《他汀研究新进展》PPT课件.ppt

2009 2010他汀研究新进展 2 他汀大规模临床研究的历程 1994年1995年1996年1998年 4SWOSCOPSCAREAFCAPS TexCAPSLIPID MIRACLHPSPROSPERALL HATLLTPROVEITALLIANCECARDSAtoZ 2005年2006年 2001年 2002年 2003年 2004年 TNTIDEALSPARCL 早期研究与安慰剂比较 证明他汀可以降低死亡率和心血管事件发生率 他汀研究的第二次浪潮 针对特定的高危人群 ACS 老年人 糖尿病 高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 对已接受现代治疗的冠心病患者 更积极的他汀治疗能否进一步获益缺血性卒中二级预防 2008年 JUPITER LDL c水平正常而hs CRP升高患者可获益 证实他汀类在一级预防中的作用 3 2009年调脂领域研究结果 小样本临床研究 他汀的新探索ARMYDA RECAPTUENAPLES DECREASE CRP探索之旅JUPTER亚组分析他汀在肾衰患者中应用AURORA研究冠心病预防新证据TNT研究亚组分析2009他汀荟萃分析 4 ARMYDA RECAPTUE研究 长期接受他汀治疗患者PCI术前接受负荷剂量阿托伐他汀的疗效 长期 30天 他汀治疗的择期PCI的稳定性心绞痛或NSTEMI的患者 n 457 术前12小时阿托伐他汀80mg术前2小时阿托伐他汀40mg n 229 术前12小时术前2小时安慰剂 n 228 冠脉造影 74人因选择药物或搭桥手术而被删除 阿托伐他汀n 192 安慰剂n 191 PCI 术后30天 PCI中 术前12小时 2小时 阿托伐他汀80mg d 主要终点30天心脏死亡 心梗 TVR 靶血管重建 发生率 SciascioGD etal JACC 2009 54 6 5 PCI术前负荷剂量的阿托伐他汀患者可显著改善术后30天的预后 各类事件发生率 组间比较P 0 037 SciascioGD etal JACC 2009 54 6 MI 急性心肌梗死TVR 靶向血管重建MACE 联合主要终点 6 多因素分析显示 术前负荷剂量阿托伐他汀使ACS患者术后30天主要心脏事件降低82 0 1 2 3 4 5 LVEF 40 2 2 0 37 13 0 b a受体阻断剂 2 7 0 59 12 7 多个支架 1 8 0 48 7 0 阿托伐他汀 0 18 0 1 0 81 P 0 026 SciascioGD etal JACC 2009 54 6 LVEF 左心室射血分数 7 ARMYDA RECAPTURE专家述评 无论他汀获益的机制如何 这一结果一旦被其他更大规模的研究证实 将有可能改变临床实践 很显然 他汀可能应该成为第一位被使用的药物 而非阿斯匹林和氯吡格雷 我相信他汀正成为非常上游的治疗 DrGermanoDiSciascio CampusBio MedicoUniversity Rome Italy 8 NAPLES 单次高负荷量阿托伐他汀对围手术期心肌梗死的影响 冠状动脉内新病灶 择期PCI未服用他汀心肌坏死标记物阴性 包括SAP和UAP 术前24小时n 338阿托伐他汀80mg 术前24小时n 330不服用阿托伐他汀 阿司匹林氯吡格雷术前300mg负荷剂量 择期PCI 主要终点 围手术期心梗术后6小时 12小时CK MB 3ULN Tnl 3ULN 随机 对照 2中心 临床自发的前瞻性研究 JAmCollCardiol2009 54 2157 63 SAP 稳定性心绞痛UAP 不稳定性心绞痛CK MB 碱性磷酸激酶同工酶TnI 肌钙蛋白 9 NAPLES 研究证实 阿托伐他汀降低PCI围手术期心梗率 JAmCollCardiol2009 54 2157 63 CK MB 3XULN P 0 014OR 0 56 95 CI 0 35 0 89 P 0 001OR 0 56 95 CI 0 35 0 89 TnI 3XULN CK MB 磷酸激酶MB同工酶 TnI 肌钙蛋白I 10 NAPLES 住院期间结局 JAmCollCardiol2009 54 2157 63 11 专家评述NAPLES 之前的PROVEIT研究显示早在他汀治疗的14天曲线就开始分离 这提示大剂量阿托伐他汀可通过降脂外作用使ACS患者早期获益 PROVEIT研究中观察到的早期获益现在出现在了导管室 临床实践中 临床医生应该在冠脉综合征患者一入院和PCI术前一晚就开始他汀治疗 DrChristopherCannon BrighamandWomen sHospital Boston MA 12 DECREASE 研究 NEnglJMed2009 361 980 989 入选未经他汀治疗 择期血管手术及 受体阻滞剂治疗的患者 n 497 随机 安慰剂 n 247 氟伐他汀80mg d n 250 血管手术 术后30天 主要终点 术后30天心肌缺血发生率次要终点 术后30天心血管死亡和心梗的发生率 双盲 随机 安慰剂对照研究 13 DECREASE 研究终点事件 他汀降低术后30天内事件发生率 术后时间 天 术后时间 天 主要终点 次要终点 