药物溶液的配制理论.ppt

药学院药剂学教研室 药物溶液的配制理论 2 学习要求 learningobjectives Identifytheconceptofsolution saturatedsolution unsaturatedsolution supersaturatedsolution 掌握溶液 饱和溶液 不饱和溶液 超饱和溶液的概念 掌握药物溶解度与溶出速度的概念与表示方法 影响药物溶解度与溶出速度的因素及增加药物溶解度与溶出速度的方法 熟悉药用溶剂的种类及性质 溶解度的测定方法 理解药物在油水两相中分配的含义 3 药物溶液的形成 基本理论知识 solutions 4 SomeDefinitions 5 PartsofaSolution SOLUTE 溶质 thepartofasolutionthatisbeingdissolved usuallythelesseramount SOLVENT 溶剂 thepartofasolutionthatdissolvesthesolute usuallythegreateramount Solute Solvent Solution 溶液 6 Definitions Solutionscanbeclassifiedassaturatedorunsaturated 不饱和的 Asaturatedsolutioncontainsthemaximumquantityofsolutethatdissolvesatthattemperature Anunsaturatedsolutioncontainslessthanthemaximumamountofsolutethatcandissolveataparticulartemperature 7 Definitions 中国药典 关于溶解度的描述方法 solubility 溶解度 在一定温度下 在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量 是反映药物溶解性的重要指标 8 Definitions SUPERSATURATEDSOLUTIONScontainmoresolutethanispossibletobedissolved一定温度 压力下 当溶液中溶质的浓度已超过该温度 压力下的溶质的溶解度 而溶质仍不析出的现象叫过饱和现象 此时的溶液称为过饱和溶液 9 Supersaturatedsolutionsareunstable Thesupersaturationisonlytemporary andusuallyaccomplishedinoneoftwoways 1 Warmthesolventsothatitwilldissolvemore thencoolthesolution2 Evaporatesomeofthesolventcarefullysothatthesolutedoesnotsolidifyandcomeoutofsolution 过饱和溶液是不稳定的 当往溶液中加入一小块溶质晶体 即能引起过饱和溶液中溶质的结晶 10 SupersaturatedSodiumAcetate 醋酸钠 Oneapplicationofasupersaturatedsolutionisthesodiumacetate heatpack 11 醋酸钠溶解和结晶的反应式为 当醋酸钠过饱和溶液结晶时 反应向左边进行 放出大量的热结晶后的溶液可以重新加热使用 循环利用 12 IONICCOMPOUNDSCompoundsinAqueousSolution Manyreactionsinvolveioniccompounds especiallyreactionsinwater aqueoussolutions 13 AqueousSolution Howdoweknowionsarepresentinaqueoussolutions Thesolutions TheyarecalledELECTROLYTESHCl MgCl2 andNaClarestrongelectrolytes Theydissociatecompletely ornearlyso intoions 14 AqueousSolutionsSomecompoundsdissolveinwaterbutdonotconductelectricity Theyarecallednonelectrolytes Examplesinclude sugarethanolethyleneglycol 乙二醇 15 16 摩尔浓度 物质的量浓度 由于溶液的体积随温度而变 物质的量浓度也随温度而变 17 1 0Lofwaterwasusedtomake1 0Lofsolution Noticethewaterleftover 18 PROBLEM Dissolve5 00gofNiCl2 6H2Oinenoughwatertomake250mLofsolution CalculatetheMolarity Step1 calculatemolesofNiCl2 6H2O Step2 calculatemolarity NiCl2 6H2O 0 0841M 19 USINGMOLARITY Whatmassofoxalicacid