心力衰竭--古老的话题,新的进展

慢性心力衰竭-古老的话题，理念的飞跃,-药物治疗新进展石家庄市第三医院 心内科 籍振国,内 容,发病及概念演变治疗决策的演变新的治疗药物,随年龄增加心力衰竭的患病率和发生率,40年代心衰的概念,心衰 液体潴留心肾模型向 动脉泵血障碍 静脉回流障碍 肾血流 静脉压 肾静脉 肾微循环 回流障碍 障碍水钠排泄障碍 水钠排泄障碍 水肿 前向衰竭假说 反向衰竭假说,60年代心衰的概念,心衰 血流动力学模型 泵功能障碍 长期静脉和动脉收缩 周围至中央循环 心输出量 前后负荷 重新分布 肺血管压力 骨骼肌灌注 左室肥厚/扩张 肺充血 运动能力,近代心衰的概念,心衰 神经激素模型- 神经激素异常 长期神经激素激活 细胞因子 水钠潴留 冠脉及全身血管收缩 血管紧张素 过度氧化 和儿茶酚胺 心肌耗氧量 毒性作用 水肿 肺充血 心肌细胞功能障碍 及坏死血流动力学异常 心脏重塑和功能 恶化进展 细胞凋亡 疾病进展 生存率降低,内 容,发病及概念演变治疗决策的演变新的治疗药物,心衰治疗决策的演变,大致分为三个阶段 (一)50-80年代：纠正血流动力学异常 强心：洋地黄-唯一不增加死亡 率的正性肌力药 受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂： 短期有效，但长期使用增加死亡 率，导致心律失常、猝死增加。,利尿： 神经内分泌激活 水盐、电解质紊乱扩血管： 神经内分泌激活水钠储留 上述措施改善血流动力学，缓解症状，不减少再住院及死亡率，对生存期无影响。,(二)90年代-2001年：修复心肌的生物学性质,90年代后，心肌重塑引起的心肌结构和功能改变是心衰发生发展的机制，而神经激素-细胞因子系统激活对心肌重塑起重要的促发作用，心肌损伤又进一步激活神经激素-细胞因子，如此形成恶性循环。,醛固酮受体拮抗剂 醛固酮不利作用 促进心肌、血管纤维化和重构; 水钠潴留，容量负荷增加; 钾镁丢失，电解质紊乱; 激活交感神经系统. 心衰时，体内醛固酮分泌增加3-5倍。,ACEI、受体阻滞剂-“黄金搭档”“金三角”（ACEI+醛固酮受体阻滞剂+ 受体阻滞剂拮抗剂）,(三)2001年-目前及将来：逆转心肌异常,使坏死的心肌细胞再生。对于终末期心衰患者，神经内分泌抑制剂的逆转作用是极其有限的。进一步改善病人预后，要寄希望于干细胞治疗。,2017/11/30,全国心衰学习班 泉州,14,基因模型,2000年,？,内 容,发病及概念演变治疗决策的演变新的治疗药物,一、窦房结抑制剂,伊伐布雷定，窦房结If电流选择特异性抑制剂 ，抑制窦房结舒张期去极化的作用 ，减低心率的作用 ； 对心脏内传导 、心肌收缩或心室复极化没有影响 。,SHIFT试验平均心率下降,SHIFT试验,SHIFT试验,BEAUTIFUL及SHIFT试验， 受体阻滞剂之后加用伊伐布雷定 ，进一步改善心力衰竭患者的预后 ，降低病死率 、提高患者的生活质量 ，同时明显减少医疗花费。可长期用或作为受体阻滞剂替代。2014我国指南.,二、利尿剂常规应用的利尿剂缺限,低钠血症发生率高,袢利尿剂与死亡率,理想利尿剂,血管加压素受体拮抗剂托伐普坦,精氨酸加压素（AVP）的过量分泌，血管收缩 ，加重HF时的液体潴留 。 托伐普坦非肽类AVP受体拮抗剂 ，可以阻断肾小管细胞的Va 、V受体 ，具有排水不排钠的特点 ，改善肾功能 ，减少袢利尿剂的用量 ，特别适用于HF合并低钠血症的患者 。 与排钠利尿剂可合用。2014中国心衰指南。,临床研究结果,METEOR研究的死亡及因心衰住院综合终点,EVEREST：提高心衰伴低钠血症患者生存率,EVEREST：对长期生存无影响,VICTOR研究,ACC/AHA推荐,三、醛固酮受体拮抗剂,醛固酮受体拮抗剂-螺内酯,EMPHESUS: 依普利酮,EMPHESUS: 依普利酮,EMPHESUS: 依普利酮,EMPHESUS: 依普利酮,EMPHESUS: 依普利酮,结论：AMI合并高危心衰患者在标准上加用依普利酮有效减少死亡风险,EMPHASIS-HF,EMPHASIS-HF,EMPHASIS-HF,EMPHASIS-HF,EMPHASIS-HF,EMPHASIS-HF结论,症状轻微心衰患者在基础治疗上加用依普利酮可降低死亡以及住院风险。,三个临床研究比较,四、肾素抑制剂,阿利吉仑（aliskiren）是第二代非肽类肾素血管紧张素受体抑制剂 ，能在第一环节阻断肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统 ，降低肾素活性 ，减少血管紧张素（Ang）和醛固酮的生成 ，起到降低血压和治疗心血管疾病的作用 。 在所有的RAAS阻滞剂中 ，阿利吉仑是惟一能够降低血浆肾素活性的药物 。ALOFT研究显示阿利吉仑患者BNP 、醛固酮水平较对照组显著降低 ，但两组间射血分数变化无显著差异 。 最新ASTRONAUT研究显示阿利吉仑可降低致死或非致死性心梗的发生率 ，但并不降低全因病死率和再入院率 。 因此 欧洲ESC心力衰竭指南并未推荐使用阿利吉仑治疗HF ，目前阿利吉仑的适应证仍然只是原发性高血压 ，不包括HF 。,四、肾素抑制剂-阿利吉仑,ACC2013-阿利吉仑心衰研究,结论,五、钙增敏剂,钙离子增敏剂是一类新的具有正性肌力作用的抗HF药物 ，左西孟旦是其中代表药物 ，该药通过增加心肌收缩蛋白对Ca 的敏感性来增加心肌细胞的收缩力 。 其机制主要为 ：（）增加心肌收缩系统对Ca 的敏感性 ，主要作用分子是肌钙蛋白C（TnC） ；（）直接增强肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用 ；（）稳定Ca TnC构象 ；（）部分的磷酸二酯酶抑制作用。 与其他非洋地黄类正性肌力药物相比 ，左西孟旦的优点是不增加心肌耗氧量 、无致心律失常作用 、无耐受性 。 欧洲ESC心力衰竭更新指南 、 美国AHA指南均将左西孟旦列为治疗急性HF的推荐药物 。,传统正性肌力药物存在弊端,洋地黄类,多巴胺、多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂,安全范围小不能提高远期生存率不能改善心室舒张功能,急性心衰使用，极易耐受不能长期用药,易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加,抑制Na+-k+-ATP酶,激活腺苷环化酶,抑制磷酸二酯酶,Ca2+内流是症结之所在！