第七讲 学习与记忆的神经机制.ppt

第七讲学习与记忆的脑机制 内容 学习与记忆的分类遗忘症和记忆痕迹与学习和记忆有关的脑区学习和记忆的突触机制 学习 learning 人和动物依赖于经验来改变自身行为以适应环境的神经过程 即获取新知识和新信息的过程 记忆 memory 对获得的信息编码 巩固 储存和 再现 的神经过程 学习和记忆是脑的最基本功能之一 获得 感知外界事物或接受外界信息的阶段 也就是通过感觉系统向脑内输入信号的阶段 注意对获得信息的影响很大 巩固 获得的信息在脑内编码贮存和保持的阶段 保存时间的长短和巩固程度的强弱与该信息对个体的意义以及是否反复应用有关 再现 将贮存于脑内的信息提取出来使之重现于意识中的过程 即回忆 学习和记忆的基本过程 一 学习与记忆的分类 1 学习的分类 1 1非联合型学习 non associativelearning 刺激与反应之间不形成明确联系的学习形式 通常是单一刺激长期作用后 个体对该刺激的反应增大或减弱的神经过程 1 1 1习惯化 habituation 一个不具有伤害性的刺激重复作用时 神经系统对该刺激的反应逐渐减弱的现象 个体学会不理会无意义的 重复出现的刺激 1 1 2敏感化 sensitization 当一个强刺激或伤害性刺激存在时 神经系统对一个弱刺激的反应有可能变大的现象 强烈的感觉刺激强化了对其它弱刺激的反应 包括那些在以前不引起反应或只引起轻微反应的刺激和已经习惯化了的刺激 1 2联合型学习 associativelearning 个体在事件与事件之间建立起某种形式的联系或预示某种关系的学习 经典的条件反射 classicalconditioning 刺激A的出现预示着刺激B的出现操作式条件反射 operantconditioning 特定的行为预示着特定的结果 1 2 1经典条件反射 classicalconditioning 19世纪末 俄国生理学家巴普洛夫 Pavlov 发现的动物学会在两个刺激之间形成联系 食物和铃声 非条件刺激 US 食物 正常情况下能引起可测量的生理反应 如唾液分泌条件刺激 CS 铃声 正常情况下不能引起可测量的生理反应 当条件刺激 CS 与非条件刺激 US 在时间上的结合 如果CS和US同时出现 或CS先于US出现 条件刺激能够建立如果CS先于US出现但二者之间间隔时间较长 条件反射不稳定或不能建立如果CS晚于US出现 条件反射不能建立 1 2 2操作式条件反射 operantconditioning 20世纪初 哥伦比亚大学心理学家桑戴克 Thorndike 发现动物学会将动作与一个有意义的结果 食物 联系起来 通过完成某种运动或操作才能得到形成 其建立要求奖励紧随反应之后出现动机在操作式条件反射中起重要作用 神经回路复杂 2 记忆的分类 2 1陈述性记忆 declarativememory 对事实 事件情景及它们之间相互关系的记忆 有意识的 能够用语言清晰的描述的记忆 可以很快形成 也可以经过较长时间的学习后形成 情景式记忆 对一件具体的事物或一个场面语义式记忆 文字 语言外显记忆 explicitmemory 2 2非陈述性记忆 non declarativememory 无意识的 含糊的回忆 记忆的内容无法用语言来描述 多次重复练习 一旦形成不易遗忘 非联合型学习 习惯化和敏感化 形成的记忆联合型学习形成的记忆启动效应程序性记忆内隐记忆 implicitmemory 2 2 1非联合型学习形成的记忆 2 2 2联合型学习形成的记忆 如经典的条件反射 储存在小脑 杏仁核 海马 如习惯化和敏感化学习 储存在反射回路 2 2 3程序性记忆 关于技巧 习惯的记忆 如学弹钢琴 骑自行车 储存于纹状体 运动皮层 小脑及其神经网络中 2 2 4启动效应 初始化效应 曾经无意识地见过 听过的某一种刺激 当再次出现时 个体对其辨认速度加快 储存在新皮层 陈述性记忆与非陈述性记忆的区别 陈述性记忆通常通过有意识的回忆来获取 可以用语言来描述被记忆的过程 陈述性记忆容易形成 也容易遗忘 2 3短时记忆与长时记忆 即时记忆 