从研究到临床探索瑞戈非尼生存获益的优势人群

从研究到临床：探索瑞戈非尼生存获益的优势人群,L.CN.MKT.09.2017.3906,目录,从CORRECT到CONCUR,1,哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？,2,瑞戈非尼创新中国结直肠癌治疗选择,3,2,在既往经治疗的转移性结直肠癌亚洲患者中进行的瑞戈非尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗( CONCUR )：一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究 （2012.4 2013.11）,在既往经治疗的转移性结直肠癌患者中进行的瑞戈非尼单药治疗( CORRECT )：一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究（2010.4 2011.7）,3,1. Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 2. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629,CORRECT研究：为一项全球性研究，涉及国家包括澳大利亚、比利时、加拿大、中国、捷克共和国、法国、德国、匈牙利、以色列、意大利、日本、荷兰、西班牙、瑞士、土耳其和美国1,CORRECT & CONCUR：研究设计,4,CONCUR研究：为一项亚洲的临床试验，涉及国家及地区包括中国、香港、韩国、台湾及越南2,1. Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 2. Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629,随机,CORRECT & CONCUR：基线特征,5,Grothey A, et al Lancet 2013;381:303312; Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629,ECOG PS，东部肿瘤协作组的绩效状况；EGFR，表皮生长因子受体; IQR，四分位数间距； VEGF，血管内皮生长因子。,CORRECT & CONCUR：OS（主要终点）,CONCUR研究,CORRECT研究,Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629,6,CONCUR研究,CORRECT研究,CORRECT & CONCUR研究：PFS（次要终点）,7,Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629,意向治疗人群ECOG,美国东部肿瘤协作组. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:61929,化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使mCRC患者中位OS达到9.7个月,8,*非-CR/无疾病进展归类为疾病控制率，与疾病稳定的分类标准相同CORRECT研究: CR或PR或SD(患者随机分组后6周内疾病稳定不纳入分析)；CONCUR研究：CR 或PR或SD (随机分组后6周)。均根据RECIST v1.1进行定义,CORRECT & CONCUR研究：DCR（次要终点）,9,Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629,CORRECT & CONCUR：瑞戈非尼的总体安全性较好,*During treatment or up to 30 days post treatment. Adverse events were graded using NCI-CTCAE version 3.0 (CORRECT) and version 4.0 (CONCUR and CONSIGN). Safety analyses are based on 753 patients who initiated treatment. NCI-CTCAE, National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events.1. Grothey A, et al. Lancet. 2013;381:303312; 2. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:619629; 3. Grothey A, et al. Presented at: ESMO 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Jul 14, 2015, Barcelona, Spain; 4. Van Cutsem E, et al. Presented at: The ESMO 17th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Jul 14, 2015, Barcelona, Spain.,治疗相关不良事件*,10,Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629,CORRECT & CONCUR ：3级药物相关不良事件*,11,*治疗期间或治疗后30天内。不良事件根据NCI-CTCAE 3.0（CORRECT）和 NCI-CTCAE 4.0（CONCUR）进行分级。 安全性分析基于753例接受过治疗的患者。,Grothey A, et al Lancet 2013381:303312 Li J, et al Lancet Oncol 2015;16:619629,CORRECT研究中瑞戈非尼不良事件发生率随时间呈下降趋势1,大部分AEs发生在治疗的早期(12个周期内)2,建议在治疗的头2个月内每周检测AEs3,Khan G et al. Cancer Manag Res 2014;6:93103. 2. Grothey A et al. Lancet 2013;381:30312. 3. De Wit M et al. Support Care Cancer 2014;22:83746.,HFSR管理措施： 护士随访 护理包 尿素软膏 中药,12,与瑞戈非尼相关的重大不良事件多发生在治疗早期,与瑞戈非尼相关的最常见3级不良事件（AE）为手足皮肤反应(HFSR)、疲乏、腹泻、高血压和皮疹/脱屑这些不良事件主要发生在治疗早期，中位时间范围 为14.023.5天,13,出现时间（天）,第1周期结束时,Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl):abstr 3637.,CORRECT & CONCUR 生物标记物分析,在所有的突变亚组中，相比安慰剂，瑞戈非尼均表现出了临床获益未发现与治疗结局相关的特定预测性蛋白生物标志物没有证据表明KRAS, NRAS, PIK3CA或者BRAF的突变状态可以预测瑞戈非尼的治疗获益,*NRAS mutational status was not assessed in the CORRECT trial.1. Tabernero J and Lenz H-J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:937948. 2. Teufel M, et al. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl):abstr 672.,CORRECT*,CONCUR,14,小结,CORRECT 和CONCUR 两项III期临床研究结果证明瑞戈非尼对标准治疗失败的转移性结直肠癌的有效性和安全性。