H2C2O4 isrequiredtomake250 mLofa0 0500Msolution Moles M V Step1 ChangemLtoL 250mL 1L 1000mL 0 250LStep2 Calculate Moles 0 0500mol L 0 250L 0 0125molesStep3 Convertmolestograms 0 0125mol 90 00g mol 1 13g 20 LearningCheck 21 ConcentrationUnits Needconc unitstotellusthenumberofsoluteparticlespersolventparticle Theunit molarity doesnotdothis 22 TwoOtherConcentrationUnits MOLALITY m 重量摩尔浓度 不随温度变化而改变 bymass 重量百分浓度 不随温度变化而改变 23 CalculateConcentration Dissolve62 1g 1 00mol ofethyleneglycolin250 gofH2O Calculatemolalityand bymassofethyleneglycol 24 CalculateConcentration Dissolve62 1g 1 00mol ofethyleneglycolin250 gofH2O Calculatem ofethyleneglycol bymass Calculatemolality Calculateweight 25 Asolutioncontains15gNa2CO3and235gofH2O Whatisthemass ofthesolution 1 15 Na2CO32 6 4 Na2CO33 6 0 Na2CO3 LearningCheck 26 HowmanygramsofNaClareneededtoprepare250gofa10 0 bymass NaClsolution Usingmass 27 Trythismolalityproblem 25 0gofNaClisdissolvedin5000 mLofwater Findthemolality m oftheresultingsolution m molsolute kgsolventSincethedensityofwateris1g mL 5000mL 5000g whichis5kg 0 427molNaCl 0 0854msaltwater 28 溶解度的测定方法 称取研成细粉的供试品或量取液体供试品 置于一定容量的溶剂中 25 2 每隔5min强力振摇30s 观察30分钟内溶解情况 如看不见溶质颗粒或液滴时 即视为完全溶解 药物的特性溶解度药物的平衡溶解度 29 溶解度的测定方法 药物的特性溶解度及测定方法 Intrinsicsolubility 是指药物不含任何杂质 在溶剂中不发生解离或缔合 也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度 是药物的重要物理参数之一 方法 在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下 将配制好的溶液恒温振荡达到溶解平衡 离心或过滤后 取出上清液并做适当稀释 测定药物在饱和溶液中的浓度 30 31 药物的平衡溶解度及测定方法 Equilibriumsolubility apparentsolubility测定方法 取数份药物 配制从不饱和 饱和的系列溶液 置恒温条件下振荡至平衡 经滤膜过滤 取滤液分析 测定药物在溶液中的实际浓度S 并对配制溶液浓度C作图 32 33 考虑到药物及制剂的贮存与使用 一般需要在两种温度条件下进行 低温4 5 体温 若了解pH的影响 应在酸性和碱性两种溶剂系统测定溶解度测定时要注意搅拌和达到平衡的时间测定取样时要保持温度与测试温度一致 并滤除未溶的药物 药物的溶解度及测定的注意事项 34 溶剂 相似相溶 极性相近的物质可以互溶 氢键 分子内氢键 易溶于非极性溶剂 与极性溶剂形成分子间氢键 易溶于极性溶剂 制成盐引入亲水基团 药物溶解度的影响因素 35 溶剂化作用与水合作用 阳离子与水间作用力强离子大小及离子表面积是水分子极化的决定因素 36 溶剂选择的三条通用规律可遵循1 极性相似原则2 溶剂化原则溶剂化是指溶剂分子对溶质分子产生的相互作用 当作用力大于溶质分子的内聚力时 便使溶质分子彼此分开而溶于溶剂中 如极性分子和聚合物的极性基团相互吸引而产生溶剂化作用 使聚合物溶解 3 溶解度参数原则 即如果溶剂的溶解度参数和聚合物的溶解度参数相近或相等时 就能使这一聚合物溶解 37 晶型的影响 多晶型 晶型不同 晶格能不同 熔点 溶解速度 溶解度不同 无定型 无结晶结构 自由能大伪多晶型 结晶过程中 溶剂分子进入晶格 溶剂化物 38 粒子大小的影响 增加难溶性药物溶解度方法 微粉化 难溶性药物 微粒在100nm以下时 溶解度随粒径减小而增加 注 39 温度的影响 温度 取决于溶解过程是吸热还是放热吸热过程 溶解度随温度升高而升高放热过程 溶解度随温度升高而降低 40 pH与同离子效应 1 pH 多数药物为有机弱酸 弱碱及其盐类2 同离子效应 