心肌缺血发生率 心血管死亡和心梗发生率 NEnglJMed2009 361 980 989 安慰剂 安慰剂 氟伐他汀 氟伐他汀 HR 0 5595 CI0 34 0 88p 0 01 HR 0 4795 CI0 24 0 94p 0 03 14 2009年调脂领域研究结果 小样本临床研究 他汀的新探索ARMYDA RECAPTUENAPLES DECREASE CRP探索之旅JUPTER亚组分析他汀在肾衰患者中应用AURORA研究冠心病预防新证据TNT研究亚组分析2009他汀荟萃分析 15 CRP是一种非特异性炎症标记物 NakouES etal CurrentVascularPharmacology 2008 6 258 270 多种疾病与hsCRP水平升高有关 16 2008年以前的研究 各种他汀降CRP能力不同 RidkerPM etal NEnglJMed 2001 344 1959 65 AlbertMAetal JAMA 2001 286 64 70 BaysHEetal AmJCardiol 2002 90 942 6 BallantyneCMetal Circulation 2003 107 2409 15 高脂血症患者 安慰剂对照研究中CRP中位降低值 阿托伐他汀80mg12周 辛伐他汀80mg6周 普伐他汀40mg24周 洛伐他汀20 40mg52周 CRP中位降低幅度 17 2008JUPITER研究 CRP备受关注 0 00 0 02 0 04 0 06 0 08 0 1 2 3 4 首次发生主要心血管事件时间 心血管死亡 卒中 心肌梗塞 不稳定性心绞痛住院 或动脉血运重建 随机 双盲 安慰剂对照研究 评估瑞舒伐他汀对LDL C水平正常 hsCRP升高 无CVD病史的患者预防心血管事件的疗效 RidkerPM etal NEnglJMed2008 359 2195 2207 累计事件发生率 年 44 安慰剂 瑞舒伐他汀 p 0 00001 CVD 心血管疾病 18 来自JUPITER的争论 获益来自CRP降低还是LDL c降低 RidkerPM etal NEnglJMed2008 359 2195 2207 0 20 40 60 80 100 120 140 0 12 24 36 48 随访时间 月 LDL c mg dL 1年后LDL c降低50 安慰剂 瑞舒伐他汀 随访时间 月 安慰剂 瑞舒伐他汀 hsCRP mg L 1年后hs CRP降低37 19 PROVE IT和AtoZ证实 LDL c和CRP同时降低患者获益更多 RidkerPM etal NEnglJMed 2005 352 20 8 MorrowDA etal Circulation 2006 114 281 8 PROVE IT 随访 年 心梗复发或CHD死亡的累计发生率 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 120 240 360 480 600 AtoZ 第4个月后的随访 天 CRP 2mg L和LDL 70mg dL CRP 2mg L和LDL 70mg dL CRP 2mg LandLDL 70mg dL CRP 2mg L和LDL 70mg dL 20 CRPReduction LDL CReduction andCardiovascularEventRatesAfterInitiationofRosuvastatin TheJUPITERTrial JUPITER亚组分析 应用瑞舒伐他汀后 LDL C CRP降低与心血管事件发生率的关系 21 JUPITER亚组分析 LDLC 70mg dL hsCRP 2mg L获益更多 LDL 70mg dL或hsCRP 2mg LHR0 64 0 49 0 84 LDL 70mg dL和hsCRP 2mg LHR0 35 0 23 0 54 安慰剂HR1 0 referent P 0 0001 0 1 2 3 4 0 00 0 02 0 04 0 06 0 08 累积事件风险 随访时间 年 2009ACC 22 对JUPITER的赞同与质疑 瑞舒伐他汀20mg 天使LDL c降至70mg dL者达71 5 50mg dL者达45 hs CRP相应下降 心血管事件减少 首次报道他汀对LDL c不高而hs CRP高者有益 该研究获益超过瑞舒伐他汀从其它研究预期所得 Hs CRP作为危险的预示有争议 由于效果被放大 故提前终止 使观察时间不足 尤其对安全性 对比CORONA和GISS HF中LDL c和hs CRP均下降而二级预防无效过度强调获益会误导决策 诸骏仁2009CSC 赞同 质疑 23 临床实践中CRP的广泛应用尚存障碍 CRP的预测价值尚有些研究未观测到CRP与心血管病的相关性 CRP的预测作用是否被高估 CRP能否增加现有危险评估 如Framingham评分 的预测价值 CRP的适用人群CRP检测适用于哪些病人 一级预防 二级预防 CRP能否作为常规筛查指标 敏感性 特异性 CRP在动脉粥样硬化中扮演的角色Marker 炎症指标 还是Maker 致病因素 针对CRP的治疗特异性的CRP拮抗剂 24 2009年调脂领域研究结果 小样本临床研究 他汀的新探索ARMYDA