30肾上腺皮质激素类药物

第二十九章 肾上腺皮质激素类药,本章内容,第一节 糖皮质激素类药物（重点）第二节 盐皮质激素类药物（熟悉)第三节 促皮质素及皮质激素抑制剂 （了解）,球状带盐皮质素束状带糖皮质素网状带性激素,肾上腺皮质结构及功能,概述 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。按生理作用分为三类：盐皮质激素,肾上腺皮质激素类药,糖皮质激素,（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛,性激素,（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。,通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素。,化学结构,基本结构 甾体母核共同特点： C3 酮基 C4-5 双键 C20 羰基,构效关系（1）C3的酮基，C4-5的双键及C17的-醇羟基是保持生理功能所必须的基团；（2）糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH；（3）盐皮质激素的C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联；,（4）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙；（5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙。（6） C6 , C9同时引入-F，抗炎作用和水盐代谢作用都明显。如氟轻松。,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,糖皮质激素化学结构与构效关系,C17上有-OH，C11上有=O或-OH，C11有酮基者为前体药，经肝转化后才有效应；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。,抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,C9引入-F,C6引入-CH3或-F,C16引入-CH3或-OH,一、分泌调节 糖皮质激素的分泌受ACTH负反馈调节。正常人糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，凌晨开始上升，上午810时到高峰，然后逐渐下降。午夜12时最低。,第一节 糖皮质激素,下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质调节系统,常用药物口服、注射：可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松外用：倍氯米松 、氟轻松,体内过程 口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋白结合（其中 80%与BCG结合），肝中浓度较高，70%经肝代 谢。 如 可的松 肝转化 氢化可的松 泼尼松 肝转化 泼尼松龙,二、生理效应1. 糖代谢：升高血糖。,2. 蛋白质代谢:,3. 脂肪代谢：激活四肢皮下的酯酶，使四肢脂肪减少，并使脂肪重新分布，形成满月脸和向心性肥胖。,4水和电解质代谢：,抗炎：糖皮质激素具有很强的抗炎作用。 炎症具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。血管反应是炎症过程的中心环节。表现为红、肿、热、痛和功能障碍。,三、药理作用（主要为四大抗）,对急性炎症早期：抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状；,对慢性炎症或急性炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连。,病因：物理、化学、生物、免疫,急性炎症 病理：毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬 症状：红、肿、热、痛,慢性炎症 病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成 症状：组织粘连、瘢痕形成，后遗症,炎症介质,细胞因子,炎症过程及GCS的抗炎作用环节,抑制吞噬细胞功能。抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎症区域的聚集。,6.抑制某些细胞因子黏附分子及NO生成。,7. 诱导炎症细胞凋亡。 8. 抑制炎症后期肉芽组织的增生。,利：抑制炎症、减轻症状弊：,抗炎作用对机体的利和弊,降低机体的防御和修复功能 导致感染扩散和延缓创口愈合 抗炎不抗菌，须联合应用抗生素 或抗菌药,2. 免疫抑制与抗过敏抗免疫机制：,3. 抗内毒素提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症。,注意：不能中和、破坏内毒素；对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清；合用足量而有效的抗菌素；,休克是机体在各种有害因子作用下发生的严重的急性血液循环障碍,特别是微循环障碍、组织细胞受损，从而导致各重要脏器功能代谢紊乱和结构损害的一种全身性病理过程。,4.抗休克作用,机制：是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果。降低血管对某些缩血管活性物质（AD、NA、加压素、血管紧张素）的敏感性。解除小血管痉挛，改善微循环。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成。,超大剂量用于中毒性、过敏性、心源性休克抗炎稳定溶酶体膜增强心肌收缩力、扩张痉挛血管、改善微循环,5. 影响血液与造血系统 增强骨髓造血功能，使Rbc、Hb、Bpc、嗜中性粒细胞、纤维蛋白原增加，缩短凝血时间；使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞减少。,6允许作用（permissive action） 糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。,7. 其他作用（1）退热：对严重中毒性感染（肝炎、伤寒、脑膜炎、败血症等）的发热具有迅速而良好的退热作用。应在发热确诊后再使用。（2）中枢兴奋：（3）促进消化：（4）增加肾小球滤过率,【临床应用】 1. 肾上腺皮质功能不全（替代疗法）:适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。,2. 严重感染：,Q&A:1. 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,3. 防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。 对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。,4. 休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。,对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。 过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。,不良反应1. 类肾上腺素皮质功能亢进症（库欣综合症） 由于过量GCS引发水盐脂质代谢紊乱的结果。表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。,一般不需要特殊治疗，停药后可自行消退，必要时对症治疗，如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。,2. 诱发或加重感染 糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。 白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。,3. 消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。,4. 骨质疏松、延缓伤口愈合 减少钙、磷吸收并增加其排泄，长期应用抑制骨细胞活力，造成骨质疏松，儿童、绝经期妇女、老人多见，严重者引起自发性骨折，补充维生素D和钙盐 抑制蛋白质合成，延缓伤口愈合,5. 延缓生长 抑制生长素分泌和造成负氮平衡，影响儿童生长发育，孕妇偶可引起畸胎,6. 神经精神异常：可诱发精神或癫痫，儿童大剂量可致惊厥。7. 白内障、青光眼：大剂量长期局部和全身用药均可发生。,8. 肾上腺皮质萎缩和功能不全原因：长期尤其是连日用药后，通过负反馈使ACTH分泌减少，引起的。,用法和疗程大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各种休克。 危重者，氢可：200-300mg/人/次，静脉给药 一日量可超过1g，后逐渐减量，不超过35天。,用法和疗程2. 一般剂量长期疗法：用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。 慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。 1）每日晨给药法：短效激素，如氢可 2）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙）,第二节 盐皮质激素类药物,作用：保Na+、排K+。用途：替代疗法 用于慢性皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质平衡。,第三节 促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质素（ACTH） 维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质激素的分泌（皮质功能完好时）。 （ACTH缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌）用途：1、诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能2、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮质功能不全。,二、皮质激素抑制药,米托坦(mitotan)1、选择性使束状带