单基因遗传 PPT课件

第 四 章 单 基 因 遗 传,主讲：付四清,第一节 单基因遗传的基本概念和研究方法,单基因病（single-gene disorders)指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔分离律。,遗传基因座（genetic locus) 是指位于一条染色体上的特定位置。基因座通常用来指一特异的基因。,等位基因（alleles) 是在一个既定位点上一个基因或DNA序列的替换形式。,如果在一个基因座上的两个等位基因是相同的，则此个体在该基因座是纯合的（homozygous)；,如果它们是不同的，则为杂合的（heterozygous)。 这样的个体分别称为纯合子（homozygote)和杂合子（heterozygote),基因型（genotype)是一个个体的遗传结构或组成，也可指一个特定的遗传基因座上的等位基因。,表型（ phenotype)是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，尤其是一个或一些特异基因的可见的表现。,系谱分析法（pedigree analysis）是指将调查某患者家族成员所得到的该病或性状发生情况的资料，按一定格式绘制成图解（系谱）,先证者（proband）是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,第二节 单基因病的遗传方式,一、常染色体显性遗传（ autosomal dominant inheritance , AD ),（一）完全显性（complete dominance) ：凡是致病基因在杂合状态（Aa）时，表现出象纯合子一样的显性性状或遗传病者，称为完全显性。例如，短指症（brachydactyly),图4-2 一个短指症家族的系谱,图4-4 1903年美国一个短指（趾）症家族的系谱,常染色体完全显性遗传的特点：1、男女患病的机会均等；2、患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；3、通常连续几代都可看到患者；4、双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）,（二）不完全显性（incomplete dominance) 杂合子的表型介于显性纯合子与隐性纯合子的表型之间的一种遗传方式称为不完全显性或半显性（semidominance)。,150250mg/dl, 300400mg/dl, 600mg/dl,家族性高胆固醇血症系谱,软骨发育不全,本病纯合体（AA）患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，而杂合体（Aa）患者在出生即有体态异常，表现出身材矮小，躯干长，四肢粗短，下肢向内弯曲，头大且前额突出等症状。,（三）不规则显性 （irregular dominance） 在一些常染色体显性遗传病中，杂合体由于某种原因不表现出相应的症状，或即使发病，但病情程度有差异，使传递方式有些不规则，称不规则显性。,Marfan综合症,图4-9 一个Marfan综合征的系谱,外显率（penetrance)是指在一个有致病基因的群体中，表现出相应病理表型的个体的百分率。,图4-8 一个多指（趾）症的系谱,多指（趾）症,表现度（expressivity )是指杂合体因某种原因而导致个体间表现程度的差异。,成骨不全 I型,B.矮小，反复骨折，导致畸形,A.骨质疏松，易骨折。兰色巩膜，聋,（四）共显性(codominance) 一对等位基因彼此之间没有显性与隐性的区别，杂合时两种基因分别表达其基因产物，形成相应的表现称为共显性。 例如，人类ABO血型的遗传,IA IA 和 IA i A抗原 A 型血IB IB 和 IB i B抗原 B 型血IA IB A、B抗原 AB 型血i i O 型血,复等位基因（mutiple alleles)：是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因不是两种，而是三种或三种以上。但是，对每一个体来说，只能具有其中的任何两个等位基因。,MN血型基因型 MM MN NN表型 M型血 MN型血 N型血,思考题：现有右面4个孩子已经出生，请你正确地指出他们各属于哪一家庭。,A4，B2，C3， D1,（五）延迟显性（delayed dominance）是指某些带 有显性致病基因的杂合体，在生命的早期不表现出相应症状，当达到一定年龄时，致病基因的作用才表达出来。