HepatitisBvirusassosiatednephropathy

肝脏疾病与肾损害,中 山大学第一附属医院陈 雄 辉,概 述,肝病肾损害包括：病毒性肝炎(乙肝)相关性肾炎肝硬化性肾损害肝肾综合征,乙肝病毒相关性肾炎,是否为独立疾病,流行病学：膜性肾病血HBsAg阳性率明显膜性肾病儿童血清HBsAg检出率,不同类型“原发性”肾炎HBsAg血症的发生率,HBsAg阳性人群易患膜性肾病 临床观察 动物实验 HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变肾组织切片上有HBsAg沉积,123例血HBsAg(+)患者伴发肾小球疾病的类型,171例牙买加肾综儿童HBsAg检出率及病理分布,Aan Trop Pediatr 2002, 22(3):261-6,HBsAg阳性人群易患膜性肾病 临床观察 动物实验 HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变肾组织切片上有HBVAg沉积,1989年北京座谈会： 共识：乙型肝炎病毒相关肾炎，强调了病毒对肾炎所致病作用。,发病机理： HBV抗原与抗体形成免疫复合物： 循环免疫复合物系膜区和/或GBM内皮下 沉积增生性炎症 原位免疫复合物形成上皮下膜性肾病,上皮下免疫复合物形成方式,循环中HBeAg上皮下原位结合循环中HBeAb上皮下再结合HBeAgHBV直接感染小球脏层上皮细胞,并表达HBeAg循环中HBeAg- HBeAb复合物上皮下 循环IC滞留,原位IC形成,HBV-GN在肾组织存在的抗原:HBV-MN最主要致病抗原为HBeAg,因其在肾组织中阳性率最高完整的HBsAg、HBcAg不可能首先进入GBM上皮细胞下HBeAg、HBsAg共同参与了HBV-MPGN的发病HBcAg在肾小管中阳性率高于肾小球，且小管间质病较明显,发病机理：HBV导致自身免疫疾病 HBV慢性感染者可有多种自身抗体 HBV侵犯淋巴细胞和单核细胞，引起免疫功能系乱HBV直接感染肾脏固有细胞 肾组织内HBV-DNA存在 HBV-DNA的分布:毛细血管袢及系膜区，小管上皮细胞,病 理,最常见病理类型为膜性肾病(HBV-MN)，其次为HBV-MPGN,HBV-MsPGN及HBV-PAN。,病理表现：LM：基底膜不规则增厚，伴系膜增生.I F：“满堂红”，沉积于毛细管壁及系膜区，HBsAg、HBcAg、HBeAg 一个或多个阳性.EM：上皮下及基底膜内、内皮下，系膜区可见电子致密物，有时可见病毒样颗粒.,除了和特发性MN样HBV-MN也存不同的特征：增厚GBM呈链环状，伴明显系膜增生.除IgG外，IgM 、 IgA 、 C3、C1q等沉积.沉积部位可在系膜区、上皮下、内皮下.,临床表现,与相同 病理类型的原发肾小球肾炎相似，可有单纯蛋白尿、血尿、肾综、慢性肾炎综合征等。,临床表现,HBV-MN可有特点： 少数病人可出现肉眼血尿； 部分病人可有低补体（C3）血症； 血中较多CIC、并含有HBsAg或HBeAg； 病理上除基底膜增厚及钉突外，可伴明显系膜增生，IF可有IgM、IgA、C1q等沉积，也可见于系膜区.,诊 断,诊断标准：1989年北京座谈会标准 血清HBvAg或HBv抗原标志物阳性； 有肾小球肾炎，并除外狼疮肾炎； 肾组织切片上找到HBvAg或HBv抗原标志物，且此条为必备条件。,诊 断,讨论： 血HBvAg (-) 而肾组织HBvAg或其标志物(+) ，但 肯定,仍可诊为HBV-GN. 血HBvAg (+) 而肾切片(-). 注意：假阴性：切片上抗原位点被抗体饱和时； 儿科特发性肾病可能性大.,特殊情况及争议:在欧美等非流行区,有乙肝病毒血症,只要肾组织活检是膜性肾病,并满足条件,不要求肾组织切片上找到HBvAg或HBv抗原标志物,他们认为仍然可诊为HBV-GN.此点存有争议.,治 疗,无特异性药物治疗，目前观点： 1. 肾上腺糖皮质激素 支持使用：部分病人有效，尿蛋白可减少 特别在HBV-GM出现肾综初期，有助感染 恢复，肾病好转。 Arch Dis Child 1985. 60: 583 Pediatr Nephrol 2003,18(1):23-5,国内(上海医学1994. 3: 144) 报告14例儿童HBV-GN 4例有效,7例部分缓解，3例无效。有效易复发，加CTX有帮助。但此文并没讨论对病毒复制及肝功能影响. 故 一般认为：如无HBV复制或肝功能异常，而又有明显肾综等肾损害，可以试用Pre,但必须监测HBV复制和肝功能指标。可加用抑制病毒复制药物，如干扰素或拉米呋定等。,治 疗,不支持使用Pre： 激素可延迟中和抗体产生，促进HBV复制。 使网状内皮细胞系统功能抑制，抗体亲合力 对病毒清除下降。 疗效差、停药易复发 K Int 1991.35:S46, 39:301 Nepbron 1990.54:12-17 N Engl J Med 1991;324:1457,仅对危及生命HBV-PAN,给予1-2周的足量(1mg/Kg/d)Pre联合血浆置换及抗病毒治疗. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.,细胞毒药物如CTX等: 由于可能导致病毒复制及肝肾损害 ,不主张使用. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.,治 疗,抗病毒治疗： 1. 干扰素 特点：a. 不直接灭活，而通过细胞因子作用，因而存在个体敏感性；b.作用范围广:如阻断病毒进入细胞,抑制病毒蛋白转换,抑制病毒增强子活性,降低病毒基因的转录水平,抑制病毒包装.c . 对正在复制或引起炎症应答时HBV有效应；d . 不良副作用，且剂量依赖关系。,治疗,推荐用法: 每次5 MU,每周3次,或每天1次,皮下或肌肉注射,疗程 6个月,或根据病情延长至此12个月. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.,治疗,可能副作用:感染样不良反应,如发热,寒战等.使肝病暂时加重,故严格掌握适应症.严重抑郁,骨髓抑制及免疫介导肾损害. Am J Nephrol 1998,18(5):439-443,文献总结：Annal Inten Med 1989; 111: 479非流行区成年病例5例、其中4例MN、1例MPGN肾综 治疗方案：5Mu/日，连续4月 结 果：4例MN缓解，且与HBeAg及HBV DNA清除密切相关且有剂量依赖。,N Engl J Med 1991, 324: 1457对象：流行区成年HBV-MN 5例肾综治疗：pre 40mg/d2W继而IFN 3Mu. 3/周 3月结果：1例有效，2例部分有效，2例无效 提示疗效够非流行区差，IFN剂量不够或疗程不足。,A J Nephrol 1997, 17: 112对象：流行区成年8例，(MPGN 4例，MsPGN 2例，MN2例 Pro1g/d)治疗：IFN 3Mu3/周， 6月结果：2例MsPGN有效，1例MN部分有效，4例MPGN一直无效，1例MN退出。提示：疗效不肯定，有待进一步观察。,美国NIH研究:15例HBV-GN用干扰素治疗Gastroenterology 1995;109:540-546,对象：HBV-MN10例,MPGN4 例,未成功肾活 检1例.治疗：IFN5Mu/d 6月结果：8例HBV-MN缓解,4例 MPGN无应答.提示： HBV-MN治疗反应好于HBV- MPGN.,另一开放、随机、临床试验结果,对象：40例儿童乙肝病毒相关膜性肾病（HBV-MN），使用Pre治疗后无效，仍持续大量蛋白尿，分两组治疗：一组予IFN5MU3/周12月，对照组仅支持对症处理结果：治疗三月时，所有治疗组蛋白尿明显减少，而对照组10例（50%）持续蛋白尿，10例少量蛋白尿,继续治疗至12月后，对照组仍8例持续蛋白尿,12例轻度蛋白尿.治疗组共有4例出现HBsAg、HBeAg血清转换。而对照组无一例发生乙肝抗原血清转换.,Kidney Int 1995; 47(1):22530,对象：24例黑人儿童乙肝患者经肾活检证实HBV-MN予IFN 5MU3/周16周，20例HBV-MN黑人儿童同一时间接受支持对症治疗.结果：治疗组10例（52%）蛋白尿部分缓解，HBeAg阴转，HBV-DNA水平下降，无严重副反应，对照组无1例蛋白缓解,HBeAg自发阴转仅5%,Pediatr Nephrol, 2002, 17(6):393-1,IFN疗效预测肝细胞有明显炎症时较好，有纤维化倾向效差ALT水平：100u/L，且持续升高为好疗效与剂量及疗程有关,大剂量还有免疫调节作用.在HBV-MN,尿蛋白的缓解和HBeAg血清转化有关. HBV-MPGN疗效不肯定.单纯HBsAg阳性者转阴困难,治 疗,2. 拉米呋定(Lamivudine) 作为核苷衍生物，通过竞争性抑制乙肝病毒DNA多聚酶活性，从而抑制乙肝病毒DNA合成。由于不影响人体线粒体DNA合成，细胞毒性低，对人体无明显不良反应，1998年美国FDA核准应用在慢性乙肝治疗，1999年我国上市。 Lamivudine在HBV-GN应用已得到肯定，特别在病毒复制，乙肝活动时疗效显著.在HBeAg阳性或HBeAg阴性但HBV-DNA阳性（前C区变异）病例，可抑制病毒复制，使ALT正常，组织学改善。,剂量与疗程： 和治疗慢性乙肝一样，对HBV-GN 100mg/d是最佳的临床治疗剂量。Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-64疗程： HBeAg阳性者至少1年，HBeAg阴转或HBV-DNA1.020,高渗透压尿500毫渗量或1000以上，尿钠10mmol/L，现有少量透明管型，颗粒管形，镜下血尿。,诊断与鉴别诊断,有肝病史，诊断一般不难，但 应与如下鉴别：见表 肝肾综合征的鉴别诊断,肝肾综合征的鉴别诊断,严重肝病并肾功能不全,肾功能衰竭,单纯性肾前性氮质血症有肾前性因素补液试验肾功能迅速恢复,肝肾综合征,ATN,真性,假性 (肝病与慢性肾病并存),治 疗,无特殊治疗，