口服降糖药物罗闵

糖尿病口服降糖药治疗及进展,中南大学湘雅医院内分泌科 罗 旻,2型糖尿病的自然病程,Adapted from Saltiel 45:1661,-细胞功能衰竭机制,-细胞功能衰竭,胰岛素抵抗,降糖效应,降糖外效应,降低HbA1c低血糖风险胰岛素分泌能力安全性,选择特殊的糖尿病干预措施,体重改变心血管风险因子安全性耐受性使用方便费用,对每个糖尿病患者需选择合适的治疗药物,磺脲类第一代 : 氯磺丙脲 chlorpropamide, 甲苯磺丁脲 tolbutamide第二代 : 优降糖 glyburide, 达美康 gliclazide 美吡达 glipizide, 糖适平 gliquidone第三代 : 亚莫利glimepiride控释片列奈类氯茴苯酸类列奈类：诺和龙 repaglinide氯茴苯酸类：唐力nateglinide双胍类格华止、美迪康metformin噻唑烷二酮类文迪雅 rosiglitazone, 吡格列酮 pioglitazone,-葡萄糖苷酶抑制剂拜糖萍 acarbose；倍欣 Voglibose胰岛素普通常规短效regular：诺和灵、优泌灵中长效intermediate/long acting预混pre-mixed类似物analogs 超短效rapid acting：诺和锐、优泌乐 长效long acting：来得时、诺和平肠促胰岛素类 IncretinsMimetic: Exenatide（Byetta ）Analog: Liraglutide(PHASE III)(DPP二肽基肽酶)-IV 抑制剂 : Sitagliptin; Vildagliptin,降糖药物,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,降糖药物治疗靶点,Insulin,GIP：葡萄糖依赖促胰岛素样多肽GLP-1：胰升糖素样肽-1,糖异生,糖吸收,组织利用,食欲调节,常用口服降糖药物主要作用机制,胰岛素,细胞核,葡萄糖,代谢,ATP,细胞膜电位,蛋白质合成,Ca2+,胰岛素,电压依赖的钙通道,ATP敏感的钾通道,氢离子通道,钠离子通道,磺脲类药物作用机制,磺脲类药物,Glut-2,磺脲类药物,适应症 1、主要适用于胰岛细胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病，已严格控制饮食和适当运动疗法二周以上，血糖仍不达标者。 2、与胰岛素联合用药治疗需用胰岛素治疗的2型糖尿病，可减少胰岛素用量,临床应用问题,用药时间：餐前30分钟口服。联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药合用.两种磺脲类药物联合应用没 有依据所有磺酰脲类药物都能引起低血糖对老年人建议用短效磺酰脲类药物降糖效力：HbA1c 下降 1%-2%,禁忌症,1、1型糖尿病；2、合 并 急 性 代 谢 紊 乱并发酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒；3、严重急、慢性感染；4、手术创伤；5、妊娠分娩、哺乳期；6、严重心、肺、肝、肾、脑等并发症；7、血液病如溶血性贫血、白细胞、血小板或全血细胞减少等；8、有磺脲类药物或磺脲类相似结构药物(如磺胺药)过敏史者；9、有发生严重低血糖倾向者，如严重肝、肾功能不全者。10、患者应该禁酒，因为乙醇可诱发或加重空腹时磺脲类的降糖作用而发生低血糖症,促胰岛素分泌剂,非磺脲类促胰岛素分泌剂格列奈类,格列奈类的特点（与磺脲类的差别）,格列奈类：瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈,作用更快（餐前030min）、持续时间更短促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖发生率更低,格列奈类的临床应用,正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者餐前服药，不进餐不服药，可根据进餐时间和次数调整用药,也可餐后及时补服老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量瑞格列奈每天三次，一般用量每次1mg,最大次剂量4mg，最大日剂量16mg。