携带者的遗传效应和遗传咨询建议.pptx

携带者的遗传效应和遗传咨询建议 ISCN细则学习 一 北京世纪坛医院检验科细胞分子遗传专业组肖文珺 携带者 具有染色体结构异常但表型正常的个体 临床特征 婚后引起流产 死产 新生儿死亡或生育畸形或智力低下儿等妊娠 生育疾患 发生率 欧美 0 25 我国 0 47 一 相互易位 reciprocaltranslocation t 平衡易位携带者 同源 异源 人群中平衡易位携带者比例可达2 46 XX t 2 5 q21 q31 46 XX t 2 5 2pter 2q21 5q31 5qter 5pter 5q31 2q21 2qter 相互易位 2q21 5q31 相互易位 某患者 女 27岁 平素体健 现孕22 周 外周血染色体核型分析显示为46 XX t 3 7 q27 p15 相互易位 某患者 女 27岁 平素体健 现孕22 周 外周血染色体核型分析显示为46 XX t 3 7 q27 p15 间期 分裂期 前期I 前期II 中期I 中期II 后期I 后期II 末期I 末期II 进行染色体的复制 同源染色体联会 四分体排列在赤道板上 同源染色体分开 非同源染色体自由组合 细胞质一分为二 染色体数目减半 减数第一次分裂 减数第二次分裂 着丝点排列 着丝点分开 同有丝分裂 精原细胞 初级精母细胞 减I 次级精母细胞 减II 精子细胞 精子 联会 体细胞 有丝分裂组织分化 变形 复制 精原细胞 复制 减数第一次分裂 间期 前期 中期 后期 前期I 同源染色体联会配对 形成四分体 前期 此时 非姐妹染色单体间发生交叉互换现象 四射体照片 非同源 相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体 四射体形成的18种类型配子 受精后只有一种为正常人 AB CD 一种为易位携带者 AD BC 其他均含有不平衡染色体 四射体在减数分裂I中按照进入子细胞中的染色体数不同可分为2 2分离 3 1分离和4 0分离 其中2 2分离相对常见 可以进一步分为对位分离 alternatesegregation 邻位 1分离 adjacent 1segregation 和邻位 2分离 adjacent 2segregation 1 2 2分离对位分离是指四射体分离后互为对位的两条染色体进入同一子细胞 此时将产生两种配子 ADBC 和 ABCD 邻位 1分离是指分离后异源染色体 根据着丝粒判断 进入同一子细胞 此时将产生两种配子 ABCB 和 ADCD 邻位 2分离是指分离后同源染色体进入同一子细胞 此时若不考虑交换 将产生两种配子 ABAD 和 CDCB 2 2分离 不含姐妹染色体互换 共可产生6种不同类型配子 以t 2 5 q21 q31 为例 2 5染色体互易位携带者与正常人婚配其后代可能出现的染色体核型类型 2 3 1分离如不考虑交换 四射体的4条染色体按照3 1分离 共有4种可能的方式 将产生8种不同的配子 ABCDCB AD ADCDCB AB ABADCD CB ABADCB CD 这8种配子加上2 2分离产生的10种配子 就是人们所熟知的 国内各种教科书 3 及 人类细胞遗传学国际命名体制 ISCN2009 4 中所列的18种配子 但这18种配子并没有覆盖所有的配子类型 因为没有考虑到同源染色体发生交换后再发生3 1分离的情况 3 1分离方式总共可产生的配子类型为16种 3 4 0分离4 0分离相对比较罕见 如同在2 2和3 1分离中一样 考虑到不发生交换和发生交换的各种情形 4 0分离可产生9种含4条染色体的配子 1种不含染色体的配子 共计10种 据前可知 两条染色体平衡易位的携带者在减数分裂中 理论上通过上述2 2 3 1和4 0三种分离方式共可产生36种不同的配子类型 而非广为流传的18种 在这36种配子中 有20种配子的产生需要在着丝粒与易位位点间发生交换 结合图1a