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文档简介
NET疾病综述和病理诊断 目录 命名 起源与流行病学临床表现病理诊断 2 术语演变 3 3 神经内分泌肿瘤是一组疾病的总称 4 神经内分泌肿瘤 NET 的胚胎起源 神经内分泌肿瘤 NET 的胚胎起源3前肠肿瘤中肠肿瘤后肠肿瘤 1 ModlinIM bergK ChungDC etal LancetOncol 2008 9 61 72 2 ModlinIM KiddM LatichI etal Gastroenterology 2005 128 1717 1751 3 NCCN In PracticeGuidelinesinOncology V 1 2008 February 2008 4 KlimstraDS ModlinIM AdsayNV etal AmJSurgPathol 2010 34 300 313 前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰腺 十二指肠 中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠 后肠 远端大肠 直肠 5 神经内分泌肿瘤的细胞起源 胃肠胰神经内分泌肿瘤 GEP NET 是一组源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤 根据起源 胃肠NET GI NET 主要来源于肠嗜铬细胞 而胰腺NET pNET 则来源于胰岛细胞 6 神经内分泌肿瘤 NETs 主要的肿瘤部位 2000年美国人群每100 000人的年龄调整年发生率 来自SEER登记 消化系统 2 89 胰腺 0 32 肝脏 0 04 胃 0 30 十二指肠 0 19 空肠 回肠 0 67 盲肠 0 16 阑尾 0 15 结肠 0 20 直肠 0 86 主要的肿瘤部位2 每100 000人的发生率 RamageJK DaviesAH ArdillJ etal Gut 2005 54 iv1 iv16 YaoJC HassanM PhanA etal JClinOncol 2008 26 3063 3072 KufeDW PollockRE WeichselbaumRR etal eds Holland FreiCancerMedicine 6thed Hamilton ON BCDecker 2003 7 不同原发部位的NET生存期 8 YaoJC etal JClinOncol 2008 26 3063 3072 8 美国 欧洲NET发病率 9 1973 1994 国家 TaalBG etal Neuroendocrinology 2004 80 suppl1 3 7 发病率 每10万人 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 美国 监测 流行病学和最终数据结果 美国 监测 流行病学和最终数据结果 意大利 托斯卡纳区 瑞士 沃洲 荷兰 瑞典 男性女性 1983 1998 研究时间 非裔美国人口 1989 1996 1974 1997 1985 1991 9 与恶性肿瘤相比 NET总体发病率呈迅速增长 6 00 600 来源 美国SEER数据库 YaoJC etal JClinOncol 2008 26 3063 3072 10 不同部位NET发病率的变化 YaoJC etal JClinOncol 2008 26 3063 3072 从1975年到2004年发病率大约增加了5倍 11 发病率 每10万人 1 40 1973 年份 肺阑尾胃结肠小肠直肠盲肠胰腺 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 NET 1 20 1 00 0 80 0 60 0 40 0 20 0 SEER Surveillance Epidemiology andEndResults 监测 流行病学和最终结果 11 不同种族人群NET发病率日益上升的趋势 挪威癌症登记资料中显示NET发病率也有所增高1 1 HausoO etal Cancer 2008 113 2655 2664 12 监测 流行病学和最终结果 美国黑人监测 流行病学和最终结果 美国白人挪威癌症登记资料 876543210 总发病率 每10万人 1993 19972000 2004 12 胃肠NET是美国患病率第二的胃肠道恶性肿瘤 YaoJC etal JClinOncol 2008 26 3063 3072 13 第1列是2005年监测 流行病学和最终结果所得数据 其它列是在流行29年于2004年监测 流行病学和最终结果得到的数据 患病率 肿瘤 1 200 000 1 100 000 100 000 0 21 427例 28 664例 32 353例 65 836例 103 312例 1 168 000例 结肠及直肠 神经内分泌 