糖尿病口服降糖药治.ppt

糖尿病口服降糖药物治疗 长海医院内分泌科徐茂锦 2型糖尿病的病理生理 胰岛素抵抗 细胞功能紊乱 血糖升高 糖输出 糖利用 胰岛素分泌受损 糖尿病病程 年 IGT 糖耐量异常 IGT 无症状期典型症状性期 15 051015202530 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 空腹血糖 餐后血糖 10 5 2型糖尿病的自然病程 时间 餐时胰岛素 正常人胰岛素的分泌模式 第1时相 胰岛素峰值高而尖锐 持续时间仅数分钟第2时相 胰岛素曲线上升平缓 面积较大 维持数小时 WardWKetal DiabetesCare1984 7 491 502 健康者 2型糖尿病 120100806040200 300306090120 时间 分钟 300306090120 时间 分钟 血浆胰岛素 U ml 120100806040200 20g葡萄糖 20g葡萄糖 血浆胰岛素 U ml 2型糖尿病早期第一时相分泌受损 FPG 8mmol l FPG8 12mmol l FPG12 15mmol l FPG 18mmol l 正常人 0 40 1 00 0 80 0 60 胰岛素平均浓度 nmol l 0 20 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 时间 分钟 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 2型糖尿患者 2型糖尿病患者胰岛素异常分泌 口服降糖药物的分类 胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂 胰岛素分泌不足 胰岛素促分泌剂 胰岛素分泌模式异常 糖苷酶抑制剂 双胍类 噻唑烷二酮类 磺脲类 格列奈类 葡萄糖 胰岛素 I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G 脂肪组织 肝脏 胰腺 肌肉 肠 I G 碳水化合物 胃 AdaptedfromKobayashiM DiabetesObesMetab1999 1 Suppl1 S32 S40 口服降糖药物的作用部位 双胍类药物苯乙双胍 Phenformin 降糖灵 二甲双胍 Metformin 格华止 胰岛素增敏剂 双胍类药物作用机制抑制内源性肝葡萄糖生成改善周围组织 骨骼肌 脂肪组织 对胰岛素的敏感性 加强组织对葡萄糖的利用 胰岛素增敏剂 双胍类药物作用特点降低空腹及餐后血糖改善脂代谢紊乱不增加体重 有轻度降体重作用不刺激胰岛素分泌单用不引起低血糖减少心血管事件和死亡率 胰岛素增敏剂 ADA EASD2型糖尿病管理共识 与生活方式干预同步进行 肥胖和超重患者的一线用药 双胍类药物不良反应 胰岛素增敏剂 胃肠道反应乳酸堆积 肝肾功能不全心肺疾患等缺氧性疾病酮症等急性并发症活动性溃疡 禁忌证 噻唑烷二酮类药物罗格列酮 Rosiglitazone 文迪雅 吡格列酮 Pioglitazone 艾可拓 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类药物作用机制激活PPAR 过氧化物酶活化增殖受体 减轻外周组织对胰岛素的抵抗促进GLUT4介导的葡萄糖摄取抑制肝糖异生 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类药物作用特点降低空腹及餐后血糖改善脂代谢紊乱适用于肥胖 超重的2型糖尿病患者与胰岛素及其促分泌剂有协同作用长期稳定降低HbA1c保护 细胞功能 胰岛素增敏剂 UKPDS34 Lancet1998 352 854854 865 时间 年 0 6 7 8 9 10 0 2 4 6 8 10 HbA1c 饮食运动 格列本脲 二甲双胍 UKPDS 传统治疗血糖进行性失控 HbA1c 0 6 0 8 0 7 0 6 5 7 5 罗格列酮 格列本脲 二甲双胍 罗格列酮vs二甲双胍 0 13 0 22to 0 05 P 0 002罗格列酮vs格列本脲 0 42 0 50to 0 33 P 0 001 时间 年 ADOPT ADiabetesOutcomeProgressionTrial ADOPT ADiabetesOutcomeProgressionTrial 年下降率 95 CI 文迪雅 2 0 2 6 1 3 二甲双胍 3 1 3 8 2 5 1格列本脲 6 1 6 8 5 4 1 细胞功能的下降率 年下降率 年 文迪雅二甲双胍格列本脲 与二甲双胍和格列本脲相比p 0 05KahnNEJM2006 355 2427 2480 在维持 细胞功能方面 文迪雅明显优于二甲双胍和格列本脲 ADOPT ADiabetesOutcomeProgressionTrial 噻唑烷二酮类药物不良反应 胰岛素增敏剂 水钠潴留 心衰 水肿加重贫血 心衰 水肿贫血ALT 正常值2 5倍 禁忌证 增加心血管性死亡率 PROACTIVE 吡格列酮死亡 心梗 脑卒中二级预防 PROACTIVE Lancet2005 366 1279 1289 Placebo 358 2633 0 0 05 0 1 0 15 0 12 18 24 30 36 6 Pioglitazone 301 2605 Kaplan MeierEventRate 从随机开始的时间 months 16 at3 year p 0 027 磺脲类药物第一代甲苯磺丁脲 Tolbutamide D860 第二代格列本脲 Glibenclamide 优降糖 格列齐特 Gliclazide 达美康 格列吡嗪 Glipizide 