他汀类药物与治疗糖尿病药物及抗高血压药物的相互作用

他汀类药物与治疗糖尿病药物及抗高血压药物的相互作用,徐婷婷,文献来源,温文冰,成伙清,刘治军等.他汀类药物与其他药物的相互作用J.中国医院药学杂志,2008,28(4):298-301.,邓万俊.他汀类药物与其他药物的相互作用J.中国新药与临床杂志,2006,25(2):131-136.,文献来源,叶红梅,熊学文.他汀类药物临床研究进展J. 中国药师,2009,12(2):176-178.,朱斌,蔡映云,陆国平.他汀类药物合理应用的临床思维J.中国药师,2009,12(3):321-323.,裴奇,阳国平,李佐军,等.氟伐他汀和格列美脲人体内的药动学相互作用J.中国新药与临床杂志,2007,26(10):726-729.,Perioperative Statin Therapy May Be Implicated in a Wide Array of Drug-Drug Interactions,Anesthesiology 2009;111-205.,内容简介,他汀类药物的重要性,随着人类寿命的不断延长,心脑血管疾病已经逐渐成为人类发病率、死亡率最高的一类疾病,而高脂血症又是导致心脑血管疾病的一大诱因。在我国,随着人民生活水平的不断提高,高脂血症的发生也呈上升趋势。因此,对降脂药物的认识和研究也就显得越来越重要。他汀类药物(statins)为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,HMG-CoA还原酶是催化胆固醇合成的限速酶,他汀类药物主要作用为降低血浆 LDL胆固醇水平。,叶红梅,熊学文.他汀类药物临床研究进展J.中国药师.2009.12(2):176-178.,他汀类药物与治疗糖尿病药物及抗高血压药物合用的益处,2型糖尿病常伴有脂代谢异常，脂代谢异常加重糖代谢紊乱并参与对糖尿病慢性并发症的影响。对糖尿病伴冠心病的危险因素分析中，血脂异常是重要的危险因素，且对于糖尿病血脂异常的治疗着重在于降低LDL胆固醇浓度。 近年的研究发现他汀类药物具有稳定动脉粥样硬化斑块、保护血管内皮、引起内皮相关的血管扩张等相关作用，故可稳定高血压患者血压，并能减少心脑等血管病意外的发生。,温文冰,成伙清,刘治军等.他汀类药物与其他药物的相互作用J.中国医院药学杂志,2008,28(4):298-301.,他汀类药物的种类,自1987年美国FDA批准洛伐他汀上市，至今市场上已出现7种他汀类药物，可分为三代，第一代用发酵的方法得到，包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀；第二代为人工合成的消旋体，有氟伐他汀；第三代为人工合成的对映体，有阿托伐他汀、瑞苏伐他汀(罗伐他汀)和匹伐他汀(NK-104)。另外，西立伐他汀因其致命性横纹肌溶解发生率高，是其他他汀类药物的1680倍，于2001年8月退出市场。,叶红梅,熊学文.他汀类药物临床研究进展J.中国药师.2009.12(2):176-178.,文献分析与评论,关注他汀类药物与二者相互作用的重要性,据推测，在他汀类药物不良反应中，1/2以上是由他汀类药物相互作用所致。例如，美国食品药品监督管理局(FDA)于19902002年3月收到的他汀类不良反应报告中横纹肌溶解3339例，58%由他汀类药物相互作用引起。瑞士报道的2742例他汀类药物与其他药物联合应用者中，6.9%发生有害的药物相互作用。因此，他汀类药物的安全性颇受关注，近年来对他汀类药物相互作用进行了深入研究。,邓万俊.他汀类药物与其他药物的相互作用J.中国新药与临床杂志,2006,25(2):131-136.,药物相互作用,药物相互作用是指一种药物受到其他药物或化学物质的干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。,邓万俊.他汀类药物与其他药物的相互作用J.