QIU口服固体制剂生产工艺技术

第三章 固体制剂,3.1 口服固体制剂生产工艺技术,片剂概述,片剂用压制或模制的方法制成的含药物的固体制剂。,片剂形状：圆形、椭圆形、长方形、圆柱形、三角形,压制片大规模生产方式模制片小规模生产方式,片剂分类：压制片压制而成无特殊包衣。粉末、结晶或颗粒物质组成或与黏合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂合用制成。糖衣片外包糖衣。糖衣作用着色 、包裹药物掩盖臭味、防止氧化薄膜衣片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质，薄层物质为成膜性多聚物，具有糖衣片优点，但缩短包衣操作时间。肠衣片外包肠衣，肠衣胃中不溶而肠中可溶。一般为多层片。例如速效、长效两种颗粒压成双层复方氨茶碱片。压制包衣片已经压好的片剂加入另一特制压片机，将另一种颗粒压成一层包在上面的片剂外。通常两种药物不能合用，具有压制片的优点。缓释片口服给药后能在机体内缓慢释放药物，使达有效血浓且维持相当长时间的片剂。,控释片口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，不受外界条件酶、PH、肠蠕动、离子等限制。溶液片制备特殊溶液的压制片，必须标明不可吞服。泡腾片由药物、碳酸氢钠、有机酸(酒石酸或柠檬酸)制成的片剂，有水存在情况下反应生成CO2。压制栓药物、稀释剂（乳糖）压制而成，非吞服，必须表明用法。口含片(舌下片)口腔给药缓慢溶解或溶蚀，要求压成具有一定压力的硬片。分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘稠混悬液或迅速崩解成均匀的分散片剂。咀嚼片口腔内嚼碎后下咽的片剂。,片剂质量要求：含量准确，重量差异小硬度和崩解度要适当色泽均匀，光亮美观规定时间内不变质溶出速率和生物利用度符合要求符合卫生检查要求,片剂赋形剂： 辅料（惰性物质）第一类有助于取得满意的加工和压制等特性的物质 稀释剂、黏合剂、润滑剂、助流剂第二类有助于成品片拥有另外所需的物理性质 崩解剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、聚合物,3.1.1 片剂生产工艺技术、流程及洁净区域划分,图3-1 片剂生产工艺流程图,（一）粉碎与过筛,1.粉碎的目的 增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，提高药物的生物利用度。 便于适应多种给药途径的应用。 加速药材中有效成分的浸出。 有利于制备多种剂型，如混悬液、片剂、胶囊剂等。2.粉碎度 粉碎度是固体药物粉碎后的细度。常以未经粉碎药物的平均直径(d)与已粉碎药物的平均直径(d1)的比值(n)来表示。,粉碎借助机械力将大块固体物质碎成适用程度的操作过程,4.中华人民共和国药典(2000年版)一部对筛的标准规定是以筛孔内径大小为根据的。共规定了九种筛号，一号筛的筛孔内径最大，依次减小，九号筛的筛孔内径最小。中华人民共和国药典(2000年版)对药筛的具体规定见表3-1。,粉碎度与粉碎后药物颗粒平均直径成反比，粉碎度越大颗粒越小。固体药物粉碎应根据需要选择适当的粉碎度。粉碎度对药品质量影响至关重要。粉碎度大小直接或间接影响制剂稳定性和有效性。（均匀与剂量含量）,3. 过筛的目的：粉碎好的颗粒或粉末按照粒度大小分等；同时起到混合的作用，保证组成均一性；及时筛出合格药粉减少能耗。,通过网孔性工具使粗粉与细粉分离的操作过程,表3-1 中华人民共和国药典(2000年版)药筛表,中华人民共和国药典(2000年版)规定了六种粉末规格如下。最粗粉：指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20粉末。