心衰指南更新的若干思考

心衰指南 更新的若干思考,黄 峻 南京医科大学第一附属医院,主要內容,BNP/NT-proBNP可指导心衰治疗“尽早和广泛”应用醛固酮拮抗剂调整利尿剂应用的时间减慢心率成为治疗新靶标：推荐应用伊伐布雷定关于改善代谢药物的应用关于中药应用的建议新型利尿剂托伐普坦,建议1：BNP/NT-proBNP 可用于指导心衰的治疗,心衰患者治疗后BNP/NT-proBNP与基线相比下降达到或超过30%，表明治疗奏效如未下降或下降未达标甚至继续走高，则表明治疗效果不佳，应继续增强治疗的力度。,1. 住院患者或加量有疑问，考虑血浆BNP的动态监测 2. BNP动态监测的疗效 中等质量证据证实由BNP水平指导治疗方案可以降低中期（9-15个月）的心衰住院风险。 中等质量证据证实BNP指导治疗方案未减少死亡率、生活 质量或降低任何原因住院的风险。 中等质量证据显示BNP水平指导治疗方案，年龄低于75岁患者的死亡率可降低，年龄高于75岁患者没有获益。,2010英国NICE指南：BNP动态监测探讨,National Clinical Guideline Centre. Chronic Heart Failure: National ClinicalGuideline for Adults in Primary and Secondary Care Appendices (except E,F, G, M). London: National Clinical Guideline Centre; 2010.,STOP研究：BNP指导的筛选和治疗对左室功能障碍、心衰和心血管事件的长期影响,前瞻性、随机对照。1374例，有心衰危险因素，平均年龄64,7岁。由全科医师治疗。结果：采用BNP指导的长期心衰治疗可降低LVD、HF、CV事件发生率包括再住院率。 LVD/HF CV事件 BNP指导 治疗组 5.3 % 22.3% 对照组 8.7% 40.4%,2013ACC ,Ledwidge M,BNP/NT-proBNP 能否指导心衰的治疗？,2011年ESC会上报告一项荟萃分析：包括20项样本量较大、以全因死亡率为终点，随访时间长的RCT临床试验。结果显示：与临床评估相比，动态监测BNP/NT-proBNP有益，全死亡和因心衰恶化再住院率均降低；抗心衰药物（ACEI，阻滞剂等）达到的剂量较大 30-40%是一个重要的指标,建议2：醛固酮拮抗剂需 “尽早和广泛”应用,应用范围从NYHA-级扩大至级。推荐等级：a，A ( 依据EMPHASIS-HF),EMPHASIS-HF试验：结 果,主要复合终点（死亡和因心衰住院的风险)依普利酮组较安慰剂组显著降低37%全因死亡率降低24%，全因住院率降低23%，因心衰住院率降低42%在各个亚纽中依普利酮对主要复合终点的有益影响，与整个研究完全一致,慢性心衰治疗的步骤,第一步 利尿剂（只要有液体滞留）第二步 ACEI或阻滞剂笫三步 ACEI+ 阻滞剂第四步：醛固酮拮抗剂如螺内酯 适用于心功能NYHA-级金三角慨念：ACEI阻滞剂醛固酮拮抗剂,推荐采用金三角慨念,主张“尽早”和“广泛”应用醛固酮拮抗剂。尽早-是指在“黄金搭档”后不论其疗效，可立即加用广泛-是指只要没有禁忌症（估计肌酐清除率30 ml/min和血钾5 mmol/L），所有级心衰患者（EF35%）均应加用，且不需要等待ACEI和阻滞剂达到目标剂量。治疗早期合用这3种药物局面，形成了一个“金三角”。,推荐“尽早”和“广泛”加用醛固酮拮抗剂，形成金三角的理由,有降低心衰死亡率的证据应用的适应证已扩大至所有伴症状的（心功能NYHA-级）心衰患者该药与ACEI联合疗效与安全性均较好有降低心脏性猝死证据,建议3：调整利尿剂应用的时间,2007中国指南强调： 1.先用：消除液体滞留后再用ACEI、阻滞剂(黄金搭挡) 2.心须：否则疗效差，不良反应增加。局限性：延长了治疗时间，推迟了可降低死亡率药物开始的时间建议：轻度水肿、病情稳定患者“黄金搭挡”和利尿剂同时应用,利尿剂和黄金搭档同时用的理由,袢利尿剂作用强大，可以在数天内显著减轻水肿，这一时间较短，此时ACEI和受体阻滞剂剂量又较低，一般不至于引起严重不良反应随液体滞留减轻，风险进一步降低，为患者赢得宝贵的时间，使黄金搭档更早发挥作用。这一推荐是积极的，有临床意义的。实际上，我国一些地方临床医师也是这样做的，并无发现风险增加。