临床试验统计设计与分析含笔记PPT课件.ppt

临床试验统计设计与分析 卫生统计学教研室陆健副教授2020 3 25 1 临床试验中统计学的地位 药物临床试验质量管理规范 第四章试验方案第十七条 六 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数 十六 统计分析计划 统计分析数据集的定义和选择 第九章数据管理与统计分析第五十五条临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必须采用规范的统计学方法 临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与 2 临床试验中统计学的地位 FDA GuidelinefortheFormatandContentoftheClinicalandStatisticalSectionsofanApplication 1988 MHLW GuidelinefortheStatisticalAnalysisofClinicalTrial 1992 EMEA BiostatisticalMethodologyinClinicalTrials 1993 ICHE9 StatisticalPrinciplesforClinicalTrials 1998 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则 2005年 3 临床试验的特点 是以人为试验对象是对干预措施进行前瞻性的追踪研究易受多个因素影响 试验结果有偏倚试验病例需要一点时间的积累 4 临床试验的基本知识 分期 探索和验证 I期 在健康自愿者中进行 主要考察人对新药的耐受程度和药物代谢动力学 II期 在病人中随机对照进行 对有效性和安全性作出初步评价 推荐临床给药剂量III期 扩大的多中心临床试验 进一步考察药物的有效性和安全性IV期 上市后的监测 考察疗效和不良反应 注意罕见的不良反应 5 临床试验的基本知识 多中心试验由一个或几个单位的主要研究者 组长单位 总体负责 多个单位的研究者合作 按同一个试验方案同时进行的临床试验 研究单位 科室 必须是国家药品临床研究基地 申办者可直接与中心联系 或通过CRO公司与中心联系 开展临床试验 6 临床试验的基本知识 盲法开放 研究者与受试者均知受试者接受何种处理单盲 研究者与受试者之一不知受试者接受何种处理双盲 研究者与受试者均不知受试者接受何种处理研究者 所有参与试验的工作者 包括临床医生 检验科医生 影像科医生 数据管理人员 程序员 统计专家等 盲法实施的标准化操作规范 SOP 破盲 20 揭盲 二次揭盲和一次揭盲 7 临床试验的基本知识 非劣效性界值优效性界值等效性界值等效性界值 0 非劣效性 等效性 优效性检验 8 表1不同试验类型的检验假设 9 临床试验的统计学问题 设计阶段样本量估计随机化分组数据管理盲态核查统计分析统计计划书统计方法编写程序出具报告 10 样本量估计方法 2组1 1分配 定量资料非劣效检验n 2 Z1 Z1 S 2等效检验n 2 Z1 2 Z1 S 2优效检验n 2 Z1 Z1 S 2 11 样本量估计方法 2组1 1分配 定性资料非劣效检验n 2 1 2 Z1 Z1 2等效检验n 2 1 2 Z1 2 Z1 2优效检验n 2 1 2 Z1 Z1 2 12 随机化分组 简单随机化不控制任何影响因素 保证试验组和对照组例数一致中心分层分段随机化控制已知的影响因素 保证中心内各影响因素的各水平的病例均匀分配至试验组和对照组动态随机化各中心所有受试者一起随机化BiasedCoin法 Urn法 最小随机化法 13 临床试验的设计方案 平行组设计 parallelgroupdesign 交叉设计 cross overdesign 成组序贯设计 groupsequentialdesign 动态设计 adaptivedesign 14 交叉设计 试验进程 样本量估计 比平行组设计少一半 15 交叉设计 随机化方法 与平行组设计相同分析内容 处理组间效应分析 阶段效应分析 受试对象个体之间效应分析和延滞效应分析 16 成组序贯设计 将整个试验划分成N个连贯的时间段 每个时间段内安排2n个受试对象 进行一段时间后 将所有受试对象的试验结果进行一次统计分析 如果拒绝无效假设则结束试验 否则继续下一个阶段的试验 如果到最后N个阶段结束后仍不能拒绝无效假设 则可接受无效假设 17 成组序贯设计 需要多次揭盲 采用适当的手段保存盲底分阶段保存盲底 计算机保存盲底防止增加I类错误 校正检验水准名义显著性水准 记作 样本量计算公式 每个阶段进行统计分析 检验统计量计算公式 18 成组序贯设计 例 在研究某药物治疗和预防骨质疏松疗效的成组序贯试验中 采用安慰剂对照 以骨密度作为试验的主要疗效指标 整个试验分3个阶段完成 当完成病例数占总例数的1 3时 就进行一次统计分析 19 成组序贯设计 试验结果查表5 4发现 该试验只有完成第3阶段后才说明试验组比安慰剂疗效好 20 动态设计 在临床试验开始后 根据试验中已经积累的信息 在不破坏其有效性和可信性的情况下动态修改试验设计的某些方面 动态修改的过程也称为适应性修改过程 根据前期数据或他人研究结果进行修改 21 动态设计 可作的适应性修改 调整样本量 调整治疗组间分配比例 增加治疗组 试验总体设计的调整 统计检验方法的变更 临床试验结果变量的改变 试验目的的变化等 22 数据管理 数据库软件 ElectronicDataCapture EDC OC Promsys Studybuilder Epidata EXCEL审核病例报告表 疑问表 双份录入 疑问表 盲态核查 疑问表 揭盲以前的核查 数据锁定 23 统计计划书 统计分析所用的指标主要指标 1 2 次要指标统计分析数据集的纳入标准FAS PPS SS统计分析方法疗效指标分析方法 安全性指标分析方法检验水准 0 05 24 统计指标 疗效指标主要疗效指标必须是客观指标 主要指标最好只有一个 次要指标可以多个 指标类型包括 定量 定性 等级 生存资料 安全性指标生命体征 体格检查实验室检查 影像学检查不良事件发生情况合并用药情况 25 统计数据集确定 全分析集 FullAnalysisSet FAS 遵循意向性原则 IntentionToTreat ITT 应包括所有随机化的受试者 符合方案集 PerProtocolSet PPS 所接受的治疗完成最小规定疗程 主要指标测量的可能性以及未对试验方案较大的违反者 安全性分析集 SafetySet SS 包括所有随机化后至少接受一次治疗 有一次任何一个安全性评价指标记录的受试者 26 统计分析方法 常用的分析方法 定量 描述 均数 标准差 中位数 四分位数 最小值 最大值 95 可信区间检验方法 t检验 方差分析 两两比较 秩和检验 协方差分析 重复测量分析 修正均数比较 差值可信区间定性 等级 描述 率 构成比检验 卡方检验 CMH检验 logisitic回归生存资料 描述 平均时间 标准误 中