粗 粉：指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40的粉末。中 粉：指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60的粉末。细 粉：指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95的粉末。最细粉：指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95的粉末。极细粉：指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95的粉末。,（二）配料、混合,固体粉粒的混合般有以下三种形式。(1)对流混合 由于容器自身或浆叶的旋转使干粉粒滑动而达到混合均匀的一种形式。(2)扩散混合 由两种粉粒互相扩散交换位置而达到混合的一种形式。(3)剪切混合 由于固体粉粒各层之间的速度差而发生在各层之间的互相渗透而达到的一种混合形式。 大量生产采用混合机、混合筒、气流混合机,（三）制粒,需要制粒的原因： 消除粉末之间的空气；增加压片原料的流动性；消除处方中相对密度差异大的原辅料分层现象；降低在压片过程中的细粉飞扬。制粒的方式有湿法制粒、流动床制粒、干法制粒等三种。,（1）湿法制粒,适用于受热受潮不引起变化的药物。优点：a. 黏合剂存在，压片压力较低，增加设备寿命减少压片机损耗； b. 流动性差的可通过此法获得适宜的流动性和黏着性； c. 低剂量的药物含量均匀； d. 可防止压片时多组分处方的分离。缺点：劳动力、时间、设备、能源及场地损耗。制造工艺：,混合,一次或多次制粒,湿粒的质量要求：沉重、少细粉、整齐无长条湿粒的检查方法：目前无科学方法。采用手掌颠动数次观察粉碎情况,（2）流动床制粒,图3-2 流化床制粒和干燥的三种方法A 顶喷法用于普通流化床制粒包衣机 B 底喷法用于Wurster气流悬浮柱C 切线喷法用于旋转流动床包衣机制粒机,制粒用的黏合剂溶液喷洒在悬浮在空气流中的粉粒上，使其成为颗粒并迅速干燥。,优点：制粒与干燥在同一个机器内完成。成品质量受黏合剂加入速度、流动床温度、悬浮空气温度、速度、流量影响,（3）干法制粒,当片剂中成分对水分敏感，或在干燥时不能经受升温干燥，而片剂组成分中具有足够内在粘合性质时，可采用先压成粉块，然后再制成适宜颗粒(亦称大片法)。 采用预压缩或二次压缩的办法： 称重、混合，压成大片粉块、过筛、加润滑剂、压缩。 干法制粒另一种方法为滚压法： 在进行压缩前预先将药物与赋形剂的混合物通过高压滚筒将粉末压紧，排出空气，然后将压紧物粉碎成均匀大小的颗粒，加润滑剂后即可压片。,（四）干燥,干燥利用热能除去含湿的固体物质或膏状物中所含的水分或其它溶剂，获得干燥物品的操作工艺。物料中的水分=自由水分+平衡水分干燥除去的水分自由水分（非结合水+部分结合水）干燥效率与物料所含水分的性质有关、且决定于干燥速率干燥速率的影响因素： 被干燥物料的性质（性状、大小、水分结合方式、料厚薄） 干燥空气的温度（温度高，蒸发速度快，注意药品物质是否能破坏） 干燥空气的相对湿度（湿度低，干燥速率快） 空气的流速（提高流速，降低气膜厚度，提高干燥速率） 干燥方式（静态、沸腾、喷雾）,图3-3 凹冲,图3-4 特殊形状冲,（五）压片,片剂压制中基本机械单元是两个钢冲和一个钢冲模，有多种大小和形状的冲头和冲模可供使用，见图3-3和3-4。,（六）包衣,包衣在素片（芯片）外层包上适宜的衣料，使片剂与外界隔离。包衣的目的：对湿、光和空气不稳定的药物可增加其稳定性；掩盖药物的不良气味，减少药物对消化道的刺激和不适感；有些药物遇胃酸、酶敏感，不能安全到达小肠，则需包肠溶衣；控制药物释放速度；可防止复方成分发生配伍变化；改善片剂外观，易于区分，患者乐于服用。