immediatememory 信息被接受的瞬间在脑内的保留 容量非常有限 工作记忆 workingmemory 即时记忆的内容在时间上的延续 即为了完成某种任务操作时 需要临时 主动地保留或复述有用的信息 2 3 1短时记忆 short termmemory 大脑暂时保存信息的过程 容易被遗忘或被整合到长时记忆中 2 3 2长时记忆 long termmemory 较为持久的 容量较大的 不需要重复的记忆 巩固 人类的记忆过程 因此 记忆不是单一系统 而是有不同的类型 不同类型的记忆储存在脑的不同部位 脑的特定部位受损 只影响特定类型的记忆 二 遗忘症和记忆痕迹 1 遗忘与遗忘症 amnesia 遗忘症 疾病或脑损伤造成记忆的严重丧失 遗忘 部分或完全失去回忆和再认的能力 顺行性遗忘 anterogradeamnesia b图 与逆行性遗忘 reterogradeamnesia a图 2 记忆痕迹 memorytrace 记忆的物质代表或记忆所在的部位称为记忆痕迹 当你学习和记忆一个新单词的含义时 这种信息被储存在哪里 2 1Lashley的大鼠迷宫实验 20世纪20年代 美国哈佛大学心理学家Lashley设计的研究大脑皮层损伤对大鼠学习记忆影响的实验 认为记忆痕迹弥散储存于大脑皮层 无明确定位 大脑皮层所有脑区对学习和记忆有同等重要性 同等能力原理 大鼠的迷宫行为依赖多种刺激 触觉 视觉 嗅觉 实验损伤的脑区域广泛皮层下的结构是否参与了学习与记忆过程 但是 拉什里的迷宫实验存在许多问题 2 2赫布 Hebb 的细胞集合学说 Hebb 加拿大麦吉尔大学心理学家 认为 在搞清对外部事件的表征如何被储存及储存在哪里之前 首先要明白脑的活动是如何表征外部事件的 20世纪40年代 Hebb在 行为的组织 一书中提出 机体对刺激的表征 由所有被这一刺激同时激活的神经元来实现 这些同时被激活的神经元称为细胞集合 cellassembly 细胞集合内所有神经元彼此交互联系 共同表征信息 Hebb细胞集合 分布式记忆存储学说 要点 记忆痕迹广泛分布于细胞集合的突触联系细胞集合可由参与感觉和感知的同一群神经元组成细胞集合中部分神经元被损毁并不能消除记忆痕迹 1 陈述性记忆的脑系统 1 1 内侧颞叶 三 与学习和记忆有关的脑区 嗅周皮层 内嗅皮层 杏仁核 海马 信息在内侧颞叶加工处理的 流程图 米尔纳的遗忘病人研究 1957年神经心理学家米尔纳对一位癫痫患者进行研究时发现 H M是癫痫患者 27岁时接受双侧颞叶切除后 导致部分逆行性遗忘和严重的顺行性遗忘 不能形成新的长时记忆 H M 练习镜描 mirrordrawing 能够像正常人一样进步 即镜描知识的程序记忆完好 但H M却声称从未练习过 即情景记忆 陈述性记忆系统 受损 米尔纳工作的意义 内侧颞叶损伤 割断了短时记忆与长时记忆之间的联系 同等能力原理 不能成立 因为内侧颞叶的局部损伤对认知能力没有影响 只是破坏了新记忆的能力记忆不只有一种类型 有些记忆建立不依赖于内侧颞叶 颞叶损毁将导致记忆储存区的破坏 引起记忆障碍 最严重的记忆缺损是内侧颞叶的嗅周皮层损毁造成的 猴的延缓非样本匹配任务 1 2间脑 丘脑前核丘脑背内侧核下丘脑乳头核 N A 间脑损害造成的遗忘症 N A左侧丘脑背内侧核毁损严重的顺行遗忘和部分逆行遗忘 但认知能力正常 1 3前额叶皮层与工作记忆 猴操作延缓反应 1 4颞下回与陈述性记忆 神经生理学实验证实 颞下回神经元与特定类型记忆储存有关 如颞下回神经元能够编码面孔记忆 而且对不同面孔有选择性 顶内沟 2 顶内沟外侧区与工作记忆 猴操作眼动延缓反应任务 指习得处理周围事物 运作于日常生活某种程序的过程 属于非陈述性记忆 3 习惯学习 habitlearning 的脑区 任务1 大鼠学习在迷宫的8条臂中取得食物 A 大鼠学会不进入已经访问过的臂 B 海马毁损的大鼠不能学会这种操作任务 新纹状体毁损的大鼠不受影响 任务1和任务2的差别任务1中 大鼠需要记住已经访问过的特定位置 而在不同时间需要记住的信息是各不相同的 这种任务属于陈述性记忆 需要有海马参与 