,图4-10 一个遗传性小脑共济失调的系谱,二、常染色体隐性遗传 ( autosomal recessive inheritance , AR ),1 白化病I型,病例,2 苯丙酮尿症,苯丙酮尿症的系谱,常染色体隐性遗传的典型系谱有如下特点：1、与性别无关，男女发病机会相等；2、系谱中患者的分布往往是散在的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；3、患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；4、近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多.,近亲婚配：医学遗传学上通常将34代内有共同祖先的个体之间的婚配称为近亲婚配。,父母和子女之间以及同胞之间，任何一个基因相同的可能性为1/2，他们之间称为一级亲属。,一个人和他的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母和外祖父母之间，基因相同的可能性为1/4，称为二级亲属。,表兄妹或堂表兄妹之间基因相同的可能性为1/8，称为三级亲属。,如果某种常染色体隐性遗传病，在群体中携带者的频率为1/50，当夫妇均为携带者时，每次生育隐性遗传病患儿的可能性为1/4。随机婚配出生患儿的风险为1/501/50 1/4=1/10000,表亲婚配出生患儿的风险为1/501/8 1/4=1/1600,二者相差6.25倍。因此近亲婚配可增加群体中隐性遗传病的发病率。而且常染色体隐性遗传病愈少见群体发病率愈低，近亲婚配的危险愈大。,三、X-连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance, XD),抗维生素D佝偻病,一个抗维生素D佝偻病的系谱,X-连锁显性遗传的典型系谱有如下特点：1、人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；2、患者的双亲中必有一名是该病患者；3、男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；4、女性患者（杂合子）的子女中各有50%的可能性是该病的患者；5、系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。,Normal Color Blind,Can you see the number?,四、X连锁隐性遗传（ X-linked recessive inheritance , XR),病例1：红绿色盲,病例2：Duchenne 型肌营养不良,一个假肥大型肌营养不良的系谱,X连锁隐性遗传的典型遗传方式有如下特点：,1、人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；2、双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；3、男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；4、如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。,五、Y连锁遗传（Y-linked inheritance),Jefferson fathered slaves last child,美国第三任总统托马斯 杰弗逊与黑奴莎丽的儿子,就是利用Y染色体DNA分析确定了他们的父子关系的.此例还有一特殊处:即父与子均无法获得(他们都是19世纪的人物)然而分别利用他们各自的父系亲属进行了Y染色体DNA分析而获得成功.,Nature, 1998,396:27-28,总统的秘密情人1995,第三节 两种单基因病或性状的遗传,一、 两种基因位于不同对染色体上，其遗传方式按孟德尔自由组合定律独立传递。,二. 两种基因位于同一染色体上时，它们按照连锁互换定律传递,例1：白化病（AR）与并指症（AD）的致病基因位于不同的常染色体上。若丈夫并指，妻子正常，婚后生了一个白化病的孩子，这对夫妇若再生孩子，其子女发病情况会怎样？,两种基因位于同一染色体上时，它们按照连锁互换定律传递,例2: 红绿色盲与甲型血友病的基因都是在X染色体上，所以彼此连锁。假定两者间交换率是10%。如果父亲是红绿色盲，母亲外表正常，已生出一个女儿是红绿色盲，一个儿子是甲型血友病，试问他们以后所生孩子中，这两种遗传病的发病风险如何？能生出正常的后代吗？,母亲正常 父亲红绿色盲,亲代生殖细胞子代,第四节 影响单基因病分析的几个问题,一、基因的多效性（pleiotropy)是指一个基因决定或影响多个性状的形成,1、等位基因异质性（allelic heterogeneity)是指在同一基因座上的不同突变形成相同的表型。 