III期NSCLC治疗

0,复旦大学肿瘤医院放疗科樊 旼20061130,无法切除的III期NSCLC的综合治疗策略- 循证优化,1,非小细胞肺癌的生存率:2005年,病期及治疗 1年 3年 5年I-II(手术) 4880%I-II(单纯放疗) 1755% 043%IIIa(手术其它治疗) 6080% 3050% 1530%IIIa(非手术综合治疗) 4060% 1030% 1015%IIIb(非手术综合治疗) 3045% 10% 58% IV (非手术综合治疗) 2040% 5% 单纯放疗同期放化疗很可能 序贯化放疗，但是要仔细选择患者和化放疗方案序贯化疗同期化放疗可能不提高疗效同期化放疗巩固化疗的疗效待观察长春碱类药物顺铂同期常规放疗是迄今最成功的综合治疗模式（疗效，安全性）,小结,9,1990年代之前的标准治疗放疗,10,局部晚期肺癌单纯放疗的疗效,RTOG 7301，N299,Perez CA, et al. Cancer. 59:18741881, 1987,野内复发率: 40 Gy 48% 50 Gy 38% 60 Gy 27%3年生存率： 40 Gy 6% 50 Gy 10% 60 Gy 15%5年生存率： 6%远转率：70-80%,11,RTOG 7301的重要性,给出了根治性放疗照射剂量的底线：60 Gy/30次 但是，其27%的野内复发率是X片观察结果，气管镜随访的野内复发率最高达90%60%的首发失败为远转，以及70-80的远转率和彰显了结合有效化疗的重要性,Perez CA, et al. Cancer. 59:18741881, 1987,12,Johnson DH, et al. Ann Inter Med 113:33-38,1990,放疗的必要性被挑战,随机对照，III期临床试验，n = 319生存率（%）VDSRT VDS+RT 1年363136 2年12 12.514 3年757 5年133,13,Kubota K, et al. JCO 12:1547，1994,RT+Chemo,Chemo Only,MVPEP/VM 2 VP,RT+Chemo,Chemo Only,放化疗 单纯化疗中位生存(天) 461 4472年生存（%） 35.5 9.43年生存（%） 29 3.15年生存（%） 9.1 3.1,放疗的必要性被证明,14,放疗的趋势：范围，剂量,既往：照射可见肿瘤和区域淋巴结现在：照射可见肿瘤和PET + 或1cm 淋巴结,15,加用化疗的必要性,16,放疗化疗 vs. 单纯放疗,NSCLCCOG. BMJ 311:899-909, 1995,共计22项研究，3033名患者 11项研究含顺铂(n=1780)，其中七项联用长春碱类药物或VP-16，两项为CAP 只有含顺铂的化疗放疗优于单纯放疗 (p=.0005),RT含顺铂化疗 vs. RT,综合治疗患者的死亡风险下降13% 2年生存率提高4%，5年生存提高2% 没有数据显示含顺铂的方案之间存在优劣,N1780,NSCLCCOG. BMJ 311:899-909, 1995,18,综合治疗的里程碑式研究,1991年，Le Chevalier报道了序贯化放疗的大样本随机研究结果 1992年，Schaake-Koning报道同期（增敏剂量）顺铂放疗的大样本随机研究结果 1999年，Furuse报道同期联合化疗（MVP方案）放疗的大样本随机研究结果,Le Chevalier T, et al. J Natl Cancer Inst. 83:417-423, 1991Schaake-Koning C, et al. NEJM. 326:524-530, 1992Furuse K, et al. J Clin Oncol. 17:2692-2699, 1999,19,随机研究的汇总结果（1）序贯化疗放疗 vs.放疗,3项大样本随机研究至少1个荟萃分析的亚组分析：序贯化放疗 放疗,Le Chevalier T, et al. J Natl Cancer Inst. 83:417-423, 1991Dillman RO, et al. J Natl Cancer Inst. 88:1210-1215, 1996Sause W, et al. Chest. 117:358-364, 2000Pritchard RS, et al. Ann Intern Med. 125:723-729,1996,20,N 分期 RT(Gy) 化疗方案 中位生存(月) 5年生存率(%) CALGB 8433 77 IIIA/B 60 - 9.6 6 78 60 VCR+DDP 13.7 17 Le Chevalier177 IIIA/B 65 - 10 4 176 65 VDS/DDP/CCNU/CTX 12 12 RTOG 8088/ 458 IIIA/B 60 - 11.4 5 ECOG 4588 60 VCR+DDP 13.2 8 69.6 (bid) VCR+DDP 12 6, p 放疗,21,随机研究的汇总结果（2）同期增敏剂量化疗放疗 vs.放疗,7项随机研究：顺铂（4），卡铂（3） 顺铂增敏剂量(6mg/m2/天、 20mg/m2/天 W2/W6) 放疗 放疗 （2） 卡铂增敏剂量放疗 放疗 （3） 2个荟萃分析的亚组分析:含铂增敏剂量化疗 放疗,Schaake-Koning C, et al. NEJM. 326:524-530, 1992Cakir S, et al. Lung Cancer.43:309-316Rakovitch E, et al. IJROBP. 