维生素B12缺乏与神经系统疾病.ppt

维生素B12缺乏与神经系统疾病 DrGeorgeHoytWhipple 研究贫血症及肝脏的病理 1925在美国生理学杂志上发表论文 用狗由于连续放血而导致慢性贫血 饲以肝脏则能促进血红蛋白的再生 1929年 血液学家迈诺特及墨菲发表论文 对45位患恶性贫血的病人 每人每日给吃半磅生或轻微煮过的牛肝 数月后贫血症状大为减轻 1934年获诺贝尔医学奖GeorgeR Minot WilliamP Murphy GeorgeHoytWhipple 1878 1976 罗伯特 伯恩斯 伍德沃德 諾貝爾化學獎1965年 美国有机化学家 对现代有机合成做出突出贡献 在合成具有复杂结构的天然有机分子方面造诣颇高 合成维生素B12时 共做了近千个实验 历时11年 1953年当选为美国科学院院士 1917 4 10 1979 7 8 1965年获诺贝尔化学奖 目录 维生素B12概述维生素B12缺乏定义 传统观点 现状 流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗 维生素B12 VitB12是唯一含金属元素的维生素因含钴而成红色人体自身不能合成 完全依赖食物肉 蛋 鱼 肝中含量丰富不存在于植物中 紫菜 海藻例外 维生素B12 代谢 胃酸 解离 释放壁细胞分泌R蛋白小肠上段内因子回肠上皮细胞受体 转钴胺蛋白 TCI IIandIII 组织细胞受体内吞线粒体转化活性形式 代谢 VB12存在肠肝循环每日需要量成人2 5ug d正常食物摄入5 15ug d体内储存80 位于肝 总量约2 5mg 可以进入脑脊液主要由尿排出 部分从胆汁排出 生理作用 细胞内生理作用 胞浆 MeCbl MTR的辅酶 催化同型半胱氨酸 蛋氨酸线粒体 AdoCbl MUT的辅酶 催化MM CoA Su CoA 生理作用 甲钴胺缺乏时 甲基化反应被抑制核酸 巨细胞贫血髓鞘磷脂 脱髓鞘神经递质 痴呆 精神症状特点 可以通过补充叶酸纠正客观指标 血浆同型半胱氨酸 homocysteine tHcy 升高 生理作用 腺苷钴胺缺乏时 甲基丙二酰CoA无法代谢丙酰CoA进入三羧酸循环 毒性作用奇数碳脂肪酸参与髓鞘合成 脱髓鞘特点 不能通过补充叶酸纠正客观指标 血 尿甲基丙二酸 methylmalonicacid MMA 升高 目录 维生素B12概述维生素B12缺乏定义 传统观点 现状 流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗 维生素B12缺乏 血清B12水平15 mol L 5 15 血清甲基丙二酸 MMA 水平 300nmol L 80 560 两者敏感性高 后者特异性强 维生素B12缺乏 传统观点 很少见主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性易于诊断 维生素B12缺乏的现状 Framingham社区老人12 a英国Banbury社区老人13 b荷兰住院老年病人30 40 c以色列居家老人12 6 d住院老人15 e南亚人22 LindenbaumJ RosenbergIH WilsonPWF etal PrevalenceofcobalamindeficiencyintheFraminghamelderlypopulation J AmJClinNutr 1994 60 2 vanAsseltDZ BlomHJ ZuiderentR etal Clinicalsignificanceoflowcobalaminlevelsinolderhospitalpatients J NethJMed 2000 57 41 FiglinE ChetritA ShaharA eral HighprevalencesofvitaminB12andfolicaciddeficiencyinelderlysubjectsinIsrael BrJHaematol 2003 123 696 Shahar A Feiglin L Shahar DR etal HighprevalenceandimpactofsubnormalserumvitaminB12concentrationsinIsraelieldersadmittedtoageriatrichospital J JNutrHealthAging 2001 5 124 GuptaAK DamjiA UppaluriA VitaminB12deficiency PrevalenceamongSouthAsiansataTorontoclinic J CanFamPhysician 2004 50 743 维生素B12缺乏的患病率 不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率 不同年龄组患者维生素B12水平 pg ml 目录 维生素B12概述维生素B12缺乏定义 传统观点 现状 