制药工程 专业英语 Unit 21ppt课件.ppt

TheprofessionalEnglishofpharmaceuticalengineering WangXinliangEastChinaUniversityofScienceandTechnology 概念简介 手性药物 具有手性结构及药理活性的具有治疗疾病作用的手性化合物 药理作用 通过其余体内大分子进行手性识别和匹配产生活性而起到治疗的作用 一对对映体的手性药物在手性结构上的差异往往会导致它们在药理活性 药物代谢及毒性等方面产生不同的体内的药理活性 根据一对对映体的手性药物药理作用和药效 可分为 一个有药理活性 而它的对映体没有药理活性 一对对映体有相反的药理活性 一个有活性 对映体甚至可能显毒性 一对对映体药理活性相同 但有差别 一对对映体有迥乎不同的药理活性 一对对映体药理活性完全相同 2 Words encompasschirality a chiral enantiomerdiastereomermesomerracemateunwantedclear cuttolerabilityimpetusbuildingblockcholesterolmentholstationary mobilephaseassaychiralselectortartaricacidensuingembryoscounterclockwise vt 包含 包围 环绕n 手 征 性 a 手 征 性的 n 对映 异构 体n 非对映 异构 体n 内消旋体n 外消旋体 化合物 a 有害的 不需要的a 清晰的 轮廓鲜明的n 耐受性 容忍度n 动力 促进 冲力n 砌块 积木 构件n 胆固醇 胆甾醇n 薄荷醇 薄荷脑固定相 流动相n 化验 试验 vt 分析 测试手性选择试剂酒石酸a 跟着发生的n 胚胎 晶胎adv 逆时针地 手性几乎并不是化学中的新概念 但在过去的几年里手性技术的进步已对制药研究和开发产生了越来越大的影响 如今 手性技术对合理的药物设计正起着强大的影响 Chiralityishardlyanewconceptinchemistry yetadvancesinchiraltechnologyhavehadagrowingimpactonpharmaceuticalresearchanddevelopmentoverthepastfewyears Chiraltechnologynowexertsastronginfluenceonrationaldrugdesign 尤其在寻求高选择性作用 机制 时 手性技术有助于新受体为基础的或酶抑制的小分子药物的构思 概念的形成 和发现 手性技术被人们所认可主要是因为现在已有大量可用于制造单一对映体手性药物的技术 Itaidstheconceptionanddiscoveryofnewreceptor basedorenzyme inhibitingsmallmoleculedrugs especiallywherehighselectivityofactionissought Itsacceptanceislargelybecausethereisnowanabundanceoftechnologyinplaceforthemanufactureofsingle enantiomerchiraldrugs 对那些不熟悉手性技术的人们而言 该术语包括生产单一手性形式 对映体 化合物的技术 具有足够复杂性的分子结构的化合物是手性的 也就是说 这时分子不能与其镜像叠加 重合 随着分子变得更加复杂 药品的特异作用性增加 对更具特异性作用的药品的追求将导致更大比例的药品为手性 Forthoseunfamiliarwithchiraltechnology thetermencompassestherangeoftechniquesforproducingthesingle handedforms enantiomers ofcompoundsthathavesufficientmolecularcomplexitytobechiral thatis whenmoleculescannotbesuperimposedontheirmirrorimages Sincethespecificityofdrugsincreasesasthemoleculesbecomemorecomplex thedriveformorespecificdrugswillleadtoagreaterproportionbeingchiral 如果某一药物是手性的 在生物学范畴里其对映体总具有不同的活性 一种药物可能会与细胞受体发生特异性的相互作用而产生期望的结果 而另外一种药物则可能产生无用的作用 或通过某些其他的相互作用而可能导致有害的作用 Ifadrugischiral theninbiologicaltermstheenantiomersinvariablydifferinactivity Onemayspecificallyinteractwithacellreceptortoproducethedesiredoutcomewhiletheothermighthavenousefulapplicationormighthaveanunwantedeffectthroughsomeotherinteraction 在明确的例子中 手性化合物的一个异构体是 对人体有益的 而另一个异构体则是 对人体有害的 发展单一异构体的药物以加强其安全性和耐受性 可以获得显而易见的利润 此外 这也可以通过监管渠道加快药品的发展 从而节省研发成本 Intheclear cutexamplewhereoneisomerofachiralcompoundis good andtheother bad thereisobviousbenefitfromdevelopingthedrugasthesingleisomertoenhanceitssafetyandtolerability Inaddition thiscanalsospeedtheprogressofthedrugthroughregulatorychannels therebysavingR Dcosts 虽然过去的许多已开发的合成药物并不是手性的 但那些来自天然产物的药物则几乎总是手性的 例如 青霉素类 很显然 