58:196-203,2004 Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,22,随机研究的汇总结果（3）同期联合化疗放疗 vs.放疗,1个针对含铂方案的荟萃分析：2年生存率提高4%，5年生存提高2% 另2个荟萃分析的亚组分析:中位生存约提高1.6-1.7 个月,Auperin A, et al. Lung Cancer. 41(Suppl 2):S69-70, 2003 (abstract)Pritchard RS, et al. Ann Intern Med. 125:723-729,1996Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,23,放疗（60Gy/30次）曾是标准治疗，但效果较差放疗化疗（序贯或同期） 单纯放疗,小结,24,随机研究的汇总结果（4）同期联合化疗放疗 vs.序贯化放疗,3项随机研究：MVP(1)、VLB+CIS(1)、NP(1) 3项研究均显示同期（MS 16-17个月） 序贯（MS 1314个月），差异均有统计学意义 1个荟萃分析提示同期 序贯 3项研究均有设计问题,Furuse K, et al. J Clin Oncol. 17:2692-2699, 1999Currun WJ, et al. Proc ASCO.22:621, 2003Zatloukal P, et al. Lung Cancer. 46:87-98, 2004Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,25,N 分期 RT(Gy) 化疗方案 中位生存(月) 5年生存率(%) 结论Furuse 158 无法 56 MVP2，序贯 13.3 8.8 p = .040 156 切除 56(分段) MVP2，同期 16.5 15.8 RTOG 610 无法 63 d50VLB+DDP 2 14.6 10 9410 切除 63 d1 VLB+DDP 2 17.0 16.4 p = .040 （II-III期）69.6 bid d1 EP 2 15.2 Zatloukal 50 III 60 d97 NP4，序贯 12.9 (3y)10 p = .023 52 A-B 60 d32 NP4，同期 16.6 (3y)19,同期化-放疗 vs. 序贯化-放疗, NVB 25 mg/m2（第一、第四周期），12.5 mg/m2 （第二、第三周期）,26,容易忽略被的同期放化疗要素,病例选择 所有入组患者均为PS 0-2 RTOG 9410 另外还要求体重减少 5 化放疗方案的调整，以减少治疗相关损伤 Furuse：分段放疗,56 Gy RTOG：VLB+DDP Zatloukal：第二、三周期降低诺维本剂量,27,容易忽略被的同期放化疗要素,至今, 同期化放疗方案治疗后相关肺损伤没有增加，为什么？ 常规放疗 较低的照射量 合理的药物选择,28,正常组织的放射损伤,放疗的强度（特别是剂量积累的速率）,基质的受损程度,局域炎性过程的强弱相关,组织中细胞的修复和增殖,DenhamJW. et al Radiather Oncol 63:129145，2002,29,发生率为520% 有报道患者一般情况(KPS1、PS2)，吸烟史1， 既往慢性肺部疾病史1、3、4，基础肺功能 (FEV1)不佳1、2 和性别2与相关损伤发生相关,1. Monson JM. et al Cancer 82:842-850, 19982. Robnett TJ. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 48(1):89-94, 2000 3. Movsas B. et al Chest 111(4):1061-76, 19974. Makimoto T. et al Jpn J Clin Oncol 29(4):192-197, 1999,急性肺损伤的影响因素（1）：患者情况,30,代表放疗方案强度的物理参数，常被用来预测急性肺损伤的发生2. 物理预测因子包括：正常组织副反应概率(NTCP)、容积剂量“Vdose”和肺平均剂量(MLD)3. 迄今，至少有6项研究提示容积剂量、4项研究显示平均肺剂量与有症状的急性肺损伤的发生相关,急性肺损伤相关因素(2):放疗强度,樊旼 等， 中华放射肿瘤学杂志 14（3）:223-227， 2005,31,肺平均照射量(Mean Lung Dose, MLD),MLD (Gy) 有症状肺损伤发生比率 (%) 0 8 5 (1/19) 8 16 11 (20/188)16 24 18 (29/165)24 36 43 (12/28),Kwa SL. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 42(1):1-9,1998,32,急性肺损伤相关因素(3):照射位置,a)各1项动物试验显示照射下肺或左肺，较上肺或右肺更容易产生损伤b)3项回顾性研究显示肿瘤位于下肺的患者产生严重肺损伤的概率高,肺功能是否均匀分布？,1. Seppenwoolde Y. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:748-758, 20042. Yorke ED. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:672-682, 2005 3. Hope AJ. