迷走功能,窦房结（+）,强心苷,（-）,39,3. Effects on the electrophysiological properties of the heart (对心脏电生理的影响) p.236-237 负性传导（减慢传导）,自律性传导性 ERP,窦房结,心房,房室结,普肯野纤维,40,Other effects,1.兴奋催吐化学感受区呕吐（中毒量）；CHF患者血浆肾素活性 （-）RAASDiuretic effect ( 利尿 ) (-)肾小管Na+-K+-ATP酶 Na+重吸收。3. Vasoconstriction (直接收缩血管),41,Clinical uses 临床应用,1. CHF,伴房颤或心室率快的CHF疗效最佳瓣膜病、高心、风湿性心脏病、冠状动脉粥样硬化所致CHF-效好肺源性心脏病、严重心肌损伤、 心肌炎所致CHF效差 缩窄性心包炎、二尖瓣狭窄所致CHF-无效,42,心肌收缩力,心输出量,心脏排空,静脉淤血,肺循环淤血,体循环淤血,肾血流量,水钠潴留,血容量,静脉压,醛固酮,强心苷,43,2. 心律失常 arrhythmias,(1) Atrial fibrillation(房颤) ：,心房各部位发出的极快而细弱的纤维性颤动（300 600次/分）。,atrial rate 300600 time/minventricular rate 100200 time /min CO digoxin effects on the A-V node concealed conduction （隐匿性传导） ventricular rate（心室率） CO ,当激动到达某区域时，该区域正处在由绝对不应期向相对不应期过渡的边缘状态、兴奋性较低，此时该区域动作电位的0相上升速率和整体振幅均较低，从而使兴奋不能向周边正常扩散而形成正常除极，但是由于该激动已兴奋这一区域，使得接踵而至下一激动不能正常下传（传导中断或传导延迟）,44,(2) Atrial flutter (房扑) ： 心房发出的快而有规则的异位节律，使心室率（ 250 300次/分） 强心苷 缩短心房不应期房扑转为房颤 心室率,(3) Paroxysmal supraventricular tachycardia (阵发性室上性心动过速),45,Adverse reactions treatment,1. 中毒原因 ： (1) narrow margin of safety (安全范围小) (2) remarkable individual variation (个体差异大) (3)缺乏中毒早期诊断的敏感指标 (4)used in combination with diuretics (与排钾利尿药合用) ：造成低血钾，诱发中毒,46,2. Toxic reactions (毒性反应),(1) Cardiac toxicity (心脏毒性),快速型心律失常： ventricular premature beat (室性早搏 ) ventricular tachycardia (室性心动过速) ventricular fibrillation (室颤) 缓慢型心律失常： atrioventricular conduction block(房室传导阻滞) sinus bradycardia(窦性心动过缓),47,(2) GI reactions (胃肠道反应) The earliest sign of toxicity.,Anorexia (厌食), nausea (恶心)， vomiting (呕吐), diarrhea (腹泻),Notes： （1）区别中毒与用量不足 （2）剧烈呕吐、腹泻 失K+ 诱发、加重中毒,48,(3) CNS（中枢神经系统反应） (CNS reactions heteroptics视觉异常 ),CNS ：fatigue (眩晕) 、headache (头痛) 、 insomnia (失眠) visual (视觉) disturbances ： 黄视、绿视、复视等 -停药指征之一,49,3. prevention of toxic symptoms （中毒预防） 1）avoid the factors altered the sensitivity to cardiac glycoside （避免危险因素） plasma K+ 、 Mg2+ plasma Ca2+ pH Myocardial ischemia（心肌缺血） Drug influence ,50,2) Observe the indications for withdrawal the drug（停药指征） :Premature ventricular beats（室早）Sinus bradycardia（窦性心动过缓） HR 60 times/min Abnormal color perception （色视异常）,3）measuration of serum concentration ： (血药浓度监测)digoxin3mg/ml is toxic level（中毒水平）,51,4. Treatment of intoxication (中毒救治),(1) Cessation of using the drugs （停药） supply KCl （补钾） po. or iv gtt.,notice,severe A-V block is not given !严重的房室传导阻滞不用,52,(2) antiarrhythmic drugs(抗心律失常药),ventricular arrhythmia(室性心律失常) phenytoin sodium (苯妥英钠，首选) lidocaine (利多卡因 ),Atropine阿托品,sinus bradycardia (窦缓)and various degrees of A-V block（房室传导阻滞）.,53,(3) 地高辛抗体 (digoxin-specific antibody),Question,Can isoprenaline (异丙肾上腺素) be used for the A-V block caused by cardiac glycosides？,In very severe cardiac glycosides intoxication, the best treatment is to use digoxin antibody.,54,Administration 1. 全效量后再给维持量 全效量：短期内给予的、能产生最大效的剂量，又称洋地黄化量。 2. 每日维持量疗法：digoxin 0.25mg.d-1 after 67d （45 t1/2） Css (steady-state ),55,强心苷,三大作用