,磺脲类/列奈类药物,禁忌证 严重肝肾功能不全非酮症高渗性昏迷、酮症酸中毒严重急性感染、大手术及创伤时宜用胰岛治疗DM妊娠和哺乳期老年人：选用作用时间较短的药物如美吡达或列奈类、或低血糖少的药物如亚莫利为宜，剂量不宜过大患者应该禁酒，因为乙醇可诱发或加重空腹时磺脲类的降糖作用而发生低血糖症,山羊豆：双胍早期研究的灵感,山羊豆山羊芸香，西班牙三叶草，紫蕙槐，意大利艾鼬，法国紫丁香和教授杂草,Bailey CJ et al. Pract Diabetes Int 2004;21:115-7 Hadden DR. J R Coll Physicians Edinb 2005;35:258-60 Padfield CJ. Guys Hosp Rep 1964;113:45-54,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,双胍类药物作用机制,肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病 患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病,种类二甲双胍(格华止,美迪康,迪化糖锭)苯乙双胍(降糖灵):已逐渐淘汰,二甲双胍的临床应用,用法和剂量(二甲双胍),每次0.25-0.5，每天2-3次。餐后服用可减轻胃肠道反应。国内推荐每天最大剂量1.5g (0.5 TID) ，国外剂量可达每天3克，常用剂量2.55 g (0.85 TID)。,降糖效果: HbA1c 1.5-2%小剂量开始，0.5 qd-bid-tid-qid Max: 3g/d最大治疗效果：3-5 天1.5g/天可取得85%降糖效果；总量2g/天单药治疗，低血糖极少,服用二甲双胍注意事项,发生乳酸性酸中毒（罕见，1-5例/10万人）胃肠道不适（饭中或饭后服用可减轻或避免）肾功能不全(血肌酐150mg/dl，0.13-0.15mmol/L)应停药肝功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染导致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用,二甲双胍,胃肠道副作用：20-30%，纳差、腹涨、腹泻增加乳酸产生：缺氧状态禁忌肝、肾损害：80%肾脏排泄过敏反应双胍类药物与西咪替丁类药物相互作用较明显，不宜合用,禁忌症：围手术期妊娠、分娩及哺乳妇女酗酒者肾功能不全：Scr1.4 mg/dl肝功能不全充血性心衰、急性心梗肺功能障碍：COPD、哮喘应用静脉碘造影剂后：停药1-2天观察肾功能，注意充分水化70岁以上慎用,a -糖苷酶抑制剂,作用机制 几乎不被吸收入血，在肠道内发挥作用，抑制小肠上皮细胞表面的a-糖苷酶，延缓碳水化合物的分解和吸收，降低餐后血糖幅度，使餐后血糖曲线比较低平。长期应用减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素的敏感性，也有助降低空腹血糖。尤其 适用以碳水化合物为主饮食者。,目前使用的药物,阿卡波糖:主要抑制a-淀粉酶(在降解大分子多糖中起作用) 50-100mgtid伏格列波糖:主要是通过抑制麦芽糖酶和蔗糖酶起作用,每次0.2g tid,葡萄糖苷酶抑制剂作用机制,小肠腔,纹状缘,小肠壁,淀粉,-淀粉酶,麦芽糖麦芽三糖糊 精,葡萄糖,麦芽糖酶,异麦芽糖酶,糊精酶,主动转运,主动转运,被动转运,蔗糖,葡萄糖,果糖,延缓糖的吸收,a -糖苷酶抑制剂适应症,1、单独使用适用于餐后血糖升高为主的糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。2、可与磺脲类、双胍类、胰岛素增敏 剂或胰岛素合用治疗1型或2型糖尿病。3、早期糖尿病患者的低血糖治疗。4、防止IGT发展为糖尿病。,注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药副作用主要为胃肠道反应,应从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效,注意事项,孕妇、哺乳妇、儿童不宜使用 严重肝功能异常及严重慢性胃肠道疾 病者慎用。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用，因作 用相反。,噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）罗格列酮、匹格列酮,通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，提高胰岛素敏感性 (主要肌肉、脂肪组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖降低血胰岛素、C肽、胰岛素原明显改善心血管疾病危险因子,适应症,2型糖尿病患者，尤其以胰岛素抵抗为主的糖尿病患者。