中国新药与临床杂志,2006,25(2):131-136.,协同作用：与低分子肝素等抗凝药物联用可产生协同作用，与治疗糖尿病药及抗高血压药合用时无协同作用,药效学相互作用,拮抗作用：非选择性的-受体阻断药(普萘洛尔)和噻嗪类利尿药可产生脂代谢障碍，引起高脂血症，与他汀类药物联用可拮抗其调脂作用,朱斌,蔡映云,陆国平.他汀类药物合理应用的临床思维J.中国药师.2009.12(3):321-323.,药酶诱导药与可加快他汀类药物在肝内的代谢，降低其血药浓度和治疗效应,药动学相互作用,拮抗作用酶抑制药可抑制他汀类药物在肝内的代谢，升高其血药浓度，增加发生不良反应的危险,朱斌,蔡映云,陆国平.他汀类药物合理应用的临床思维J.中国药师.2009.12(3):321-323.,他汀类药物的代谢途径,洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀经过CYP3A4代谢，氟伐他汀或瑞苏伐他汀(10%)经过CYP2C9代谢。普伐他汀和匹伐他汀主要经肝脏有机阴离子转运多肽(OATP2)转运系统代谢。普伐他汀不经肝酶代谢，匹伐他汀极少部分经过CYP2C9代谢，但对经过CYP2C9代谢的药物药效影响不大。,朱斌,蔡映云,陆国平.他汀类药物合理应用的临床思维J.中国药师.2009.12(3):321-323.,Perioperative Statin Therapy May Be Implicated in a Wide Array of Drug-Drug Interactions,Anesthesiology 2009;111-205.,他汀类药物与治疗糖尿病药物的相互作用,氟伐他汀是CYP2C9抑制药，可增强CYP2C9底物磺脲类药物的疗效。 裴奇等将12名健康男性志愿者随机分成6组，按拉丁方设计先后服用氟伐他汀(40mg/d,8d)，格列美脲(4mg/d,7d)，氟伐他汀(40mg/d,8d)+格列美脲(4mg/d,8d)。采用HPLC测定血药浓度，用DAS2.0软件对数据进行处理，计算药动学参数。,裴奇,阳国平,李佐军,等.氟伐他汀和格列美脲人体内的药动学相互作用J.中国新药与临床杂志.2007.26(10):726-729.,研究发现，氟伐他汀和格列美脲合用时，合用格列美脲前后氟伐他汀的药动学参数无明显改变，合用氟伐他汀前后格列美脲的Cmin、Cmax、AUC及t1/2都显著增加(P0.05)，CL显著减少(P0.05)。故氟伐他汀和格列美脲和用后格列美脲的肝脏代谢受到抑制，临床合用应注意监测病人体内格列美脲的血药浓度，避免不良反应的发生。,他汀类药物与抗高血压药物的相互作用,两者联用时应注意经CYP3A4酶代谢的洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀与CYP3A4酶抑制剂米贝地尔、维拉帕米及地尔硫卓的相互作用。 米贝地尔强烈抑制CYP3A4酶,与辛伐他汀合用时已发生数例致命性横纹肌溶解,上市不久即被迫退出市场。 维拉帕米及和地尔硫卓为弱CYP3A4酶抑制剂,辛伐他汀与维拉帕米合用较之单用时,辛伐他汀AUC增加约4倍,Cmax增加5倍，辛伐他汀酸AUC和Cmax均增加约34倍。阿托伐他汀与维拉帕米合用能使其AUC和Cmax增加大于4倍,t1/2增加大于60%。,温文冰,成伙清,刘治军等.他汀类药物与其他药物的相互作用J.中国医院药学杂志,2008,28(4):298-301.,结论与启示,他汀类药物与治疗糖尿病药物及抗高血压药物合用时应考虑是否有不良的相互作用，尤其是临床应用日剂量较高的情形下。如选用经过CYP3A4代谢的洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀可避免与经过CYP2C9代谢的药物相互作用，选用经过CYP2C9代谢的氟伐他汀或瑞苏伐他汀可避免与经过CYP3A4代谢的药物相互作用。此外，也可以选用主要经OATP2转运系统代谢的普伐他汀和匹伐他汀。,若必须合用时，则应在有效监护下进行。应嘱咐患者及