重症肌无力

重症肌无力,Myasthenia gravis (MG),概述,是一种横纹肌神经肌肉接头点处传导障碍的自身免疫性疾病,以肌肉易疲劳，晨轻暮重、休息后减轻为特点。常累及眼外肌、咀嚼肌、吞咽肌和呼吸肌。严重者球麻痹。,流行病学,发病率820/10万,患病率约50/10万.我国约有60万MG患者,南方发病率较高常见于2040岁,40岁前女性患者为男性的23倍;中年以上发病者男性多,胸腺瘤多见于5060岁中老年患者.10岁前发病仅占10%家族性病例少见,病因和发病机制,一、主要由乙酰胆碱受体抗体介导神经肌肉接头处：突触前膜神经末梢突触间隙突触后膜（肌膜） 囊泡 Ach AchR 传递障碍 AchRAb安全系数：正常人突触后膜皱折隆起顶端AchR储备量大，此储备量称为“安全系数”。 每次神经冲动仅一小部分AchR被Ach 击中而产生去极化作用和动作电位血清AchR抗体水平与MG严重程度相关,二、细胞免疫依赖性B细胞在增生胸腺中产生AchRAbT/B细胞比值可溶性白细胞介素-2受体含量 为细胞免疫活化的指标之一.体外培养：MG病人胸腺和外周血淋巴细胞对体外培养的肌细胞有细胞毒作用,直接破坏突触后膜.,三、补体参与血清补体含量：GS活动期病人血清中补体含量减少，程度与临床肌无力严重程度相关。突触后膜：可见乙酰胆碱受体抗体和补体形成的免疫复合物沉积。,诊断,1997年全国神经免疫学大会制定的诊断标准 一、临床上为活动后加重、休息后减轻的随意肌无力，呈晨轻暮重 。青少年和儿童多见，常以睑下垂、复视、咀嚼吞咽困难或四肢无力活动后加重而就医。重点累及随意肌50以上有眼肌症状 20仅限于眼外肌体检发现：眼外肌麻痹或复视、肢体肌耐力减弱，疲劳试验阳性，对受累肌肉反复作同一动作或连续叩击某一反射，可见反应逐渐减弱或不能。,肌无力成斑片状分布。程度随活动而变化，不符合某一神经或神经根支配区，为MG的典型临床特点。,二、药理学上为胆碱脂酶抑制剂治疗有效和箭毒类药物使之加重。新斯的明试验： 以甲基硫酸新斯的明0.5-1mg肌注,肌力在0.5-1h内明显改善时为阳性,可确诊。出现严重副作用时可肌注阿托品0.5-1mg对抗。,三、电生理学上为低频重复电刺激示复合动作电位波幅递减和单纤维肌电图示颤 抖增宽。 选择受累较重的肌肉 眼睑肌不宜刺激过多水肿 阳性：重复刺激4、5次后波幅减少10 正常人无变化,a normal control subject,a classic decremental response,a 24% decrement,repair of the decrement,a 32% decrement,四、免疫学上为乙酰胆碱受体抗体增高。 注意假阳性、假阴性 假阳性：有胸腺瘤而无肌无力 肌无力综合症 肺部感染五、免疫病理学为神经肌肉接头处突触后膜皱折减少、变平坦和乙酰胆碱受体减少。前2条可临床诊断，后3条作为研究用。,改良Osserman分型法主要内容：受累肌群、 病程、 治疗、 预后等。,诊断分型,鉴别诊断,需排除甲亢性肌病 多发性肌炎 格林巴利综合征 周期性麻痹 癌性肌无力综合征,重症肌无力危象,指重症肌无力病人本身病情加重或治疗不当，出现呼吸肌无力所致严重呼吸困难状态，危及生命。 总则：在重症肌无力诊断确立后，用腾喜龙试验来进一步鉴别,肌无力危象,重症肌无力本身加重安全系数在重症肌无力危象中约占95常因感染、创伤、减量引起 注射腾喜龙症状减轻处理：维持呼吸功能、预防感染 甲基硫酸新斯的明1-2mg肌注或0.5-1mg V.D,日总量6mg。