药物的解离型或盐型是限制溶解的组分时 41 混合溶剂的影响 如乙醇 甘油 丙二醇 聚乙二醇等可与水组成混合溶剂 混合溶剂是指能与水任意比例混合 与水分子能以氢键结合 能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂 潜溶 在混合溶剂中各溶剂在某一比例时 药物的溶解度比在各单纯溶剂中出现极大值 这种现象称为cosolvency 这种溶剂称为潜溶剂 cosolvent 42 添加物的影响 加入增溶剂 solubilization系指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下 在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程 加入助溶剂 Hydrotropy系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物 复盐或缔合物等 以增加药物在溶剂 水 中的溶解度 43 1 助溶剂可溶于水2 多为低分子化合物 不是表面活性剂 3 可与药物形成络合物例 加入碘化钾配制5 含碘水溶液 助溶剂 44 常用助溶剂 二种类型 某些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠 水杨酸钠 对氨基苯甲酸钠等 酰胺类化合物如乌拉坦 尿素 烟酰胺 乙酰胺等 一般根据药物性质 选用与其能形成水溶性络合物 复盐或缔合物的物质 45 表3常见的难溶性药物与其应用的助溶剂Table3Commonuseddrugsofpoorsolubilityandtherelevanthydrotrope 46 1具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂solubilizer2被增溶的物质称为增溶质solubilizates3每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量 增溶相关概念 47 形成 胶束 胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同 增溶的原理 48 常用的增溶剂 聚山梨酯类 Polysorbate 商品名为吐温 Tween 氧乙烯脂肪酸酯类 商品名为卖泽 Myrij 等 49 1 增加难溶性药物的溶解度2 制得的增溶制剂稳定性好 增溶的作用 防止药物被氧化 防止药物被水解 50 影响增溶的因素 增溶剂的种类 药物的性质 加入顺序 增溶剂的用量 51 1 聚山梨酯 80及其加入顺序对布洛芬增溶的影响 1 取蒸馏水50mL于100mL烧杯中 加布洛芬50mg 反复搅拌 放置约15min 观察并记录布洛芬的溶解情况 2 取蒸馏水50mL于100mL烧杯中 加聚山梨酯 803 4mL 搅拌均匀后 加布洛芬50mg 反复搅拌 放置约20min 观察并记录布洛芬的溶解情况 计算药物的溶解度 3 取蒸馏水50mL于100mL烧杯中 加布洛芬50mg 混匀 加聚山梨酯 803 4mL 反复搅拌 放置约20min 观察并记录布洛芬的溶解情况 4 加布洛芬50mg于100mL烧杯中 加聚山梨酯 803 4mL 混匀 加蒸馏水10mL 反复搅拌 放置20min 观察并记录布洛芬的溶解情况 52 2 聚山梨酯的种类及温度对布洛芬增溶的影响 1 取蒸馏水50mL两份 分别置于100mL烧杯中 分别加聚山梨酯 20和聚山梨酯 403 4mL 搅拌均匀后 加布洛芬50mg 反复搅拌 放置约20min 0 45 m微孔滤膜过滤 取滤液2 5mL 以蒸馏水稀释并定容至100mL 于波长222nm 449 下测吸收度 空白对照液为同量聚山梨酯 加水50mL 取2 5mL稀释并定容至100mL 分别计算药物溶解度 2 取蒸馏水50mL两份 分别加聚山梨酯 803 4mL 搅拌均匀后 各加布洛芬50mg 分别于室温 55 恒温搅拌约15min 微孔滤膜过滤 取滤液2 5mL 以蒸馏水稀释并定容至100mL 同上法分别测吸收度 计算溶解度并与 1 结果相比较 53 称取茶碱三份 每份约0 15g 取茶碱一份放入烧杯中 然后加水20mL 搅拌 观察现象 取茶碱一份放入烧杯中 加水19mL 搅拌 然后滴加乙二胺约1mL 观察现象 取茶碱一份放入烧杯中 加同量烟酰胺后 加水约1mL 搅拌 再补加水至20mL 观察现象 54 ColligativeProperties 依数性 Onaddingasolutetoasolvent thepropertiesofthesolventaremodified Vaporpressuredecreases 蒸汽压下降 Meltingpointdecreases 熔点下降 Boilingpointincreases 沸点升高 Osmosisispossible osmoticpressure ThesechangesarecalledCOLLIGATIVEPROPERTIES TheydependonlyontheNUMBERofsoluteparticlesrelativetosolventparticles notontheKINDofsoluteparticles 55 