任务2中的信息是固定不变的 大鼠每天要记住的只有一种规律 即有信号灯的臂就有食物奖励 大鼠通过重复学习就会建立起这种记忆 属于习惯学习 是非陈述性记忆 任务2 大鼠学习在迷宫中有信号灯的4条臂中取得食物 C图 大鼠学会不进入已经访问过的臂 C图 新纹状体毁损的大鼠会影响该任务的完成 海马毁损的大鼠不受影响 4 与运动技巧 motorskill 有关的脑结构 通过训练可以在不知不觉中获得某些运动技巧的操作程序 属于非陈述性记忆脑功能成像发现 该任务中有多个脑区被激活 新纹状体 运动区 但运动技巧的记忆痕迹最终存在于什么位置尚无定论运动皮层运动皮层与新纹状体通路的突触发生修饰与意识和注意相关的脑区前额叶皮层 工作记忆 顶叶皮层 视觉注意 小脑 运动协调 记忆功能并不局限于大脑的某一特定位置 一个单独的脑区可能不能行使储存生活经历的全部记忆功能 普遍认为 陈述性记忆是来自联合皮层经过整合处理的信息 在内侧颞叶及间脑进一步加工处理 最终的记忆以更持久的形式储存在新皮层 但关于记忆功能还有许多尚未解决的问题 记忆是如何被储存的 记忆储存的生理和物质基础是什么 因此 四 学习和记忆的突触机制 1 无脊椎动物海兔学习记忆的突触机制 Aplysia 海兔 属于海洋软体动物 神经系统简单 神经元与神经回路容易鉴定 具有习惯化 敏感化和经典条件反射等简单形式的学习能力 EricKandel 缩腮反射 将一股水流喷射到海兔的肉质喷水管上 喷水管和腮发生收缩 习惯化 如反复喷水后 缩腮反射逐渐减弱 1 1海兔的缩腮反射的习惯化 腮 喷水管的感觉神经元 缩腮反射的神经通路 支配腮的肌肉 腮肌运动神经元 缩腮反射的可能神经机制 喷水管皮肤的感觉神经末梢对喷水流刺激的敏感性降低 缩腮肌对来自运动神经元信号的反应降低 感觉神经元与运动神经元之间的突触发生某种变化 Habituationatthecellularlevel 习惯化发生在感觉神经元和运动神经元之间的突触联系上 在习惯化过程中 运动神经元的EPSP下降 既然突触修饰是习惯化的神经机制 那么这种修饰发生在突触的什么部位 习惯化过程中突触前钙离子内流减少 感觉神经元释放的神经递质减少 1 突触前感觉神经元轴突终末释放神经递质减少 2 突触后运动神经元对递质的反应性降低 重复刺激为什么会导致神经递质的释放减少 习惯化与突触前修饰有关 1 2缩腮反射的敏感化 给海兔尾部一个短暂的电击 海兔对喷水管刺激的缩腮反应增强 中间神经元 释放5 HT 电击如何导致缩腮反应的敏感化 电击如何导致缩腮反应的敏感化 中间神经元释放的5 HT与感觉神经元受体结合 引起感觉神经元蛋白激酶A的磷酸化蛋白激酶A的磷酸化后K通道关闭感觉神经元动作电位时程延长Ca2 进入细胞增多 神经递质释放增加 2 脊椎动物中海马的突触可塑性研究 2 1海马 hippocampus 的结构 海马及其纤维连接 内嗅皮层神经元的轴突组成前穿质 perforantpathway 传导来自联合皮层高度加工后的信息 1973年 Bliss研究了海马神经元在突触传递中的作用短暂高频刺激进入海马的前穿质神经通路 导致神经通路上突触传递效能持续增强 这种增强被称为长时程增强 Long termpotential LTP 2 2活动改变了海马神经元突触传递效率 2 3LTP具有一些特性使之适合成为信息存储的一种突触机制 LTP在海马的3个基本神经通路上被诱导出来 LTP可以被快速诱导 一串高频刺激可使突触传导效率成倍增加LTP一旦被诱导出来 可以稳定地维持较长的时间因此 LTP本身具有记忆过程的特点 可在适当的突触上快速形成并长时间维持 但是 上述证据依然不足以证明LTP就是记忆的储存机制 海马的神经回路和长时程增强纵坐标为单脉冲刺激Schaffer侧支在CA1区神经元上引起的兴奋性突触后电位 EPSP 上升相的斜率 箭头表示一串高频强直刺激 2 4Schaffer侧支通路的LTP Schaffer侧支释放递质谷氨酸与CA1神经元的AMPA受体和NMDA受体结AMPA受体与谷氨酸结合 引起EPSPNMDA受体是Ca2 通道 正常情况下 通道被Mg2 阻塞 