瑞易宁 格列喹酮 Gliquidone 糖适平 第三代格列美脲 Glimepiride 亚莫利 胰岛素促分泌剂 磺脲类药物作用机制结合 细胞膜上的磺脲类受体K ATP关闭细胞膜去极化Ca 内流释放胰岛素胰外效应 格列美脲 胰岛素促分泌剂 磺脲类药物作用特点降糖作用 空腹及餐后 切实可靠UKPDS 降低微血管并发症达25 新剂型新磺脲新特点 胰岛素促分泌剂 释放前 半透膜 活性药物层 活性药物释放 聚合物推动层 吸水膨胀的推动层 释放时 新剂型 格列吡嗪控释片 瑞易宁 小时 格列吡嗪控释片20mgqd 格列吡嗪速释片10mgbid N 20男性2型糖尿病患者 稳态血浆浓度 稳态血浆格列吡嗪浓度 ng mL JournalofClinicalPharmacology2002 42 651 657 格列吡嗪控释片稳定的血药浓度 瑞易宁剂量20mgqd Dataonfile PfizerInc NewYork NY N 20malepatientswithtype2diabetes 格列吡嗪水平 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 50 75 100 125 25 小时 0 750 1000 500 250 胰岛素 进餐 格列吡嗪 胰岛素水平 ng mL U ml 胰岛素按需分泌 接近生理节律 服用方便1 日依从性好血糖全程控制安全性高低血糖发生率低 格列吡嗪控释片的优势 KramerW etal BiochimBiophysActa 1994 1191 2 278 90 亚莫利 与磺脲类受体的65kDa亚单位相结合 新磺脲 格列美脲 亚莫利 DelGuerra etal ActaDiabetol2000 37 3 139 41 格列美脲生理性促胰岛素分泌 格列美脲1 日 葡萄糖及胰岛素血浆浓度 Sonnenbergetal AnnPharmacother1997 31 671 6 N 161例 研究时间15周 减少脂肪细胞膜上磷酸化GLUT4的数量 正常脂肪细胞胰岛素抵抗脂肪细胞 磷酸化GLUT4较基值的变化 MullerG etal Diabetes 1993 42 1852 67M llerG etal DiabRes andClin Pract 1995 28 S115 37 ucker肥胖大鼠 格列美脲的胰外作用 增强胰岛素敏感性 服用方便1 日依从性好双重作用 全面控制空腹及餐后血糖节省胰岛素 不过度刺激 安全性高低血糖发生率低 格列美脲的优势 磺脲类药物不良反应 胰岛素促分泌剂 低血糖高胰岛素血症增加体重 磺胺药过敏史 禁忌证 胰岛素促分泌剂 格列奈类药物瑞格列奈 Repaglinide 诺和龙 那格列奈 Nateglinide 唐力 格列奈类药物作用机制与磺脲类类似K ATP关闭胰岛素释放 胰岛素促分泌剂 结合受体不同结合快 解离快 格列奈类药物作用特点改善第一时相分泌 速效餐时血糖调节剂控制餐后高血糖效果佳低血糖发生率低于磺脲类药物 胰岛素促分泌剂 瑞格列奈恢复一相分泌 过依 宁光 等 中华内分泌代谢杂志 2005 21 3 206 210 平均BMI 27 8 UchinoH etal EndocrJ 47 639 41 2000 血糖水平 胰岛素水平 0 15 30 60 90 120 150 180 min 0 100 200 300 mg dL BS n 10 U mL 0 30 60 90 120 150 180 min 0 40 60 80 IRI 20 15 n 10 那格列奈对2型糖尿病患者的作用 格列奈类药物不良反应 胰岛素促分泌剂 低血糖 缺点 空腹血糖控制欠佳每餐服用依从性差 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 Acarbose 拜唐苹 伏格列波糖 Voglibose 倍欣 作用机制竞争性抑制 糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血餐后血糖高峰降低 糖苷酶抑制剂 寡糖 拜唐苹 作用特点减轻餐后高血糖 高甘油三酯血症减少餐后胰岛素分泌 减轻 细胞负担单独应用不引起低血糖不增加体重 糖苷酶抑制剂 不良反应 腹胀 腹泻排气增加ALT升高 肠道炎症 溃结等 慢性腹泻肝功异常 禁忌证 糖苷酶抑制剂 选择口服降糖药物要考虑的因素 年龄 老年患者避免长效磺脲以防低血糖 体型 肥胖首选增敏剂 消瘦首选促泌剂 血糖 餐后高为主选糖苷酶抑制剂 格列奈类空腹明显升高应早期应用胰岛素 心肝肾功能 心功能不全禁用TZDs 肝肾功能受损禁用双胍 糖苷酶抑制剂慎用磺脲类 中度肾功不全可选格列喹酮 UKPDSGroup UKPDS34 Lancet1998 352 854 865 UKPDS 单一药物无法良好地控制HbA1c 使不同口服降糖药的作用得以互补几种药物小剂量联合应用 将会减少副作用更早的治疗达标 延缓疾病的进展 早期联合治疗潜在益处 联合治疗 HbA1c 9 单药治疗三月后HbA1c 6 5 关注保护 细胞 减少血管病变 超越 降糖 HbA1c 9 积极联合 provactiveapproach 早期联合 合理联合 rationalcombination 作用机制互补 优化治疗的策略 口服降糖药物联合方案的选择 二甲双胍 格列酮类 格列酮类强胰岛素增敏作用增加外周组织对血糖利用保护 细胞 二甲双胍弱胰岛素增敏作用减少肝糖的输出减轻体重 严重胰岛素抵抗 肥胖型 2型糖尿病 二甲双胍 格列酮类优点 改善胰岛素抵抗纠正脂代谢紊乱控制体重不发生低血糖 增敏剂 促分泌剂 增敏剂抑制肝糖输出增加外周组织对血糖利用保护 细胞 促分泌剂促进胰岛素分泌恢