可单独使用，也可与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用其它胰岛素抵抗性疾病，如多囊卵巢综合症IGT,口服降糖药治疗的新趋势,早期联合治疗,早期联合治疗模式,联合口服降药的理论依据,单一降糖药物只有一定的最大降糖疗效单一降糖药物存在继发性失效： 磺脲类、二甲双胍类每年约10 % 2型糖尿病存在多个发病机制： 胰岛素抵抗和胰岛素缺乏,各种降糖药物作用可以互补. 减少各药剂量从而降低副作用 减少内源性的胰岛素分泌,保护细胞功能，延缓其衰退,平均HbA1c每降低1%，并发症发生率下降（%）：,降低HbA1c 可降低2型糖尿病相关并发症风险,-37%,-14%,-21%,微血管并发症视网膜病变、神经病变、肾脏病变,心肌梗死致死和非致死 MI,糖尿病相关死亡,降低并维持 HbA1c的益处,Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. BMJ. 2000;321:405-412.,美国FDA批准的联合口服降糖药的治疗疗效,联合药物 增加的疗效 FBG HBA1C 磺脲类+二甲双胍 1.5-2.0 3.3-4.4磺脲类+噻唑烷二酮类 0.5-1.5 1.7-2.8磺脲类+-糖苷酶抑制剂 1.0-1.5 1.1-2.2二甲双胍+噻唑烷二酮类 0.6-0.8 1.1-2.2二甲双胍+-糖苷酶抑制剂 0.5 0.8-1.1二甲双胍+格列奈类 1.0-1.5 2.2-4.4,ADA/EASD 关于2型糖尿病的共识声明,诊断:生活方式+ 二甲双胍,生活方式 + 二甲双胍+ 基础胰岛素,生活方式 + 二甲双胍+ 磺脲类,生活方式 + 二甲双胍+ 强化胰岛素,第一步,第二步,第三步,生活方式 + 二甲双胍+ 吡格列酮 (无低血糖 /有水肿(心衰)/ 骨丢失),第一级: 有很多寻证医学支持的核心治疗,第二级: 寻证医学证据较少的核心治疗,生活方式 + 二甲双胍+ GLP-1 受体激动剂 b(无低血糖/可降低体重 /恶心/呕吐 ),生活方式 + 二甲双胍+ 吡格列酮 + 磺脲类 a,生活方式 + 二甲双胍+ 基础胰岛素,不同的磺酰脲类降糖药的半衰期和作用持续时间也不同,可分为短效、中效、长效三类,优降糖其降糖作用在同类药物中最强, 且持久,也最容易引起低血糖,故轻度糖尿病患者和老年糖尿病患者不宜首先应用优降糖,而应选择降糖作用适中,短效的美吡达 糖适平等也可选用格列奈类药物,错误一:轻度糖尿病及老年糖尿病患者应用优降糖,口服降糖药物的误区,错误二: 有较严重的心、肺、肝、肾等功能不良者选用双胍类降糖药,其降糖作用的机制是通过增加脂肪、肌肉 等外周组织对葡萄糖的摄取和利用,增加糖的 无氧酵解,抑制糖在肠道的吸收,从而降低血糖. 然而双胍类药物也易引起血乳酸增多,发生乳 酸中毒的机会也增加。尤其对有较严重的 心、肺、肝、肾等功能不良的糖尿病患者来 说,应用双胍类药物更易引起乳酸中毒,故不宜 应用或慎用双胍类药物。,错误三:有胃肠疾病的糖尿病患者应用拜糖平,拜糖平的主要副作用是上腹部灼痛、胃肠胀气等,因而有胃肠疾病的糖尿病患者不宜应用拜糖平,因应用后会使原有的胃肠疾病加重和恶化。,错误四:同类药物的联合,优降糖+消渴丸磺脲类+非磺脲类促胰岛素分泌剂,治疗药物的选择,格华止,餐后,首选药物,亚莫利,格华止,亚莫利达美康,药物选择：药理效应,新降糖药物种类- Incretins类药物,Incretin mimetic： Exenatide（Byetta ）： clinic for just over a yearIncretin analog：Liraglutide：in phase 3 trialsDipeptidyl peptidase (DPP二肽基肽酶)-IV inhibitors ：Sitagliptin(Januvia) approved by FDA 2006Vildagliptin: under consideration at FDA,促进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,GLP-1 （胰升糖素样肽-1）在人体中的作用,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,2型糖尿病患者中GLP-1对 细胞的作用,百泌达(艾塞那肽 ): 一种GLP-1受体激动剂,结合并激活GLP-1受体与GLP-1不同，不被DPP-4降解其作用与内源性 GLP-1相似其代谢途径及代谢产物明确,适用于单用二甲双胍、磺酰脲类，以及二甲双胍合用磺酰脲类降糖药物，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者,百泌达 (艾塞那肽) 适应症,百泌达对2型糖尿病的益处：改善 细胞功能卓越持久的血糖控制低血糖风险低降低体重固定剂量起始方便治疗简单,百泌达 ：起始方便、治疗简单,起始剂量5ug一次,每天两次，持续一个月, 第二个月开始10ug每次并