NMDA受体不能通过Ca2 当突触后神经元处于去极化时 Mg2 NMDA受体与谷氨酸结合 引起Ca2 内流 NMDA受体结合是诱发LTP的关键环节 Ca2 内流增加激活蛋白激酶C PKC 钙 钙调素依赖性蛋白激酶 CaMK 使受体蛋白发生磷酸化被激活或失活 AMPA受体磷酸化的结果 使AMPA受体对谷氨酸的反应性增高 CA1区神经元的EPSP增大 LTP被诱导出来 autophosphorylation remainactiveafter Ca2 returnstonormal LTP的维持不仅需要CA1区神经元AMPA受体的活性增强 也需要Schaffer侧支末梢的活动增强已经证实 LTP被诱导以后 Schaffer侧支释放谷氨酸增多蛋白激酶激活逆向信使 可能是NO分子 使突触前神经元释放递质增加 LTP得以维持 但是 LTP的长期维持仅有上述条件是不够的 LTP是如何被维持的 2 5LTP是陈述性记忆所必需的 LTP只是一种实验现象 是人为诱导出来的 因此 不能认为LTP就是记忆形成过程中所发生事件的必然反映 海马LTP是空间记忆所必需的吗 如果海马LTP缺损 空间记忆是否受影响 如果需要 LTP的精确作用是什么 英国爱丁堡大学心理学家莫里斯 Morris 水迷宫实验 大鼠利用房间内的空间暗示 海报等 来寻找隐藏的平台 WaterMazeHiddenPlatformTask 正常大鼠容易记住隐藏平台的位置 隐藏平台任务 海马注射NMDA受体阻断剂后 记不住平台位置 实验结果 NMDA受体基因或CaMK 基因敲除的小鼠在CA1区不能诱导出LTP 迷宫实验中表现出空间学习记忆能力受损 记忆形成是突触修饰 突触蛋白的磷酸基团数目改变的结果 蛋白质的磷酸化导致突触传递效能发生改变并形成记忆 海马LTP的诱导和短时程陈述性记忆 磷酸基团数目的增减发生在谷氨酸的AMPA受体 但是 蛋白质磷酸化作为长时记忆的维持机制是不可能的 蛋白质的磷酸化不是永久性的蛋白质分子本身不是永久性的 寿命只有2周左右 那么 短时记忆 突触蛋白分子的磷酸化 是通过什么机制转变为长时程记忆的 2 6短时记忆向长时记忆转化的分子 开关 2 6 1神经元胞浆中蛋白激酶C的持续活化 当Ca2 进入神经元后 激活蛋白激酶C 使AMPA受体磷酸化 导致突触传递效率提高 如果蛋白激酶C能够持续处于活化状态 AMPA受体就会不断磷酸化 使记忆保留一段时间 研究发现 Ca2 进入细胞后 其浓度会很快回落 这时蛋白激酶C依然处于活化状态 并维持相当长的时间 问题是 学习过程是否使蛋白激酶C摆脱了对Ca2 的依赖 a b c LTP期间 胞浆内Ca2 的增高激活Calpain蛋白水解酶 学习后 蛋白激酶C在LTP诱导过程中的变化 蛋白激酶C的持续活化使LTP和记忆保存的时间是有限的 记忆要长期保存 需要更可靠的 更稳固的存储形式 由一串强直刺激诱导的LTP只能维持1 2小时 即早期LTP 其维持只需要蛋白激酶C使AMPA受体磷酸化即可实现 属于短时程记忆机制 如果刺激次数增加 诱导的LTP可以维持24小时以上 即晚期LTP 2 6 2基因转录的启动 研究发现 晚期LTP的维持需要启动基因转录 CREB cAMP反应因子结合蛋白 CREB是短时记忆向长时记忆转化的 分子开关 2 7新蛋白质的合成和新突触的形成 长时记忆形成的早期只涉及现有突触的快速修饰 与持续活化的蛋白激酶C有关 以对抗消除记忆的因素新基因转录和蛋白质合成的启动使短时记忆转变未长时记忆 晚期LTP和长时记忆伴有兴奋性突触数目的增加 3 对脊椎动物中小脑学习和记忆的突触研究 3 1小脑浦肯野细胞的特点 树突在分子层呈扇形展开 轴突只与小脑深部核团 小脑输出细胞 形成突触 因此 浦肯野细胞处在对小脑输出进行修饰的有利地位 浦肯野细胞以GABA为神经递质 因此 对小脑输出起抑制性作用 3 2小脑的输入信号 爬行纤维 climbingfiber 来自延髓下橄榄核 传递肌肉本体感觉信息 与浦肯野细胞形成突触 一个浦肯野细胞只接受一个下橄榄核细胞的输入 但可形成数百个兴奋性突触 引起浦肯野细胞的兴奋 来自下橄榄核 3