单一异构体药物比相应的外消旋体具有更特效的作用模式 Whileinthepastmanydrugsdevelopedsyntheticallyhavenotbeenchiral thosederivedfromnaturalproductsalmostalwaysare forexample thepenicillins Itisobviousthatsingle isomerdrugsaremorespecificinmodeofactioncomparedwiththecorrespondingracemates 尽管如此 一个不争的事实是 进入开发的药品中大约80 的是手性的 而现在则全为单一异构体形式 为了临床和商业利益开发单一异构体并不是其唯一的理由 Howeverthis togetherwiththeincentivesfordevelopingsingle isomersforclinicalandcommercialbenefits doesnotsolelyaccountforthefactthataround80 ofdrugsenteringdevelopmentarechiral exclusivelynowinsingle isomerform 相反 这是一个为了寻找到更大特异性的相互作用而日益增加药物结构的复杂性的结果 作为这种日益增加的复杂性的一个标志 现在的药物合成从基本有机化学品开始 通常需要大约12步 而大约十年前 平均而言 则合成步骤的数字只需要一半 Ratherthisisaconsequenceoftheincreasedcomplexityofdrugstructurestodayasgreaterselectivityofactionissought Asanindicationofthisincreasedcomplexity adrugtodaywilltypicallyneedaroundadozenstepsforitssynthesisfrombasicorganicchemicals Abouttenyearsago onlyhalfthisnumberwould onaverage havebeenrequired 手性技术已走过了很长的发展历程 本文不仅限于它在药物方面有着最显著的应用 其作用也扩展到其他领域中 它已应用于生化药剂 农药 芳香和香料化学品 染料及颜料 液晶 非线性光学材料和聚合物 事实上 手性技术显示出一个巨大的尚未得到充分实现的商业机遇 Chiraltechnologyhasprogressedalongway Thisarticleisconfinedtoitsmostvisibleapplicationinpharmaceuticals butitsroleextendswellintootherfields Ithasfoundapplicationsinbiochemicals pesticides aromaandflavourchemicals dyesandpigments liquidcrystals non linearopticalmaterials andpolymers Infact chiraltechnologyrepresentsahugecommercialbusinessopportunitythathasyettobefullyrealized Asummaryofavailablechiraltechnologyforobtainingsingle isomersislistedbelow Someofthese suchasfermentationandcrystallisation havelongbeenavailabletochemistsbuttheirsuccessfulapplicationrequiredspecialistexpertise forexample microbiologyfortheformer physicalchemistryforthelatter Theirusehasalsobeenpatchy asexperienceindicatedthattheycouldonlyaddresssomechiralproblems 获得单一异构体的实用手性技术总结如下 其中的一些方法 如发酵和结晶 长期以来一直被化学家所采用 但它们的成功应用需要专门的技术 例如 发酵需要微生物学知识 而结晶需要物理化学知识 但它们的作用是补缀的 因为经验表明 它们只能解决某些手性问题 Togetherwithnewermethods thelimitationsarebeinglifted astheimpetustobuyinthespecialexpertise andthewilltointegratedifferenttechnologiestogetherinasingleprocess ismotivatedbytheincreasingvalueoftheoverallexpertiseinwhatisnowaninescapableneedindrugsynthesis 由于购买专门技术的推动 这些方法 与更新的方法结合使用 其局限性消失 以及将各种技术整合在一起形成单一工艺的意愿 都是受到了日益增值的总体技术的激励 该总体技术已成为一个在药物合成中所无法回避的需求 其中 将手性首次引入合成中总共有三个选项 手性池 其中必要的构型由起始原料提供 并且在经过任何合成步骤后的残留物中也始终被保持 Atthepointwherechiralityisfirstintroducedintoasynthesistherearethreeoptions thechiralitypool wheretherequisiteconfigurationisprovidedforinthestartingmaterialsusedandismaintainedthroughouttheremainderofanysynthesis 拆分方法 其中的前体或物料提供一种消旋体混合物 必须经过分离而得到需要的异构体 在较有利的情况下 不需要的异构体可用于通过把它重新变回消旋体而再进行拆分 或将其构型转化使得也能提供需要的异构体 或不对称合成 其中的单一异构体产品源自将不对称性直接引入非手性材料 resolutionmethods