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:112-124, 2006,33,为何照射下肺容易产生严重损伤？,动物试验中下肺照射产生更多核小体，提示更严重损伤 换气效率高，照射导致更多功能丧失？,1. Yorke ED. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:672-682, 2005 2. Khan MA. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:467-476, 1998,34,经典病理变化 弥漫性肺泡病变 (DAD) 博莱霉素 、丝裂霉素、环磷酰胺、米法兰 非特异性间质性肺炎 (NSIP) - 甲氨喋呤 、亚硝脲类、阿霉素 阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎 (BOOP) - 博莱霉素、丝裂霉素、环磷酰胺 肺出血 Ara-C、环磷酰胺,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,急性肺损伤相关因素(4):化疗药物,35,弥漫性肺泡病变 (DAD),Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,CTX,BLM,36,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,非特异性间质性肺炎 (NSIP),ADM+VCR,37,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎 (BOOP),CTX,38,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,肺出血,Ara-C,39,其它药物的肺损伤,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,Carbo+taxol,Topotecan(BOOP),40,肺癌化疗常用药物的肺损伤,泰素 泰索帝 健择 吉非替尼 厄罗替尼 贝伐单抗非特异性 间质性肺炎超敏性肺炎 肺间质纤维化 肺泡出血 静脉阻塞性疾病 弥漫性肺泡病变 ARDS胸腔积液 支气管痉挛 咯血 ,Dimopoulou I. et al Ann Oncol 17:372-399, 2006,41,放疗（60Gy/30次）曾是标准治疗，但效果较差放疗化疗（序贯或同期） 单纯放疗同期放化疗很可能 序贯化放疗，但是要仔细选择患者和化放疗方案,小结,42,随机研究的汇总结果（5）同期联合化疗放疗 vs.非序贯化放疗,1项III期随机研究显示： 同期放化疗诱导化疗同期放化疗 1项II期随机研究显示： 同期放化疗巩固化疗似乎 同期放化疗,Vokes EE, et al. Proc ASCO, abstract #7005, 2004Belani CP, et al. J Clin Onc 23:58835891, 2005,43,Stage RT(Gy) Chemo Median OS(m) 5y OS(%) CALGB 8433 IIIA/B 60 VCR+DDP 13.7 17Le Chevalier IIIA/B 65 PVCC 12 12(3y)RTOG 8088 IIIA/B 60 VCR+DDP 13.8 8EORTC Unresectable 55 DDP qd 16(3y)Jeremic Unresectable Hfx 64.8 EC 18 23 (4y)Furuse Unresectable 56 MVP 17 16Zatloukal Unresectable 60 VC 16.6Fournel Unresectable 66 EC 16.3CALGB 39801 Unresectable 66 indu&con Pal+Car 14 24(3y)SWOG 9019 IIIB 61 con EC+consoli EC 15 15 SWOG 9504 IIIB 61 con EC+consoli Doc 26 29,Locally Advanced Unresectable NSCLC- Hall of fame for Chemo-RT,44,同期化-放疗 vs. 非序贯化-放疗,N 分期 RT(Gy) 化疗方案 中位生存(月) 3年生存率(%) 结论Vokes 182 III 66 d43 PC 同期 11.4 18 P .05 184 66 d1 PC2，诱导同期 13.7 24Belani 91 III 63 d43 PC4，序贯 13.0 13 74 A-B 63 d1 PC4，诱导同期 12.7 12.7 P .05 92 63 d1 PC4，同期巩固 16.3 16.3,45,随机研究的汇总结果（5）同期联合化疗放疗 vs.非序贯化放疗,1项III期随机研究显示： 同期放化疗诱导化疗同期放化疗 1项II期随机研究显示： 同期放化疗巩固化疗似乎 同期放化疗 虽然2项SWOG II期非随机也显示研究显示同期放化疗巩固化疗似乎较好，但要注意病例高度选择的问题，以及治疗相关死亡5% SWOG 9712没有取得预计疗效，治疗相关死亡10% (JCO 06年11月),46,放疗（60Gy/30次）曾是标准治疗，但效果较差放疗化疗（序贯或同期） 单纯放疗同期放化疗很可能 序贯化放疗，但是要仔细选择患者和化放疗方案序贯化疗