流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗 维生素B12缺乏的原因 危险人群 自身免疫疾病患者 类风湿性关节炎 甲状腺功能减退糖尿病 营养不良 吸烟 大量饮酒 应激状态者胃肠疾病患者 黏膜萎缩 谷胶所致肠病 克隆病胃肠切除 胃手术 氧化亚氮麻醉 麻醉 手术不良反应者女性妊娠合并症及胎盘异常大者眩晕 乏力 食欲丧失 体重减轻 记忆差者进食障碍疾病患者 厌食症 易饿症 Bulemia 素食者应用影响B12药物者 制酸剂 兰索拉唑 奥美拉唑 碳酸钙等 二甲双胍 多种抗抑郁剂 目录 维生素B12概述维生素B12缺乏定义 传统观点 现状 流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗 用于诊断维生素B12缺乏的检测指标 维生素B12缺乏不同阶段的检测 维生素B12缺乏患者的血液学检查 维生素B12缺乏患者的电生理检查 目录 维生素B12概述维生素B12缺乏定义 传统观点 现状 流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗 VitB12缺乏的临床表现 早期无症状临床症状表现繁杂 轻重不一 经典 症状 巨幼红细胞贫血 40 缺乏神经精神症状消化系统 Hunter舌炎 黄疸等生殖系统 阴道黏膜萎缩 慢性阴道和尿路感染其他 静脉血栓栓塞性疾病 心绞痛等 B12缺乏 HHcy所致主要临床症状 1 AndresE LoukiliNH NoelE etal VitaminB12 cobalamin deficiencyinelderlypatients CMAJ 2004 171 3 251 259 B12缺乏 HHcy所致主要临床症状 2 系统表现注解 循环动脉粥样硬化 冠心病 1 HankeyGJ Lancet 1999 354 407 4132 EikelboomJW etAl Stroke 2000 31 5 1069 1075 3 MollerJ etal ScandJClinLabInvest 2000 60 6 491 500 Hcy是动脉粥样硬化的预测因子 1 消化 Hunter舌炎 牙龈出血 黄疸 乳酸脱氢酶和胆红素升高 典型 消化不良 腹泻 腹痛 恶心 呕吐 食欲不振 在研究中 生殖系统 阴道粘膜萎缩和慢性阴道和尿路感染 特别是真菌病 生殖力降低和反复流产 在研究中 合并慢性疾病状况 脊髓亚急性联合变性 subacutecombineddegenerationofthespinalcord SCD 维生素B12缺乏引起的神经系统退化 变性疾病 临床表现为双下肢痉挛性瘫痪 深感觉减退 共济失调及周围神经障碍等 SCD病因和病理 病因 维生素B12缺乏及吸收不良 血液中运钴胺蛋白缺乏或异常 抗内因子及抗胃壁细胞抗体病理特点 维生素B12缺乏引起病变主要在脊髓后索 不同程度地波及脑和脊髓白质 视神经及周围神经 以脊髓病变最为典型 多见于脊髓颈胸段 SCD影像学特点 脊髓损害主要表现MRI为长条状等T1长T2异常信号 MRI阳性表现以后索明显多见 仅少数同时发现侧索病灶 增强扫描病灶一般无强化 普通扫描所见髓内长T2异常信号为脊髓脱髓鞘后水份增加所致 而增强扫描所见强化表现为血 脊髓屏障破坏以及脊髓肿胀所致 SCD临床特点 多在中年发病 亚急性或慢性起病 临床症状为多样性 神经功能障碍严重程度与病程有密切关系 即病程越短神经受损越轻 血液学方面与神经系统的相关关系是红细胞比容越高神经病变越严重 SCD临床特点 Healton等回顾分析143例维生素B12缺乏患者症状 105例 74 有NS受累表现 单纯感觉异常和麻木占33 单纯共济失调占9 记忆力下降占3 体检 发现单纯神经病变占25 脊髓病变占12 两者均有占41 双侧大脑功能障碍占8 1 包括痴呆 妄想 幻觉 抑郁等 神经检查正常而主诉感觉异常的占14 Medicine 1991 70 229 244 我国SCD不同于国外临床特点 发病年龄偏低 多在60岁以前发病 男性发病明显多于女性 伴发恶性贫血的比例低于国外报道 电生理检查结果特异性不高 男 62岁 有萎缩性胃炎 恶性贫血MCV103 严重脊髓病 B12缺乏147pg mL 186 687pg mL B12治疗后临床及MRI好转 Neurology2004 63 592 病例1 病例2 女性 33岁 既往体健 双下肢远端感觉异常 尿失禁伴胃部疼痛10个月 体格检查 舌炎 四肢肌力5级 膝腱及跟腱反射消失 两下肢关节位置觉缺失 Romberg征阳性 化验检查 Hb121g l MCV91 血清维生素B1230pg ml 200 700pg 毫升 叶酸正常 MRIT2WI示C1 T1脊髓后索高信号 高度提示SCD 诱发电位无异常 骨髓穿刺 未见髓样巨幼红细胞 EuropeanJournalofInternalMedicine19 2008 143 145 Learningpoints SCDmayrevealcobalamindeficiency