2型糖尿病的口服降糖治疗

2型糖尿病的口服药物治疗,济南市第二人民医院药学部 张莉,内容提要,糖尿病的相关知识介绍,1、口服降糖药的分类,2、各种口服降糖药的作用特点比较,3、应用促泌剂的原则及注意事项,4、口服降糖药的选药经验及控制目标,糖尿病的相关知识,糖尿病：在遗传和环境双重因素作用下，胰岛功能发生改变，表现为胰岛素分泌的相对或绝对缺乏以及不同程度的胰岛素抵抗，导致三大物质的代谢紊乱，表现为持续的血糖升高为特征的一种疾病。我国糖尿病流行病学特点： 1.患病人群中，以2型糖尿病为主，2型糖尿病占90.0%以上 2. 经济发达程度与糖尿病患病率有关：高收入组的糖尿病患病率是低收入组的23倍（1994年）。发达地区的患病率明显高于不发达地区，城市仍高于农村。 3.年轻化： 近年来20岁以下的人群中2型糖尿病患病率显著增加。,糖尿病的相关知识,我国糖尿病流行病学特点：4. 未诊断的糖尿病比例高于发达国家5男性、低教育水平是糖尿病的易患因素：在调整其他危险因素后，男性患病风险比女性高26%，而文化程度大学以下的人群糖尿病发病风险增加57%。（2007-2008年调查）6. 表型特点：我国2型糖尿病患者的平均BMI约25kg/m2，而高加索人糖尿病患者的平均BMI多超过30kg/m2；餐后高血糖患者所占比例高，在新诊断的糖尿病患者中，单纯餐后血糖升高者占近50%。,我国5次全国性的糖尿病流行病学调查结果,我国1型、2型糖尿病患者的比例,糖尿病的诊断标准,正常人胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相,0.5-1.0分钟后出现 持续5-10分钟后下降 非生理，临床意义相当于早相,30分钟后出现 缓慢但持久的分泌峰 非生理，临床意义相当于晚相,第二时相：延迟分泌相, 糖尿病学许曼音, 2004;64-65,T2DM患者的胰岛素分泌特征 (早)相分泌缺失,(早)相缺失的后果,Weyer C, et al. Diabetes Care. 2001;24(1):8994Nyholm B, et al. Metabolism. 2000;49(7):896-905,餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂肪酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌导致高胰岛素血症，增加低血糖风险,危害大小血管,加速细胞凋亡,血糖波动增大,糖尿病患者微血管病变所导致的糖尿病视网膜病变,理想的治疗糖尿病的口服药物,良好持久的血糖控制可灵活用于单药治疗、联合治疗良好的安全性减少胰岛素抵抗改善 胰岛细胞功能减少微血管和大血管并发症减缓或逆转疾病进程,口服降糖药的分类,非促泌剂双胍类：二甲双胍，苯乙双胍-糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类：罗格列酮，吡格列酮胰岛素促泌剂1、磺酰脲类 第一代 ：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 第二代：格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲2、格列奈类 瑞格列奈、那格列奈3、GLP-1类似物 艾塞那肽、利拉鲁肽（ 非口服）4、DPP抑制剂 西格列汀、沙格列汀、维格列汀,（一）双胍类,指南明确提出：2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。主要药理作用：通过减少肝糖原异生降低肝糖输出；增加胰岛素和受体的结合，增加胰岛素对血糖的清除作用，从而增加胰岛素抵抗患者对胰岛素的敏感性；降低甘油三酯和胆固醇的水平；降低血纤溶活性等，有利于延缓心血管并发症的发展。特点：单独使用二甲双胍不导致低血糖,但与胰岛素或胰岛素促泌剂合用时可增加低血糖发生的几率。,用法：餐前半小时服用，成人开始一次0.25g，一日2-3次，一日最大剂量不超过2g,双胍类的不良反应及应用注意事项,主要副作用：胃肠道反应。服药时从小剂量开始，逐渐加大剂 量是减少不良反应的有效方法。进餐时或餐后服用严重副作用（罕见）：诱发乳酸性酸中毒。禁用于肾功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或肾小球滤过率60ml/min）、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。特别注意：造影检查使用碘化造影剂时，应暂时（造影前48小时）停用二甲双胍，确定无造影剂肾病发生时再继续使用。,（二）-糖苷酶抑制剂,阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇作用机制特点：通过竞争性抑制小肠肠道刷状缘壁细胞-糖苷酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收延缓，降低餐后高血糖、单用不引起低血糖、不增加体重。不良反应：为消化道反应（结肠部位未被 吸收的碳水化合物经细菌发酵而导致的腹胀、腹痛、腹泻）、 个别患者出现黄疸。,用法：用餐时即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用，剂量应个体化。一般初始剂量50mg/tid，以后100mg/tid以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量,a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期过敏者糖尿病昏迷及昏迷前期，酸中毒或酮症患者,（三）噻唑烷二酮类-胰岛素增敏剂,罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮作用机制：高选择性激活PPAR(过氧化物酶增殖物激活受体)，提高外周和肝脏对胰岛素的敏感性而降低血糖。