,Ca2+内流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,诱发恶性心律失常,影响心肌舒张,正常心肌细胞肌丝结构,粗肌丝： 肌凝蛋白（收缩蛋白）细肌丝： 肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白 肌钙蛋白(调节蛋白)： TN-C:与钙离子结合，调 节收缩过程 TN-I: 抑制肌动肌凝蛋白 TN-T: 链接作用,粗肌丝示意图,细肌丝示意图,心肌收缩机制图示,Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩,Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性（而非直接增加Ca2+ 内流）；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。,左西孟旦-治疗利益,European Heart Journal (2006) 27, 19081920,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩,激活血管平滑肌的K+通道，扩张组织血管,左西孟旦VS传统正性肌力药物,不增加细胞内钙离子浓度,不易导致恶性心律失常,不引起心肌钙超载和耗氧量增加,不影响心室舒张功能,不增加患者远期死亡率,左西孟旦优势,PORTLAND,SURVIVE,REVIVE-1 REVIVE-2,RUSSLAN,CASINO,LIDO,左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂。2014中国心衰诊治指南IIa类，B级。,左西孟旦-临床应用,急性失代偿心力衰竭心肌顿抑心脏手术围术期右心功能不全,左西孟旦-禁忌症,显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性阻塞性疾病严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功能损伤的患者严重低血压和心动过速患者有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者,左西孟旦-不良反应,常见不良反应： 头痛、低血压 其它不良反应： 低钾血症、失眠、头晕、心动过速、 室性早搏等,六、奈西利肽,机制,七、他汀类药物,他汀类能否用于心衰？不能！ CORONA研究 GISSI-HF研究可以考虑 2008ESC心衰指南IIb,C,他汀对心衰的利弊,CORONA研究,CORONA结果,瑞舒伐他汀与安慰剂比：LDL-C下降45%（P0.001）；Hs-CRP下降31.42%(P0.001),CORONA主要终点结果,CORONA：住院天数,GISSI-HF结果（2008ESC),如何办？,八、曲美他嗪,Am J Cardiovasc Drugs,2005; 5(4): 271-278,长期应用万爽力，心肌缺血患者全面获益- 为期24个月临床研究,显著改善左心室功能,九、中药治疗-芪苈强心,芪苈强心显著降低氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平,氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平随心衰程度加重而升高，能够早期反映心脏结构改变导致的功能变化，是心血管事件的替代终点中最强的预测因子,NT-proBNP下降超过30%的比例（两组比较P0.001）,(n),31.98%(79例),47.95%(117例),（FAS数据集）,显著降低血清NT-proBNP（组间、组内比较均P0.01）,（pg/ml）,治疗组（244例）,对照组（247例）,治疗组（244例）,对照组（247例）,治疗组人均血清NT-proBNP下降较对照组多400pg/ml,治疗组血清NT-proBNP下降超过30%的比例较对照组高16%,Li X, Zhang J, Huang J, Ma A, Yang J, Li W, Wu Z, Yao C, Zhang Y, Yao W, Zhang B, Gao R, A Multicenter Randomized Double-Blind Parallel-Group Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patients with Chronic Heart Failure, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.035,改善NYHA心功能分级,治疗组,对照组,Li X, Zhang J, Huang J, Ma A, Yang J, Li W, Wu Z, Yao C, Zhang Y, Yao W, Zhang B, Gao R, A Multicenter Randomized Double-Blind Parallel-Group Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patients with Chronic Heart Failure, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.035,增加左室射血分数（组间、组内比较均P0.001）,提高6min步行距离（组间、组内比较均P0.001）,增加左室射血分数、提高6min步行距离,治疗组,对照组,对照组,治疗组,（m),（%）,治疗组提高6min步行距离较对照组多22m,LVEF，LVED，6MWD平均变化率= （12周数值 基线数值）/ 基线数值。；LVEF = left ventricular ejection fraction，左室射血分数； LVED = left ventricular end diastolic diameter， 左室舒张末期内径； 6MWD = 6 minutes walking di