ChangeinFreezingPoint 56 BoilingPointElevationandFreezingPointDepression T K m ii van tHofffactor numberofparticlesproducedpermolecule formulaunit Forcovalentcompounds i 1 Forioniccompounds i thenumberofionspresent both and CompoundTheoreticalValueofiglycol1NaCl2CaCl23Ca3 PO4 25 57 BoilingPointElevationandFreezingPointDepression T K m im molalityK molalfreezingpoint boilingpointconstant 苯 樟脑 CCl4 乙醚 58 ChangeinBolingPoint Dissolve62 1gofglycol 1 00mol in250 gofwater Whatistheboilingpointofthesolution Kb 0 52 molalforwater seeKbtable Solution TBP Kb m i1 Calculatesolutionmolality 4 00m2 TBP Kb m i TBP 0 52 molal 4 00molal 1 TBP 2 08 BP 100 2 08 102 08 waternormallyboilsat100 59 FreezingPointDepression CalculatetheFreezingPointofa4 00molalglycol watersolution Kf 1 86 molal SeeKftable Solution TFP Kf m i 1 86 molal 4 00m 1 TFP 7 44FP 0 7 44 7 44 becausewaternormallyfreezesat0 60 FreezingPointDepression Atwhattemperaturewilla5 4molalsolutionofNaClfreeze Solution TFP Kf m i TFP 1 86 molal 5 4m 2 TFP 20 1 FP 0 20 1 20 1 61 PreparingSolutions Weighoutasolidsoluteanddissolveinagivenquantityofsolvent Diluteaconcentratedsolutiontogiveonethatislessconcentrated 62 药用溶剂 63 药用溶剂 1 种类2 性质 水 非水溶剂 介电常数 溶解度参数 64 水 药用溶剂的种类 非水 纯化水 灭菌注射用水 注射用水 醇与多元醇类 醚类 酰胺类 酯类 植物油类 亚砜类 65 66 67 WaterThewatermoleculeispolar sharedelectronsspendmostofthetimearoundtheoxygenatomThuswatermoleculesformweakhydrogenbondsthatareconstantlybrokenandreformed 68 PropertiesofWater 1 Waterhasahighheatcapacity 热容量 specificheat 比热 theamountofheatagivenamountofasubstancerequiresforanincreaseintemperature 单位质量的某种物质升高单位温度所需的热量 69 比热 表示物体吸热本领的物理量 70 比热 表示物体吸热本领的物理量 71 Examples water 1ethylalcohol 乙醇 0 6sucrose 0 3liquidammonia 液氨 1 23 72 当比热容越大 该物质便需要更多热能加热 以水和油为例 水和油的比热容分别约为4200和2000 即把水加热的热能比油多出约一倍 若以相同的热能分别把水和油加热的话 油的温升将比水的温升大 比热容的符号是c 必须为小阶 而大阶C则为热容的符号 以水为例 一千克 kg 重的水需要4200焦耳 J 来加热一摄氏度 或K 73 Whydoeswaterhaveahighheatcapacity Themanyhydrogenbondslinkingwatermoleculeshelpittoabsorbheatwithoutagreatchangeintemperature Whataretheconsequencesofthispropertytolivingthings Becausethetemperatureofwaterrisesandfallsslowly organismsarebetterabletomaintaintheirnormalinternaltemperatures 74 PropertiesofWater 2 Waterhasahighheatofvaporization Itrequires540caloriesofheatenergytoconvert1gofthehottestwatertoagas