作用特点：良好的降糖作用，亦降低胰岛素水平，但不破坏血糖-胰岛素之间的负反馈平衡，不易产生低血糖。,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠潴留可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少数据分析显示：罗格列酮可能增加心肌梗死或死亡的风险，FDA于2010年发布了限制该药使用的警告。我国建议用药前进行充分的风险/效益分析。,（四）磺脲类和格列奈类-胰岛素促泌剂,磺脲类和格列奈类：作用部位均为胰岛细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道（KATP ），但结合位点不同，格列奈类不进入胰岛细胞内。 作用机制： KATP 是钾离子进出细胞的调节通道，当血糖水平升高时，葡萄糖被胰岛细胞摄取和代谢，产生ATP,ATP/ADP比值升高，关闭 KATP ，细胞内K+外流减少，细胞膜去极化，激活电压依赖性Ca2+通道，Ca2+内流、细胞内Ca2+浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，使血糖下降 注意：ATP- 敏感的钾通道还存在于心肌细胞、血管平滑肌细胞内，它可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。促泌剂使其关闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，导致心律失常）,促泌剂的作用特点比较：磺脲类与格列奈类,磺脲类,胰岛细胞膜上的KATP，结合位点不同,1、餐前半小时内服用2、低血糖发生率高3、肝代谢、肾排泄（格列喹酮、苯脲以胆汁为主）4、单药平均降HbA1C 2%左右5、格列苯脲作用强，宜引起低血糖，慎用；格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮作用温和，适于老年人。,格列奈类,均引起体重增加，同类不宜合用，也不宜与其它促泌剂联用,格列吡嗪片：5mg/片剂量因人而异，一般推荐剂量2.5mg-20mg/日，早餐前30分钟服用；日剂量超过15mg时，宜分三次在早、中、晚餐前服用。格列喹酮片：30mg/片餐前半小时服用，一般日剂量15-120mg，剂量个体化。,格列美脲片：属于长效制剂,一般一天一次顿服，建议早餐前服用，若不吃早餐，则于第1次正餐前即刻服用，尤其注意，服药后不要忘记进餐。,格列齐特缓释片：建议早餐时服用,建议早餐时服用,瑞格列奈片：通常餐前15min内服用，起始量0.5mg，已服用降糖药的推荐起始量为1mg，单次最大剂量为4mg，随餐用，但最大剂量不超过16mg。,常用促泌剂的药理作用特点比较,常用胰岛素促泌剂的药理特点 注 ：a：常规最大有效剂量，b：剂量分成三份，每餐前一份,磺脲类与格列奈类的主要不良反应,低血糖反应消化道不适：如恶心、呕吐等血液系统如粒细胞缺乏、溶血性贫血等皮肤过敏,（五）GLP-1类似物 与DPP抑制剂的降糖机制,GLP-1由肠道L细胞分泌的荷尔蒙，通过刺激胰岛细胞介导的胰岛素分泌而起到降糖的作用；还可促进胰岛细胞增殖、减少凋亡，增加胰岛细胞数量。DPP-IV是体内的酶（酵素），主作用是分解体内的蛋白质，其中一种就是GLP-1。GLP-1在体内迅速被DPP-IV降解而失去生物活性，其半衰期不足2min。降糖机制：采用作用时间长的GLP-1类似物或DPP-IV抑制剂来延长GLP-1的作用时间来达到降糖的目的。,DPPIV抑制剂,Step 3,被分解失去活性,增加对胰岛素的敏感性,抑制胰升糖素分泌，减少肝糖原输出,GLP-1与DPPIV抑制剂作用关系,GLP-1类似物,促进胰岛素分泌,延缓胃排空，抑制食欲，减轻体重,DPPIV,保护心血管系统,艾塞那肽、利拉鲁肽,西格列汀、沙格列汀,GLP-1受体激动剂与DPPIV抑制剂：作用特点比较,GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，一般不会引起低血糖及体重增加。 艾塞那肽与利拉鲁肽均需皮下注射。艾塞那肽 5-10ug/bid，分別在早餐和晚餐前小時进行。利拉鲁肽 0.6-1.8mg/qd，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。 艾塞那肽可使HbA1c降低0.8%，利拉鲁肽的疗效和格列美脲相当。DPP-IV抑制剂通过抑制DPP-IV而减少GLP-1在体内的失活 西格列汀、沙格列汀使用方便，每天一次口服。,应用促泌剂的原则,应用总原则,1、可作为无禁忌症的2型糖尿病的一线用药，特别是不适合用二甲双 胍者的首选。2、联合用药原则 促泌剂单药治疗血糖控制不佳，可和二甲双胍、-糖苷酶抑制剂及噻唑烷二酮类联合应用 注意： 选用不同作用机制的联合； 最多联用3种药物仍不能控制好血糖，应及时启动胰岛素治疗； 考虑价效因素，积极减轻负担； 3、不同血糖谱的选药原则 以餐后血糖升高者，宜选用格列吡嗪及格列奈类短效促泌剂 以空腹血糖升高、或空腹血糖及餐后血糖均升高者，宜选用中长 效促泌剂,应用促泌剂的注意事项,1、禁忌症 I型糖尿病、药物过敏、糖尿病酮症酸中毒、高糖性 高渗透压综合征、严重肝、肾损伤，妊娠期及哺乳期患者2、当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用促泌剂3、当采用每日注射胰岛素2次的治疗方案时，应停用促泌剂。4、用药期间需定期检查血糖及尿糖。,注意事项,选用降糖药的经验：,肥胖者宜选用不增加体重、不刺激胰岛素分泌的药物，如双胍类或糖苷酶抑制剂，也可二者联合。另外肥胖者大多伴有胰岛素抵抗，可用胰岛素增敏剂，如罗格列酮或吡格列酮。治