RECAPTUENAPLES DECREASE CRP探索之旅JUPTER亚组分析他汀在肾衰患者中应用AURORA研究冠心病预防新证据TNT研究亚组分析2009他汀荟萃分析 25 既往研究显示 肾衰患者应用他汀可降低死亡率 RR 0 68 95 CI0 53 0 86 p 0 002 生存率 随访年 他汀 未用他汀 KidneyInt2002 61 297 304 26 AURORA研究 评估瑞舒伐他汀对肾衰患者心血管风险的影响 筛选 治疗 月 随访 14天 1 2 0 3 3 6 4 12 5 每6个月 6 研究结束 患者 2750 入选标准 ESRD接受血透 3月50 80岁排除标准 他汀治疗6个月内1年内可能行肾移植手术CK 3 ULNALT 3 ULNTSH 1 5 ULN 分层随机化1 1 瑞舒伐他汀 10mg d 安慰剂 主要终点 首次心血管事件 心血管性死亡 非致死性心梗 非致死性卒中 CurrControlTrialsCardiovascMed2005 6 9 药物干预直至 620名患者经历一次主要心血管事件 ESRD 终末期肾病 CK 磷酸肌酸肌酶 ALT 丙氨酸氨基转移酶 TSH 促甲状腺激素 27 AURORA研究结果 主要终点和次要终点均无获益 0 5 0 75 1 1 25 1 5 1 75 2 HR 95 CI P值 事件 主要心血管事件 0 59 心血管性死亡 非致死性心梗 非致死性卒中 主要终点 0 97 0 23 0 42 全因死亡 主要心血管事件 特殊原因死亡 非心血管性死亡 动脉粥样硬化性心脏事件 血管通路手术 血运重建 次要终点 0 51 0 30 0 64 0 19 0 34 0 88 瑞舒伐他汀更好 安慰剂更好 28 AURORA研究结论 瑞舒伐他汀未能降低肾衰患者心血管风险 CONCLUSIONSInpartientsundergoinghemodialysis theinitiationoftreatmentwithrosuvastatinloweredtheLDLcholesterollevelbuthadnosignificanteffectontheconpositeprimaryendpointofdeathfromcardiovascularcauses nonfatalmyocardialinfarction oronofatalstrock ClincalTrials govnumber NCT00240331 接受血透病人 动脉粥样硬化相关事件发生率低 他汀降脂难发挥其效应 29 2009年调脂领域研究结果 小样本临床研究 他汀的新探索ARMYDA RECAPTUENAPLES DECREASE CRP探索之旅JUPTER亚组分析他汀在肾衰患者中应用AURORA研究冠心病预防新证据TNT研究亚组分析2009他汀荟萃分析 30 2009ACC 冠心病二级预防他汀治疗再续新篇 HighDoseAtrovastatinProvidesSustainedBenefitinReducingRiskofCardiovascularDiseaseAmongStableCoronaryHeartDiseasePatientsSixty fiveYearsandOlder 高剂量阿托伐他汀持续降低65岁以上老年冠心病患者心血管事件风险 TNT 65岁老年CV负担亚组分析 31 TNT 65岁的老年CV负担亚组TNT研究中年龄 65岁的稳定性冠心病患者 n 3809 2009年TNT老年CV负担亚组 阿托伐他汀治疗持续降低老年冠心病患者心血管事件风险 首次心血管事件 第三次心血管事件 所有心血管事件相对风险降低 第二次心血管事件 第四次心血管事件 第五次心血管事件 NanetteWengeretal 2009ACC会议 所有心血管事件定义为CHD死亡 非致死性MI 复苏成功的心跳骤停 血管重建术 与手术相关的MI 心绞痛 致死或非致死性卒中 TIA PAD或因慢性心衰住院 32 专家评述TNT老年CV负担亚组分析 与之前相比 医疗的改进使更多患者免于心脏事件死亡 而任何一位经历过心脏事件的患者 其再发事件的风险都相应增加 这一TNT亚组分析显示 老年冠心病患者使用阿托伐他汀强化治疗可持续降低各种心血管事件风险 Dr NanetteKWenger埃默里医科大学心脏病学家 医学教授 NanetteKWenger M D 33 2009年他汀荟萃分析 TheRelationshipbeteweenreductioninLow DensityLipoproteinCholesterolbystatinsandReductioninRiskofCardiovascularOutcomes AnupdatedMeta Analysis ClinincalTherapeutics2009 31 236 244 2009他汀荟萃分析涵括25个他汀研究 155613名患者 此次分析的25个他汀研究既有安慰剂对照研究 又有活性药物对照研究 2005年CTT荟萃分析的14个他汀研究均为安慰剂对照研究 34 2009年他汀荟萃分析继续肯定他汀降低LDL c在冠心病防治中的重要作用 ClinincalTherapeutics2009 31 236 244 LDL c每降低1mmol