wheretheprecursorormaterialisprovidedasaracemicmixtureandhastobeseparatedtogivetherequiredisomer Infavourablecasestheundesiredisomercanbeusedeitherbyturningitbackintoracematewhichcanberesolvedagainorinvertingitsconfigurationsothatittooprovidestherequiredisomer orasymmetricsynthesis wherethesingle isomerproductisderivedbyintroducingtheasymmetrydirectlyintoanon chiralmaterial 手性池最简单的获得单一异构体的途径是直接天然资源中分离得到 在所有情况下 在植物 动物或微生物的自然界中所固有的手性不贵且易得 也已被使用 一个例子就是抗癌药物 紫杉醇 存在于太平洋紫杉中 紫杉醇的结构复杂性使得采用化学全合成来供应药物不切合实际 但是 合成化学可以帮助从树上得到的丰富的中间体上附上一个对紫杉醇活性起关键作用的侧链 ChiralitypoolmethodsThesimplestaccesstosingleisomersistheirdirectisolationfromnaturalsourcesandinallcasestheinherentchiralityofNature inplants animalsormicroorganismswhichareinexpensiveandreadilyavailable hasbeenused AnexampleistheanticancerdrugTaxol presentinthePacificYewtree Taxol sstructuralcomplexitymakestotalchemicalsynthesisimpracticalfordrugsupply However syntheticchemistrycanhelpbyattachingasidechainthatiskeytoTaxol sactivityontoamoreabundantintermediatefromthetree OtherexamplesarethepenicillinsandMerck scholesterolloweringagentlovastatinwhicharederivedbymicrobialfermentation Inbothcasessyntheticchemistryhasalsobeenappliedtomodifythefermentationproductstogivebetterdrugs suchasamoxicillin 阿莫西林 andsimvastatin 辛伐他丁 respectively whichhavemodifiedsidechains 其他的例子 如青霉素和默克公司的降胆固醇药 洛伐他汀都是源自微生物发酵 在这两种情况下合成化学也适用于修饰发酵产品 以提供更好的药物 例如 阿莫西林和辛伐他丁就是分别修饰侧链而成的 Apartfromtheproductionofcompletedrugs Naturealsomakesavailabletothechiralitypoolusefulbuildingblockslikethenaturalaminoacidsorsugars L Asparticacid 天冬氨酸 forexample isusedbyMonsantotogivethesweetenerAspartame 阿斯巴甜 Nowadays somechemicallyproducedchiralmaterialsarebecomingcommoditiesandtheytoocanbeconsideredtohaveenteredthechiralitypool S malicacid 苹果酸 andthe R and S glycidols 缩水甘油 areexamplesofthis 除了成药的生产 自然界也能够提供像天然氨基酸或糖类的有用砌块作为手性池 例如 L 天冬氨酸就被孟山都公司用来生产甜味剂 阿斯巴甜 目前 一些化工生产的手性物质正成为商品 它们也可被认为已成为手性池 例如 S 苹果酸 R 和 S 缩水甘油 ResolutionmethodsRacematesareeasytomakeandtherearemanywaystoseparatethemintoenantiomers Theoldestroute classicalresolution usesachiralacidorbasethatformsasaltwiththeracemate Agreatmanydrugsaremadeinthisway Forinstance Syntexhasdevelopedaresolutionforthe S enantiomeranti inflammatorydrugnaproxenusinganalkylglucamineresolvingagent Arelatedmethodcovalentlybindsanauxiliarylikementholorfurtherpurificationoftheseparateddiastereoisomers 光学拆分法外消旋体容易制备 并有很多方法可将它们分离得到其对映体 最古老的路线 经典拆分 就是利用手性酸或碱与外消旋体生成盐 许多药物都是以这种方式生产的 例如 Syntex 美国先达公司 发展了一种使用烷基葡胺拆分剂 拆分得到 s 对映体抗炎药 萘普生 相关的方法还需采用薄荷醇作共价键合的助剂或进一步纯化已分离得到的对映异构体 Bothoftheseapproachesneedstoichiometricamountsofanotheragentbutresolutioncanbedonedirectlybyphysicalmethods Chromatographyonachiralstationaryphaseisone especiallyusefulforprovidingpre clinicalande