免疫学-NKT-2016

,NK, NK T and gd T cells,淋巴细胞,CLP,Progenitor NK,NK Precursor,Immature NK,NK,正调控： IL-15， Lt-a 负调控： TGF-b,自然杀伤细胞 的来源,自然杀伤细胞（Natural Killer Cells）,淋巴细胞的一个亚群， 为大颗粒淋巴细胞， 颗粒内有穿孔素、 颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）成熟NK细胞主要分布于外周血，占外周血淋巴细胞总数的1015。脾，肺，肝等主要器官中也有少量分布。分泌大量细胞因子，有细胞毒作用。,Lymph node,Peripheral blood,J.S. Orange, Z.K. Ballas / Clinical Immunology 118 (2006) 1 10,NK细胞杀伤靶细胞的作用机制,穿孔素/颗粒酶作用途径Fas/FasL作用途径,Necrosis,NK 对靶细胞的识别,NK细胞和靶细胞需直接接触 人类NK细胞表达CD16，为Ig FcR,介导ADCC。 NK细胞表面有NK细胞活化受体（KAR)和NK细胞抑制受体（KIR)。 KAR与相应配体结合后可激活NK细胞；KIR与MHC分子识别后能抑制NK细胞的杀伤活性。,NK细胞活化模型,KIR与KAR的信号传导, D/E xx YxxL x(7-11) YxxL , I/V x YxxL ,ITIM,ITAM,KAR,KAR,KIR对KAR信号的抑制,NK受体的结构,KLR (killer lectin-like receptor) 凝集素样杀伤受体KIR (killer immunoglobulin-like receptor）免疫球蛋白样杀伤受体,Ly49,Mouse KLRLigand: MHC I, require the presence of a bound peptide,KIR,NKG,KLRMICA/B, ULBP: stress(DNA damage, heat shock pathway) inducible MHC-1 like molecules. Have basal expression in healthy cells,NCR(Natural Cytotoxicity Receptor),KIRNKp44:IL-2 inducibleHSPG: heparin sulfate proteoglycans, released from tumor cellsNCR is one of a major mechanism to kill tumor cells,Microbes and Infection 4 (2002) 154515,Mouse,Procedure,Findings,Human,NK 细胞的功能抗病毒感染,TRENDS in Immunology Vol.28 No.6,NK 细胞的功能抗病毒感染,THE LANCET Vol 356 November 25, 2000,Nature. 2001. 413(6852): 165171.,NK 细胞的功能抗肿瘤,NK 细胞的功能免疫调节,NK cells can also kill immature DCs, activated CD4+ T cells and hyperactivated macrophages by checking their constitutively expressed self molecules,NK can be activated by macrophage and T cell derived cytokines including IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, and IFNNK produce IFN-g and TNF-a to activate macrophage for phagocytosis and lyse, stimulate maturation of DCs and activate T cells,NK 细胞肿瘤免疫治疗,Bone Marrow Transplantation (2003) 32, 177186,MHC I Mismatch,Clinical Immunology 118 (2006) 1 10,CAR-NT,Curr Opin Organ Transplant 2015, 20:1087,Curr Opin Organ Transplant 2015, 20:1087,NKT Cells,A unique subpopulation of T lymphocytes (5%) that coexpressed TCR and some markers traditionally associated with NK cellsExpress multiple NK markers such as NK1.1 antigen (NRK-P1/CD161 in humans) Express TCR. Like conventional T cells, NKT cells express T-cell receptors that are generated via somatic DNA rearrangement.,NATURAL KILLER T CELL (NKT),Mature NKT cells are distributed widely, including in the bone marrow, gastrointestinal tract and skin, etc In humans, only 0.2% of peripheral blood T cells are NKT cells. they are enriched in the omentum (网膜), where they represent approximately 10% of T cellsIn mouse, they represent approximately 12% and 2030% of lymphocytes in the spleen and liver,NKT: Tissue Distribution,T CELL RECEPTOR EXPRESSION,NKT