如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症, 现已鉴定出48种碱基替代，中国大陆最常见的基因突变类型为：nt.1388(G A), nt.1376(G T), nt.95(A G),二、遗传异质性（genetic heterogeneity)是指表型相同或相似的个体，可能具有不同的基因型。即一种性状可以由多个不同的基因控制。,1）常染色体隐性遗传（AR ）占75% ， 已发现基因18个，克隆出3个。2）常染色体显性遗传（ AD ） 20% ，已发现基因15个，克隆出7个。 3）X连锁遗传1-1.5%，已发现基因5个，克隆出2个。 4）线粒体遗传,2、基因座异质性（locus heterogeneioty)是指在不同基因座上的突变产生相同的表型。 如先天性耳聋,常染色体隐性先天耳聋家系的系谱,假定d, e是不同座位上的两套隐性基因，只要任何一个座位是隐性纯合子，就出现聋哑。,聋哑双亲生育的子女可以全部聋哑或全部正常。,DDee ddEE = DdEe 全部正常,指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。,三、遗传早现（anticipation),一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记。,1、实验证据,四、遗传印记（genetic imprinting),2、基因组或染色体的亲缘效应,主要临床表现,智力低下，过度肥胖，身材矮小,特殊面容，大嘴，呆笑，红面颊，步态不稳等,疾病 染色体定位 印记效应,Huntington舞蹈病 4 父源传递发病年龄提前,脊髓小脑性共济失调 6 父源传递发病年龄提前,强直性肌萎缩 19 母源传递症状严重、发病提前,神经纤维瘤I 17 母源传递症状加重,神经纤维瘤I I 22 母源传递发病年龄提前,表 遗传病的遗传印记效应,动态突变,动态突变(dynamic mutation)是指基因内或侧翼序列的一些DNA重复序列（如小卫星、微卫星等），它们的拷贝数在世代传递的过程中发生不同程度的扩增所产生的突变。目前，已发现20多种遗传病与动态突变有关,如何解释遗传早现、遗传印记？,脆性X综合征（FX）,1991年Verkerk等克隆到了与FX相关的基因FMR1，其跨度大于80kb，含有17个外显子，可能编码一种结合蛋白。目前已知，FMR1主要在脑及睾丸内表达。,1、动态突变所致疾病及其特点,亨廷顿舞蹈病（HD）,在西方人群中的发病率为万分之一，一般在中年发病，常染色体显性遗传。1983年Gusella等首先克隆到与HD基因座连锁的DNA标记（D4S10），并将HD基因定位于人4号染色体。1993年3月该基因确定在4p16.3，基因跨度210kb。,HD的CAG重复位于IT15 基因的编码区内，（CAG）n的拷贝数通常不大于100，并且可以翻译成多聚谷氨酰胺肽段。,观点1、谷氨酰胺肽段的极性拉链作用可能使脑内神经细胞的极性蛋白交联聚合，并且聚合程度与谷氨酰胺肽段的长度有关，以此解释为何CAG三核苷酸重复序列拷贝数与病情程度及发病年龄有关。,发病年龄与CAG重复序列拷贝数的关系,观点2、多聚谷氨酰胺肽段的长度直接影响了某些转录因子的活性，它还能与3-磷酸甘油醛脱氢酶相互作用，从而影响脑细胞的糖酵解途径。,动态突变的共同特点：,与经典的基因突变不同，核苷酸扩展导致基因功能异常；,使子代染色体不同于亲代的染色体（非孟德尔交换所致）；,拷贝数的变异可以解释为什么某一家系的不同成员，在疾病发病年龄和临床表现上会有较大差异，它也是外显不全的原因之一。一般情况下，疾病程度与核苷酸重复拷贝数呈正相关；,为许多疾病临床上遗传早现提供了合理解释，即子代发病提早和病情加重是由于核苷酸重复序列扩增；,也见于体细胞的有丝分裂，使不同组织或同一组织的不同细胞，可能具有不同的核苷酸拷贝数。（它是导致嵌合体的另一重要机理）,许多动态突变所致疾病都有基因印记（genetic imprinting)现象。如FX和强直性肌营养不良（DM）主要是由母亲传递的突变引起的，而HD主要是由父源突变引起的。,2、动态突变发生的可能机制,DNA复制过程中的链滑(strand slippage)机制,指位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。如秃顶、原发性血色素病。,是指常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。如女性的子宫阴道积水症、男性的前列腺癌等。,五、从性遗传（sex-conditioned inheritance),限性遗传（sex-limited inheritance),六、拟表型（