Cobalamindeficiencycanberesponsibleforneurologicalmanifestationsevenwithouthematologicalabnormalities MRIcanhelptoevokethediagnosisofSCDduetocobalamindeficiency EuropeanJournalofInternalMedicine19 2008 143 145 病例3 女性73岁 主诉 渐进加重的走路不稳伴尿急10年10年前开始出现每行走100m后双下肢无力 休息30min缓解 当时核磁示腰椎管狭窄 L5椎间盘突出 VB12正常 病患遂行简单椎板切除术 但她的步态不稳继续恶化 后复查颅脑及全脊髓MRI未见异常 此次来诊 痉挛性下肢轻瘫 末梢本体感觉消失VB12 250ng l血红蛋白87g l平均红细胞体积98 叶酸正常 血清MMA 722nmol l 73 271 检测TC II202ng l 402 930 给予VB121mgimqod共3个月 治疗后症状虽无明显好转 但亦未再有所加重 复查MMA 316nmol l 同型半胱氨酸 12 7mmol l 5 15 提示组织利用VB12功能改善 PractNeurol2009 9 37 41 PRACTICEPOINTS AnormalserumvitaminB12leveldoesnotaccuratelyreflecttheunderlyingtissueavailabilityofcobalaminandmaybefalselyreassuring InthepresenceofaclinicalpicturesuggestiveofSCDofthespinalcord methylmalonicacidorhomocysteinelevelsshouldbemeasuredtoexcludefunctionalvitaminB12deficiency 对B12缺乏所致神经疾病的新认识 阿尔茨海默病 B12和叶酸与认知 语言表达及空间立体记忆等有关 直立性低血压 B12缺乏与自主神经功能及血流动力学变化有关 抑郁症及心境障碍 流行病学研究表明 维生素B12缺乏与抑郁症有关 B12与痴呆 记忆 认知 抑郁 tau蛋白磷酸化的关系及其免疫调节的确切机制仍不清楚 有待临床 神经生理 生化及免疫等方面的深入研究 J Nutr 137 1789 1794 2007 Of24studiesthatmeteligibilitycriteria 16weredeterminedtobeoffairquality StudiesdidnotrevealanassociationofvitaminB 6andvitaminB 12bloodconcentrationswithcognitive testperformanceorAlzheimer sdisease norwasB vitamindietaryintakeassociatedithcognitivefunction Higherplasmahomocysteineconcentrationswereassociatedwithpoorercognitivefunction Althoughthemajorityofstudiesindicatedthatlowbloodfolateconcentrationspredictedpoorercognitivefunction datasupportingthisassociationwerelimitedbecauseoftheheterogeneityincognition assessmentmethodology andscarcityofgoodqualitystudiesandstandardizedthresholdlevelsforcategorizinglowB vitaminstatus J Nutr 137 1789 1794 2007 ThereiscurrentlynoevidencetosuggestthatvitaminB12andfolateareeffectiveintheroutinetreatmentofAlzheimer sdiseasebuttrialsareongoingwhichwillprovidetype1aevidence B JPsychopharmacol200620 732 B12缺乏 HHcy B12缺乏致病机制 高Hcy血症 神经疾病 1 王岚 蒋雨平 中国临床神经科学 2000 8 2 139 1412 刘军等 中华神经医学杂志 2009 8 7 670 6733 GriffithsR NeurosciLett 1992 147 2 175 1784 BlountBC ProcNatlAcadSciUSA 1997 94 7 3290 3295 甲钴胺缺乏 腺苷钴胺缺乏 B12缺乏致病机制 高Hcy B12缺乏 HHcy 氧化应激过氧亚硝酸盐抗