b可知只有在上述片段内发生交换才会改变姐妹染色单体组成 在其他部位发生的交换不能改变姐妹染色单体组成 也就不会有新的配子产生 此外 在对染色体平衡易位携带者的遗传咨询中 常常根据之前的错误认识 18种配子 简单地告知其产生正常配子或的平衡易位配子的几率为1 18 有8 9的可能性产生部分单体或部分三体 这也是一种错误认识 因为各种配子产生的几率不是均等的 事实上 研究显示染色体平衡易位携带者主要发生2 2分离 发生3 1和4 0的几率均比较小 而且最主要的分离方式为对位分离 由此产生的正常精子和易位型精子的比例占1 2左右 远远高于一般所认为的1 9 Orlando等指出四射体的空间构象可能决定其分离方式 四射体严重不对称 如易位染色体中有一条端着丝粒染色体 且断裂位点位于着丝粒附近 或易位的两条染色体的长度极度不对称时可能会导致3 1分离的比例上升 此外 女性携带者中不平衡配子的比例比男性携带者更高 综上所述 两条染色体平衡易位携带者理论上可产生36种不同的配子类型 且临床上其正常配子或平衡型配子的比例从1 3 1 2不等 远高于以往所认为的1 9 因此 在遗传咨询时应结合患者性别 参与易位的染色体及易位位点 形成的四射体构象等具体因素 为其提供更科学的咨询信息 来源文章 两条染色体平衡易位携带者配子类型的理论分析 二 倒位 inv 减数分裂时常形成倒位环 产生异常配子 果蝇唾液腺染色体的倒位 倒位环 如倒位环内不发生互换 将形成一个正常配子 一个携带倒位染色体的配子 如倒位圈中发生一次交换 将形成2种不平衡的配子 均带有部分重复和缺失的染色体 9号染色体臂间倒位是最常见的染色体倒位国外报道9号染色体臂间倒位在人群中的发生率1 00 国内夏家辉等报道的发生率为0 82 美国学者Grouchy与Turleau认为 9号染色体在人类进化过程中特别不稳定 9号染色体具有丰富的病理学意义 倒位染色体的遗传效应主要决定倒位片段长短及是否互换倒位片段越长 越易互换 重组后染色体的重复和缺失部分越短 合子越易发育 畸形儿发育率越高 反之 倒位片段越短 越不宜发生互换 一旦互换 重组后重复和缺失部分越长 合子越难以发育 多表现为不育和早期流产 却很少有畸形儿的出生 inv 9 p11q13 inv 9 p12q13 inv 9 p13q13 inv 9 p11q12 inv 9 p21q32 来源文章 9号染色体臂间倒位的临床意义 国内有学者统计的inv 9 的发生率最高仍然是次缢痕区的倒位 即pllq12的倒位 占9号臂间倒位的34 2 由于inv 9 倒位涉及的区带用细胞遗传学传统的G显带很难将其明确定位分类 而国内文献报告的分类也多为细胞遗传学传统的G显带定位 故定位并不准确 由此得出的9号染色体断裂点易发生于异染色质区的结论也不可靠 而有研究发现9号染色体断裂点位于9p12和9q13 q21 1 且较少位于9q12上 从而推断9号染色体臂间倒位更多发生于异染色质区外 国内也有学者报道inv 9 倒位节段均无1例位于q12或inv 9 断裂点位于q12者仅1例 其余均在q12远端 由此推断大多数的断裂点位于异染色质区外 应归结于结构异常 9号染色体臂间倒位是否有遗传效应 至今仍有争议 其他 Y染色体X染色体11号染色体3号染色体7号染色体 均有报道 臂间倒位 非同源 同源正向 反向非同源正向插入 可形成12种配子与正常配子结合 形成1 12正常 1 12携带者 其余为部分单体 部分三体 部分单体并部分三体非同源反向形成12种配子与正常配子结合 形成1 12正常 1 12携带者 1 12部分单体 1 12部分三体 其余8种均带有双着丝粒或无着丝粒片段 三 插入 ins 遗传效应 常导致部分单体 部分三体及双着丝粒 无着丝粒合子双着丝粒 无着丝粒合子是一种非稳定性畸变合子在早期卵裂中致死重复和缺失片段大小及其所含基因致死的作用决定胚胎最后的发育临床表现 不孕不育 月经期延长 早期流产或畸形患儿生育史 遗传咨询 告