cells have invariant TCRs comprising a V14J18 chain paired with a limited V chain repertoire (V2, V7, V8.1, V8.2 or V8.3) in mice, and homologous V24 J18 / V11 chains in human .,ANTIGENS RECOGNITION: CD1d,NKT cells are activated by glycolipid antigens presented in the monomorphic MHC I-like molecule CD1d highly conserved among mammalian species.,CD1 molecules are differentially expressed by a variety of cell types including DC, B cells, monocytes, Langerhans cells, stellate hepatic cells, epithelial cells, microglial cells and keratinocytes,NKT: Development,TCR-CD1dPLZFPositiveSelection,PLZF :promyelocytic leukaemia zinc finger protein,Blood,Nature Rev. Immunol. 7, 505,CD1d ligand,Activation of NKT cells,1. TCR-CD1d 2. Cytokine / PRR / NK activating Receptors,Activated iNKT cells can produce a vast array of cytokines (IFN-g, IL-4, IL-2, IL-5, IL-10, IL-13, GM-CSF, TNF-a) that affect the innate and the adaptive immune response,Nature Rev. Immunol. 7, 505,NKT cell subsets,Potent lipid antigen,both T helper 1 (TH1)- and TH2type cytokines,IL12 or TLR agonists,IFN but not to TH2type cytokine,Nature Rev. Immunol. 7, 505,Nature Rev. Immunol. 7, 505,gd T cells,组成性表达TCR -CD3 复合物和CD2 分子位于黏膜上皮的-T 细胞占局部T 细胞总数的50%，表型多为CD8 单阳性；外周血中-T 细胞仅占成熟T 细胞的2%7%，表型为CD4 和CD8 双阴性。在脾脏和其它各器官均有分布,-T细胞,TCR的基因结构,T细胞的发育,CD3+CD4-CD8-(DN)TCR TCR重排,Blood,T-cell receptors (TCR),TCR和TCR的结构很相似TCR /占T细胞总数的绝大部分；TCR /所占比例少.,TCR具有有限的多样性,分布于黏膜上皮内的亚群，其TCR 多样性非常有限（Vd1）。分布于外周血的亚群，其TCR 90%以上为V9V2 。分布于淋巴组织的亚群，其TCR 具有多态性,TCR具有有限的多样性, T细胞识别的抗原,抗原直接被识别， 没有MHC限制性抗原包括蛋白质（HSP和MHC）， 磷酸化代谢物（异戊烯焦磷酸盐IPP), 分枝杆菌提取物的小分子量组分感染或应激状态下自身细胞表达的微生物模拟抗原，可被 T细胞识别,蛋白抗原,经典MHC分子Vd2 可识别肿瘤细胞表面的HLA-DRMICA/B结构类似MHC-I。 应激抗原， 应激条件下高表达肿瘤相关抗原， 可能是细胞增殖的标志可同时被gd T细胞表面的Vd1 TCR 和NKG2D识别。CD1cCD1c上调代表危险信号， 如胞内菌感染 可被Vd1 gdT细胞识别。 识别不需要外源性脂类分子CD1c反应性gdT细胞分泌Th1细胞因子， 还可以Perforin、Granzyme B 杀伤靶细胞。,蛋白抗原,HSP分子gdT细胞可识别肿瘤细胞表面的多种HSP分子载脂蛋白（apolipoprotein)-ATP合成酶（AS）复合体AS复合体位于线粒体， 在某些肿瘤中转位到细胞膜上 UL16 binding protein (ULBP)结合CMV编码的蛋白UL16， 高表达于肿瘤或感染的细胞上可被NKG-2D识别,磷酸化抗原,主要被人外周血的Vg9Vd2T细胞识别通常是类异戊二烯（isoprenoid）生物合成途径的产物羟甲异戊烯二磷酸酯（HMBPP）对gdT细胞刺激活性最强， 来自2-C-methyl-D-erythritol-4-phosphate pathway (MEP), 为很多致病微生物和原虫所采用， 同人体的代谢途径有明显区别异戊二烯焦磷酸（IPP）也可刺激gdT细胞， 来自mevalonate pathway (MVA), 是哺乳动物和某些细菌采用的合成途径。 在某些肿瘤细胞中IPP合成高度上调,磷酸化抗原,gdT细胞的活化,gdT细胞的生物活性,快速产生细胞因子， 调节免疫应答。刺激信号不同， 产生不同细胞因子胞内菌感染 IL-2， IFN-g（Th1）胞外寄生虫感染 IL-4， IL-5， IL-10（Th2）磷酸抗原 TNF-a细胞毒活性效应分子： Perforin、Granzyme BgdTCR 受体介导杀伤靶细胞NK 受体（CD94，NKG-2D) 介杀伤靶细胞FcR介导的ADCC,gdT细胞的生物活性,APC效应活化Vg9Vd2T细胞表达淋巴归巢受体CCR7活化Vg9Vd2T细胞表达MHC II, CD80, CD86, CD40活化Vg9Vd2T细胞具有处理并提呈可溶性抗原的能力， 激活活化abT细胞， 启动特异性免疫,gdT细胞的生物学作用-抗感染,gdT细胞参与了抗病原微生物， 尤其是胞内菌的感染肠炎48h内， 外周血gdT细胞达97%早期应答， 分泌大量细胞因子调节abT细胞的活性抗病毒感染HIV， HSV， CMV， HHV-6等对病毒感染细胞的杀伤不依赖于MHC， 也和病毒种类无关。 抗病毒功能可能是病毒诱导的其他成分所激活,gdT细胞的生物学作用-皮肤,dendritic epid