calorie theamountofheatthatwillraisethetemperatureof1g 1mLor1cc ofwater1 Celsius 75 Whydoeswaterhavethishighheatofvaporization Hydrogenbondsmustbebrokenbeforewaterboilsandwatermoleculesvaporize Whataretheconsequencestolivingthings Organismshaveawaytoreleaseexcessbodyheat Whenitsweats bodyheatisusedtovaporizewaterandcoolit 76 PropertiesofWater 3 Waterisanexcellentsolvent Waterisoftencalledtheuniversalsolvent becauseitcandissolvebothhydrophilic 亲水的 andhydrophobic 疏水的 molecules 77 Whatcauseswatertobesuchagoodsolvent Itisbecausewaterisapolar 极性的 molecule thepositiveandnegativeportionsareattractedtochargedregionsofotherpolarmolecules 78 Howdoesthefactthatwaterisanexcellentsolventhelplivingthings Manysubstancescanbecarriedthroughoutanorganism sbodydissolvedinthewaterofitsblood 79 PropertiesofWater 4 Watermoleculesarecohesiveandadhesive Cohesion watermoleculessticktogether Adhesion watermoleculessticktootherpolarsurfaces 80 Howdoadhesionandcohesionhelplivingthings Allowswatertotransportnutrientsandwastesinthebloodstreamofanimalsandfromtherootsofplantsthroughtheirstemstotheirleaves 81 PropertiesofWater 5 Waterhashighsurfacetension Hydrogenbondingcauseswatertohaveahighsurfacetension 82 Whataretheconsequencesofhighsurfacetensiontolifeonearth SomeanimalssuchastheJesuslizardandwaterstriderscanwalkonthesurfaceofwater 83 PropertiesofWater 6 Frozenwater ice islessdensethanliquidwater Aswatercoolsthemoleculescomeclosertogether Below4 hydrogenbondingbecomesmorerigidandopen 84 Howdolivingthingsbenefitfromwaterexpandingwhenfreezing a Iceinrockcrevicescanbreakarockintopiecesmakingsoil b Iceformsfromthetopdownandactsasaninsulatortokeepthewaterunderneathfromfreezing 85 86 药用溶剂的种类 87 药用溶剂的性质 极性 1 介电常数 dielectricconstant 溶剂的介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的能力 它反映溶剂分子的极性大小 介电常数大的溶剂的极性大 介电常数小的极性小 88 表1 物质的溶解性与溶剂介电常数 水溶性递减 极性递减 89 药用溶剂性质 极性 2 溶解度参数 solubilityparameter SP 是表示同种分子间的内聚力 也是表示分子极性大小的一种量度 其值等于物质内聚能密度的平方根 溶解度参数越大 极性越大 90 溶解度参数 i Ei Vi 1 2 公式1 Ei 分子间的内聚能Vi 物质在液态时的摩尔体积在一定温度下 Ei可从物质的摩尔汽化热求得 即 Ei Hv RT 91 关于溶解度参数的几点说明 溶解度参数 表示同种分子间的内聚能 因此两种组分的 值越接近 它们越能互溶 关于溶解度参数在生物过程中的应用 从药理 生理的观点来看 药物分子能溶于生物膜极为重要 但生物膜不是简单的溶剂 因此 简单的溶液理论不适用于体内 整个生物膜的 平均值很接近正辛醇的 值 因此正辛醇常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂 92 水 最大