胃 胰腺 食道 肝胆 13 NET发病率增加的潜在原因 确切的原因仍不清楚 但可能有如下原因 过去的诊断和报告可能不规范诊断技术改进医学界对NET认识提高 14 14 目录 命名 起源与流行病学临床表现病理诊断 15 NET自然病史 16 VinikA etal Pancreas 2009Nov 38 8 876 89 1 2 3 4 5 6 7 8 9 原发肿瘤生长 转移 皮肤潮红 腹泻 死亡 非典型腹部症状 诊断预计时间 5到7年 类癌综合征症状 时间 年 16 NET的临床表现 NET的临床表现变化范围较大NET根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状 可以分为功能性和非功能性两大类功能性NET能分泌有生物学活性的肽类和胺类 有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是非特异性的多种症状如潮红 腹泻和腹部绞痛 且经常错被误地认为是由于其它病变造成的 VinikA etal Pancreas 2009Nov 38 8 876 89 17 GEP NET的症状 GEP NET的症状主要包括以下三类与激素相关的特异性症状 激素特异综合征 胰腺NET的患者会表现出该症状表现为低血糖 胰岛素瘤 消化性溃疡症状 胃泌素瘤 霍乱样症状 VIPoma 等症状出现多在疾病早期症状特异性强 容易引起临床重视 诊断多不困难 18 GEP NET的症状 与激素释放相关的非特异性症状 类癌综合征 多出现在中肠NET 阑尾 空回肠 盲肠 升结肠 与血液中的5 羟色胺升高有关由于5 羟色胺可经肝脏灭活 因此典型症状出现时 往往都已经发生了肝脏转移 表现为潮红 腹泻 腹痛等症状不典型 不容易引起临床重视肿瘤本身引起的非特异症状 肿瘤综合征 出现在疾病晚期表现为腹部肿块 消瘦 乏力 黄疸 腹痛等 症状尽管不典型 但是能够引起临床重视 19 GEP NET的症状汇总 20 NET诊断时 往往已是晚期 远处转移 局部扩散 来源 美国SEER数据库 YaoJC etal JClinOncol 2008 26 3063 3072 21 转移性患者中位生存期仅有33个月 YaoJC etal JClinOncol 2008 26 3063 3072 22 中位生存期世界卫生组织没有定义 只在美国定义 0 12 0 2 24 36 48 60 72 84 96 108 120 时间 数月 0 4 0 6 0 8 1 0 存活率 局限病灶 局部浸润 远处转移 数据来源于确诊35 825例NET患者 22 NET是一个进展性的疾病 未接受过任何治疗的 局部无法手术或转移性的GEP NET患者 ArnoldR RinkeA M llerH H Schade BrittingerC KloseK J BarthP andthePROMIDStudyGroup ASCO2009GastrointestinalCancersSymposium Posterpresentation 时间 月 至肿瘤进展的中位时间 TTP 6个月 95 CI 3 7 9 4 未进展的患者比例 1 0 0 75 0 5 0 25 0 0 6 12 18 24 30 36 42 N 43 23 目录 命名 起源与流行病学临床表现病理诊断 24 NEN病理诊断 25 1 组织病理学分化好分化差2 表达NE标记物突触素 Synaptophysin Syn 嗜铬粒蛋白 ChromograninA CgA 3 增殖活性G1 G34 分期pTNM Histopathology welldifferentiated Histopathology poorlydifferentiated 1 组织病理学 26 不同分化程度胃肠胰NET的生存期 YaoJC etal JClinOncol 2008 26 3063 3072 27 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 时间 月 世界卫生组织没有定义中度分化 只有美国定义 27 NET镜下特点 肿瘤细胞较小 呈多边形 卵圆形 胞浆中等量 核圆较深染 染色质分布较均匀 无明显核仁 细胞排列方式可呈实心巢状 结节状 菊形团状等核分裂像少见 28 小细胞NEC镜下特点 小或中等大小癌细胞 像淋巴细胞 大小约是成熟淋巴细胞的2倍 胞浆少 弥漫性或呈巢状生长核分裂像常见 坏死比较常见1 4的病例混杂少量 30 腺癌或鳞癌成分典型的小细胞癌HE即可判断 29 大细胞NEC镜下特点 肿瘤由大细胞组成 大细胞可呈巢状 小梁状 菊团形状和栅栏状排列与小细胞癌相比 LCNECs细胞的胞质丰富 核空泡化明显 核仁突出 常可见到局部的坏死 必须有两个神经内分泌标记物 CgA Syn CD56 阳性才能诊断为LCNEC Makino A etal VirchowsArch 2006 448 644 647 30 混合性腺神经内分泌癌 MANECs 肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成 每种成分至少占30 MANECs预后较单一成分的要差 BaruchBrenneretal JCO 2004 22 13 2730 2739 31 Kl ppelG etal InternationalCollaborationonNeuroendocrineTumours Vienna Austria 2011 表达NE标记物 32 Ki678 G2 33 CgA在NET病理诊断中的作用 优点 不论患者有无症状 在大多数NET的分泌颗粒中 都可检测到局限性 许多大肠NET和部分阑尾NET主要分泌CgB而大多数市面上可获得的CgA抗体无法检测出CgBCgA在分化差的NET中可能为阴性 TaupenotL HarperKL O ConnorDT NEnglJMed 2003 348 1134 1149 34 突触素 SYN 在NET病理诊断中的作用 优点 其表达不受分泌颗粒影响对诊断分泌颗粒较少的NET和低分化NET有帮助 这部分NETCgA染色可能为阴性局限性 不仅仅在神经内分泌细胞中表达 ChettyRetal ArchPatholLabMed2008 132 1285 1289 35 诊断神经内分泌肿瘤的生物标志物 2011中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识推荐 36 WHO ENETS AJCC GEP NENs分级根据Ki67 核分裂像判断分级 神经内分泌肿瘤 1级 神经内分泌肿瘤 2级 神经内分泌癌 3级 Ki67指数 23 20 20核分裂像20 10HPF 37 转移性GEP NET 核分裂像计数与Ki 67指数之间的关系 StrosbergJ etal HumanPathology 2009 40 1262 1268 38 肿瘤分级与生存期的关系 G1 G2患者的预后优于G3患者 39 RindiG etal VirchowsArch 2006 449 395 401 RindiG etal VirchowsArch 2007 451 757 762 PapeUF etal Cancer 2008 113 256 265 0 50 100 150 200 250 生存时间 月 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 累积生存率 1级 2级 3级 1级vs2级1级vs3级2级vs3级 P 0 040P 0 001P 0 001 ENETandAJCCgradingsystem 39 分化与分级之间存在差异 部分G3NET分化良好 2012年ASCO上发布的PRONET研究 法国所有NET诊断病例的1年前瞻性登记研究 表明 20 G3GEPNEN 非小细胞癌 分化良好法国InstitutGustaveRoussy研究表明 43 G3GEPNEN 非小细胞癌 分化良好 40 核分裂数和Ki67指数之间存在差异 通常Ki67指数高于核分裂数Ki67抗原表达于细胞周期的G1 S G2 M期根据WHO2010 应采取核分裂数和Ki67指数中分级较高者判断分级 41 GEP NET的TNM分期 胃肠道胰腺系统NET的TNM分期 胃 十二指肠 回肠 阑尾 结直肠 胰腺 ENETS 2006 2007RindiG etal VirchowsArchiv 2006 449 395 401 and2007 451 757 762 AJCC UICC 2009Sobin Gospdarowicz Wittekind TNMclassificationofMalignantTumours Wiley Blackwell 7thEdition 2009 AJCC 美国癌症联合委员会 ENETS 欧洲神经内分泌肿瘤学会 UICC 国际抗癌联盟 前肠NET的TNM RindiG etal VirchowsArch 2006 449 395 401 中肠和后肠NET的TNM RindiG etal VirchowsArch 2006 449 395 401 TNM分期系统ENETS相对于UICC AJCC RindiG etal VirchowsArch 2006 449 395 401 RindiG etal VirchowsArch 2007 451 757 62 SobinLH etal TNMclassificationofmalignanttumours Wiley Blackwell 7thEdition 2009 与TNM分期相似 高分化NET胃十二指肠空肠 回肠结肠 直肠与TNM分期不同高分化NET阑尾胰腺 UICC 国际抗癌联盟 AJCC 美国癌症联合委员会 ENETS 欧洲神经内分泌肿瘤学会 胰腺NET中 ENETS与AJCC UICC的T2和T3
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