,胆碱能危象,胆碱脂酶抑制剂用量过大乙酰胆碱蓄积 持续作用突触后膜持续去极化 复极化过程受阻绝对与相对不应期延长 胆碱能阻滞呼吸肌无力 占危象中4 腾喜龙试验加重,除肌无力危象外尚有乙酰胆碱蓄积过多症状，如腹痛、腹泻、唾液增多，出汗等 立即停用胆碱脂酶抑制剂,反拗危象,腾喜龙试验无反应在危象中占1多在长期较大剂量治疗后发生处理：停用一切抗胆碱酯酶药至少3天后从原药量的半量开始给药,同时改用或并用激素,治疗,治疗目标：恢复功能,让病人重返工作岗位目前有效方法：胆碱脂酶抑制剂 免疫抑制剂 免疫球蛋白 血浆交换 胸腺切除术 个体化治疗,Symptomatic treatment,Anticholinesterases,Extra-ocular muscle surgery,Immunomodulatory therapy,IVIG/PE,Thymectomy,Immunosuppressant therapy,Prednisolone,Azathioprine,胆碱脂酶抑制剂,机理：降解速度含量安全系数溴化 吡啶斯的明: 胆碱能副作用小,半衰期长,起效温和，作用时间较长（28小时），逐渐减效.一般投药间期为68小时 3小时摄入量超过120mg不可能再增加疗效,如患者半夜或清晨醒来时肌无力症状重:睡前服用溴化吡啶斯的明控释片180mg.吸收情况不明,不主张频繁使用或白天使用控释片.合并用药：对某些病例可与溴化新斯的明合用。一般白天和晚上用吡啶斯的明而早晨用溴化新斯的明。新斯的明：口服15分钟起效，3060min达峰，减效快。故日量及间期因人而异。 一般在进餐或特殊体力劳动前1530min可口服15mg。,副作用,烟碱样（N）胆碱系作用：用量适当时为治疗作用，使肌力增加；过量时，轻者肌束震颤，重者可因脑内胆碱能神经元持续去极化性传导阻滞而表现为不同程度的意识障碍甚至昏迷。,毒蕈碱样（M）胆碱系副作用：在治疗重症肌无力中纯属副作用。包括胃肠痛性痉挛,腹泻,恶心,泪液,唾液和支气管分泌物增加,多汗,心动过缓.处理:毒菌碱受体拮抗剂:溴环扁吡酯,莨菪碱和阿托品,但不宜预防性使用.,避免使安全系数降低的因素:,激素类药物慎用:肾上腺皮质激素和甲状腺素可使病情暂时恶化. 吗啡和镇静剂等呼吸抑制剂应慎用氨基糖苷类抗菌素乙酰胆碱产生抑制剂和释放抑制剂应慎用-肾上腺能阻滞剂甚至滴眼也会使重症肌无力加重肌肉松弛剂、去极化药物、膜稳定剂等神经肌接头处传递阻滞剂青霉胺灌肠可能导致猝死,机制不祥.尚应避免过劳、感冒、情绪过分波动等诱因,皮质类固醇,许多专家认为皮质类固醇是MG最有效的口服免疫抑制剂强的松可降低眼肌型患者2年发展为全身型的发病率：7%的眼肌型患者接受强的松治疗后进展为全身型. 而接受吡啶斯的明治疗或不治疗的患者有36%会进展为全身型.1/31/2患者病情会恶化,8.6%患者可能需要气管插管-住院使用!其治疗早期使肌无力病情加重的机制可能与其对神经肌肉接头处的直接抑制作用有关,方案：甲基泼尼松龙冲击疗法 ： 适应证：反复发生危象或大剂量泼尼松不能缓解的患者 1000mg/d -35d 8090病人有效。高龄、胸腺瘤者疗效较好。疗效与病程无关。居中：强的松60mg/d开始,大剂量口服递减法 ： 11.5mg/kg/d24w可发挥临床疗效效果明显4周后11.5mg/kg qod 隔日用药可减轻副作用发生 常于数月后疗效达峰.耐受性好.短期内可达满意疗效并可减用乃至停用胆碱脂酶抑制剂使治疗简单化。病人症状明显改善后不能快速减量-过早停用会造成病情恶化! 小剂量递增疗法基本被否 ：既不能减轻、更不能消除、而只能推迟加重,免疫抑制剂,硫唑嘌呤 环孢菌素 麦考酚酸莫酯(MM) 环磷酰胺,硫唑嘌呤优势:为目前最好的辅助类固醇减量的药物. 