CORRECT:中位OS 6.4 vs 5.0个月; HR 0.77 (95% CI 0.64-0.94) P=0.0052CONCUR:中位OS 8.8 vs 6.3个月;HR 0.55 (95% CI 0.40-0.77) P=0.00016两项三期研究结果比较以及CONCUR亚组分析显示，瑞戈非尼对靶向治疗后的患者疗效确实，对单纯化疗后的患者显示出获益更多的趋势。在III期研究中没有找到可以预测瑞戈非尼的治疗获益的生物标记物。,15,目录,从CORRECT到CONCUR,1,哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？,2,瑞戈非尼创新中国结直肠癌治疗选择,3,16,支持瑞戈非尼治疗决策的实用临床标志,17,1. 化疗失败后应用瑞戈非尼治疗获益更大,化疗失败后应用瑞戈非尼治疗的OS获益明显高于其他靶向药物,mCRC患者的中位OS（月）,BOND研究* 2,BOND研究* 2,CONCUR研究*4（既往仅接受单纯化疗）,CO.17研究* 1,Jonker DJ, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2040-2048. Cunningham D,et al. N Engl J Med. 2004;351:337-45.Data on file.Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:619-629.,* 既往均未接受靶向治疗$ 约60%既往接受靶向治疗,注：由于非头对头临床试验，因此为非正式比较。,CONCUR研究$4（ITT）,19,与其他靶向药物相比，化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使患者获益更大,mCRC1,KRAS WTmCRC2,既往未接受靶向治疗的mCRC3,死亡风险下降百分比,BSC西妥昔单抗,BSC西妥昔单抗,瑞戈非尼/安慰剂,1. Jonker DJ, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2040-2048.2. Karapetis CS, et al. N Engl J Med. 2008;359(17):1757-1765. 3. Li J, et al. Lancet Oncol. 2015;16:619-629.,注：由于非头对头临床试验，因此为非正式比较。,瑞戈非尼/安慰剂,mCRC3,20,2. 一般状况良好的患者获益更明显,日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）,Komatsu Y et al. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl 4):Abstr 680.,纳入患者数N=1,303,CRF 收集n=796,安全数据组N=787*,有效数据组N=787*,未治疗N=9,CRF 未收集N=507,*包括59名仍在接受治疗和持续监测的患者CRF, 病例报告表,数据截点: 2015/08/12,PMS：评估瑞戈非尼在日本mCRC人群真实世界的安全性和有效性,22,日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）,Journal of Clinical Oncology 35, no.4_suppl (February 2017) 721-721. Yoshino T, et al. Invest New Drugs. 2015;33:740750.,23,日本mCRC患者使用瑞戈非尼的上市后研究（PMS）,Komatsu Y et al. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl 4):Abstr 680.,PMS研究显示：PS 0-1分的患者相对PS 2分的患者获益更明显。,24,3. PFS 4个月的患者OS获益更明显,CORRECT：长PFS vs 短PFS的患者特征,ECOG, 东部肿瘤协作组织; PFS, 无进展生存期; PS, 体力状况; SD, 标准差.,在CORRECT研究中，有505名患者随机分配到瑞戈非尼组，其中有98 (19%)患者获得长PFS (4 个月)。,26,Grothey A et al. Poster presented at: ESMO Gastrointestinal Cancers Symposium; October 7-11, 2016; Abstract 516P,CONCUR：长PFS vs 短PFS的患者特征,27,在CONCUR研究中，有136名患者随机分配到瑞戈非尼组，其中有46 (34%)名患者获得长PFS (4 个月)。,Tae Won Kim, et al. WCGI 2017. Abstract P-295,瑞戈非尼治疗组中PFS4个月的患者OS获益更明显,28,Grothey A et al. Ann Oncol. 2016;27(Suppl 6):Abstr 516P.Tae Won Kim, et al. WCGI 2017. Abstract P-295,NE, not estimated.,距离随机化后的时间(天)CONCUR研究,距离随机化后的时间(天)CORRECT研究,4. 治疗期间出现手足皮肤反应（HFSR）的患者预后可能更好,1）日本PMS：发生HFSR患者的OS达到8.3个月,Komatsu Y et al. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl 4):Abstr 680.,30,2）CORRECT研究中HFSR与预后相关,235例瑞戈非尼治疗患者中发生的HFSR事件，大部分在治疗2个周期内（表3）,表3：瑞戈非尼治疗经历HFSR患者的HFSR时程(n=235),*历时13周期,Grothey, et al. ASCO 2017, Abstract 3551; poster board 174.,31,在研究期间的任何时候，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS更长,图1：瑞戈非尼治疗患者中，任何时间发生HFSR（所有级别）患者OS的Kaplan-Meier分析曲线,Grothey, et al. ASCO 2017, Abstract 3551; poster board 174.,32,在治疗前2个周期，瑞戈非尼治疗发生HFSR患者的OS获益更多,图3：瑞戈非尼治疗患者中，前2周期发生HFSR（所有级别）患者OS的Kaplan-Meier分析曲线,Grothey, et al. ASCO 2017, Abstract 3551; poster board 174.,33,瑞戈非尼治疗发生3级HFSR患者的中位OS为7.8个月、2级HFSR的为11.5个月,图4：瑞戈非尼治疗患者中，在任何时候发生严重HFSR患者OS的Kaplan-Meier分析曲线,34,在研究期间的任何时候，3级HFSR患者的中位OS为7.8个月（95%CI 6.7, 11.8）、2级HFSR患者的中位OS为11.5个月（95%CI 8.7，未估算）（图4）,Grothey, et al. ASCO 2017, Abstract 3551; poster board 174.,目录,从CORRECT到CONCUR,1,哪些患者使用瑞戈非尼获益可能更大？,2,瑞戈非尼创新中国结直肠癌治疗选择,3,35,拜万戈（瑞戈非尼）的获批为中国患者带来新的选择,36,2017年3月22日，基于CORRECT、CONCUR等III期研究结果拜万戈被CFDA批准适用于： 治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 以及既往接受过或不适合接受抗