,包衣的质量要求： 衣层应均匀、牢固，与药片不起作用，崩解时限应符合药典片剂项下的规定； 经较长时期贮存，仍能保持光洁、美观、色泽一致，并无裂片现象； 不影响药物的溶出与吸收。 包衣方法有： 锅包衣法、空气悬浮包衣法、压制包衣法以及静电包衣法、蘸浸包衣法等,（七）包装,包装选用适当的材料或容器、利用包装技术对药物半成品或成品的批量经分、封、装、贴签等操作，给一种药品在应用和管理过程中提供保护、签订商标、介绍说明，并且经济实效、使用方便的一种加工过程的总称。包装的形式：个装、内包装、外包装药品容器包装种类： 封闭容器 密封容器 闭气容器 避光容器 单剂量容器 多剂量容器,片剂的生产方法,粉末压片法 颗粒压片法,制粒,干法制粒湿法制粒 流动床制粒（一步制粒 ）,包衣,糖衣 薄膜包衣 肠溶衣,包装,瓶装（主要是塑料瓶）双铝 铝塑,工艺总结,3.1.2 硬胶囊生产工艺技术、流程及洁净区划分,（一）胶囊剂概述,胶囊剂将药物装于空的硬胶囊或软胶囊中所制成的固体制剂,粉末、液体或半固体,胶囊剂分类,硬胶囊剂固体或半固体药物填充于硬胶囊中而制成,软胶囊剂油类或对明胶无溶解作用的液体、混悬液封闭于软胶囊,肠溶胶囊剂不在胃中而在肠中释药的硬或软胶囊剂,胶囊剂主要优点：,病人服药顺应性好； 生物利用度高； 弥补其它固体剂型的不足； 提高药物的稳定性； 处方和生产工艺简单； 可使药物具有不同的释药特性。,胶囊剂主要缺点：,药物的水溶液、稀醇溶液可以使胶囊溶解，不能制成胶囊剂；易溶性药物因在胃中溶解后局部浓度过高刺激胃黏膜不易制成胶囊剂。 风化药物和吸湿性药物分别可导致胶囊壁软化和干燥变脆，应用受到限制。胶囊剂一般不适用于儿童。,（二）硬胶囊剂的制备,硬胶囊剂囊身、囊帽、内填充药物,空胶囊，由明胶和适量增塑剂制成，规格有000，00，0，1，2，3，4，5八种，色泽，透明或半透明制成不同外观，区分识别混合内容物。,1.空心硬胶囊的制备,空心硬胶囊 以明胶为原材料，加入增塑剂、着色剂、防腐剂和成型剂，由胶囊制造机通过合理的工艺生产出来的。30溶于水，低温时吸水膨胀并变形 ，出厂时的含水量13% 16%之间。在相对湿度35% 45%、温度15 25，可保质9个月。 增塑剂甘油；遮光剂二氧化钛；防腐剂对羟基苯甲酸酯；加工助剂月桂醇硫酸钠、琼脂。,我国硬胶囊标准共分为6个型号0、1、2、3、4、5号，号数越大，容积越小。,安全型胶囊：当胶囊的体帽锁紧后，很难不经破坏地把胶囊打开，型号分为A、B、C、D、E共5种规格。其容积相当于标准胶囊的0、1、2、3、4号规格。,空心胶囊的生产过程分为：,溶胶、蘸胶、干燥、脱模、截割、套合等工序。操作环境的温度应为10 25 ，相对湿度为35 45，空气洁净度为10000级。 (1)溶胶 明胶用蒸馏水洗净、浸泡膨胀，加入增塑剂、防腐剂、着色剂、足量蒸馏水，加热(在70C以下)熔融成胶液，再用布袋(约150目)过滤，滤液于60C温度下静置以除去泡沫，澄明后备用；胶液的粘度可影响胶壳的厚薄与均匀（计算机控制粘度）。 (2)蘸胶翻转制坯 钢制模杆对浸于胶液中一定深度，浸蘸数秒后提出液面，翻起，吹冷风固化。 模杆浸入胶液的时间应根据囊壁厚薄要求而定。,(3)干燥 胶囊囊坯恒温空气干燥，逐渐而准确排除水分。 (4)脱膜切割 胶囊囊坯适当干燥后进行脱模，并截成规定的长度。 (5)检查包装备用 灯光检查，除去废品。（国外采用仪器自动检查，自动剔去废品）,2.硬胶囊的填充,全自动胶囊填充机填充操作流程示意图,供给,排列,校准方向,分离,充填,套合,排出,（1）空胶囊大小的选择 填充药物采用容积来控制其剂量，药物的密度、结晶、粒度不同，所占体积也不同，根据药物剂量所占容积选用适宜大小的空胶囊。一般04号。（2