缺陷:起效慢、不耐受用法:首剂量50mg/d每24周增50mg23mg/kg/d维持副作用:发热、腹痛、呕吐、厌食、 白细胞减少、肝脏毒性、皮疹等 若出现肝毒性和白细胞减少症减量至50100mg/d恢复正常后可增2550mg 若WBC4再小剂量使用 出现特异性流感样症状或皮疹并药物热者终生不能使用硫唑嘌呤,环孢霉素:耐受性较硫唑嘌呤和MM差.常见副作用:高血压和肾毒性.麦考酚酸莫酯（MM）:起效快：平均用药911周出现改善,约6个月达最大疗效. 副作用少：仅6%的患者因副作用而停药,胃肠道不适是主要原因. 许多MG中心逐渐用MM取代硫唑嘌呤,作为首选辅助类固醇减量的药物. 环磷酰胺: 主要用于难治性MG.其毒性作用多且严重.,静脉注射免疫球蛋白(IVIG),有效率73%.45天起效,维持几周到几月.对难治性MG疗效与血浆交换和甲强龙效果无明显差异,对病情中到重度患者与血浆交换疗效相近.适用于病情中度患者.对有血浆交换禁忌症的患者,是替代血浆交换的最佳方法. 0.4g/kg/d-35d 副作用:头痛感冒样症状,12d缓解.另有无菌性脑膜炎缺血事件,体液过剩等.,血浆交换,主要用于病情严重的患者,包括危象和体弱患者胸腺切除术的术前准备.通常46次交换,每次置换50ml/kg血浆,次数和总量取决于病人的状况,包括临床疗效和对患者对血液动力改变的耐受性.通常在第一或第二次交换后48小时病情改善.并发症:气胸,低血压.败血症,肺栓塞,而且费用高.不联合其他治疗临床疗效较好的时间相对短.,胸腺切除术,绝对指征_合并胸腺瘤 (1015%MG患者有胸腺瘤) 对无胸腺瘤患者符合以下条件建议手术:全身型MG(而非单纯眼肌型)小于45岁血清AchRAb阳性12年内发病者,胸腺切除术,没有胸腺瘤的MG患者胸腺切除术效果: 25%缓解,50%改善,25%无益 单纯眼肌型MG胸腺切除术不首选 60岁以上老年患者不主张胸腺切除术胸腺切除术后作用多在几周后显现,但也有迟于2年以上显现者.,利妥昔单抗,直接作用于B细胞表面抗原CD20的单克隆抗体,可耗竭B淋巴细胞,显著减少自体抗体.病例报道表明难治性MG用药四周后临床症状改善,没有发现并发症或副作用,但需要大量严格的临床研究来验证.,特殊人群的MG,一、合并妊娠:前3个月和产后第一个月是病情恶化的关键期.20%在妊娠期病情改善,20%恶化,60%没有改变血浆置换和IVIG安全胆碱脂酶抑制剂对胎儿没有严重影响,也不影响母乳喂养妊娠期服用皮质激素的腭裂发生率高胸腺切除没有必要急于在妊娠期进行硫唑嘌呤和环孢霉素有致畸作用,二、新生儿MG MG母亲生的孩子中30%会发生MG. AchR抗体通过胎盘可引起新生儿短暂性肌无力,是一种自限性疾病,出生后数小时到3天出现症状,通常在一个月内消失.明显呼吸困难或球麻痹必须送入重症监护室支持治疗,包括辅助呼吸和鼻胃管喂养,进食前30分钟分次给予吡啶斯的明(7mg/kg/d).病情轻中度患者不需服药.,三、少年型MG:应个体化治疗,皮质激素可引发发育迟缓,骨质疏松,在儿童期长期应用应特别慎重.四、血浆抗体阴性和抗肌特异性酪氨酸肌酶(muscle-specific tyrosine kinase,MuSK)MG: 20%MG患者AchRAb(-),又称血清反应阴性的MG(SNMG).通常是单纯眼肌型,进展为全身型病情一般不重. 治疗:皮质类固醇激素、免疫抑制剂、血浆置换、胸腺切除。胆碱脂酶抑制剂无效。,71的SNMG患者血清MuSKAb阳性。多为女性，且青年人较多。 MuSK是选择性表达于骨骼肌的跨膜多肽,是神经肌肉接头发育所必需的神经源性蛋白受体组成成分,对突触形成起重要作用通常急性或亚急性