,减慢心率成为慢性心衰治疗新靶标建议4：推荐应用伊伐布雷定,适应证 1. 已应用受体阻滞剂ACEI/或ARB，以及醛固酮拮抗剂，心率70 次/分，可降低因心衰住院的风险(IIa ，B)； 2. 心率70 次/分、不耐受受体阻滞剂的患者，可降低因心衰住院的风险(b，C）。,15,SHIFT试验：伊伐布雷定显著降低心血管死亡和因心衰恶化入院的风险,Ivabradine剂量滴定至7.5mg，Tid，随访22.6个月主要复合终点：心血管死亡和因心衰恶化而入院,Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29.,结论: 在标准治疗基础上伊伐布雷定使心衰患者进一步获益,,建议5：关于改善代谢药物的应用近2年曲美他嗪在心衰的主要证据,曲美他嗪部分抑制脂肪氧化对心力衰竭发病率与死亡率的影响：一项国际多中心回顾性队列研究结果,对总体死亡的影响,19,Int J Cardiol, October 2012,19,Int J Cardiol, October 2012,累计生存率(%),随访（月）,累计生存率(%),随访（月）,结果与分析,研究表明：曲美他嗪可有效降低慢性心衰患者总死亡率以及事件发生率。可考虑在标准药物治疗基础上作联合应用局限性：1.上述均为荟萃分析，每项分析样本量仅几百例，入选各项研究样本少。2.尚未见大样本RCT研究及提供的证据。3.各国心衰指南均未推荐该药在心衰领域可能还不适合作正式和积极推荐,曲美他嗪在各国冠心病指南的推荐,2012 AHA/ACC SIHD指南：“曲美他嗪可增加冠脉血流储备，延缓运动诱发的缺血发作，并减少每周心绞痛发作次数和硝酸甘油用量，且无血流动力学影响.”2006 ESC 稳定心绞痛指南：IIb推荐“代谢类药物相对脂肪酸代谢增强葡萄糖代谢从而达到缺血保护的作用。曲美他嗪和雷诺嗪均被证明有抗心绞痛作用。他们可以用于和血流动力学药物联合治疗，因为他们的作用机制不通过降低心率或血压。”2007 中国慢性心绞痛指南：IIb推荐“代谢性药物:曲美他嗪通过调节心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，优化心肌能量代谢，能改善心肌缺血及左心功能，缓解心绞痛。可与受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用。常用剂量为60mg/d，分3次口服。”2007中国心肌病诊断与治疗建议：“曲美他嗪通过抑制游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧，产生更多ATP，优化缺血心肌能量代谢作用，有助于心肌功能的改善，可以试用于缺血性心肌病，曲美他嗪20mg口服，每日3次。”,曲美他嗪等改善能量代谢药物：建议仅推荐用于心衰伴冠心病,对于心衰合并缺血性心脏病患者，曲美他嗪可作为对受体阻滞剂症状控制不佳患者的联合治疗，也可考虑作为不耐受受体阻滞剂患者的替代治疗。,建议6：关于中药应用的建议芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验(QL-BACD，A Randomized Double-blind Placebo-controlled Multicenter Trial: Treating Chronic Heart Failure with QL Capsule),主要疗效指标评价,芪苈强心显著降低慢性心衰患者血清NT-proBNP水平试验组优于对照组,纳入分析组409例,芪苈强心显著降低复合终点事件发生率试验组优于对照组,两组复合终点事件发生率,次要疗效指标评价,芪苈强心胶囊治疗慢性心衰循证医学研究产生重大国际影响,2012年6月5日芪苈强心胶囊治疗“慢性心衰”循证医学研究论文在线发表美国心脏病学会杂志美国心脏病学会杂志（简称JACC）接收， JACC是美国心脏病学会(ACC)的会刊，是美国心脏病学会官方杂志，心血管领域国际顶尖级杂志，也是心血管内科领域最常被引用和影响力最大的一份杂志，影响因子高达14.156。,结 论,该中药在标准抗心衰治疗基础上加用可显著提高疗效。局限性： 采用的是替代指标，并非临床终点指标 有待进一步做大样本、前瞩性RCT研究 其他治疗心衰中药的疗效有待评估,建议对于中药治疗心衰给予a-b类推荐,对于慢性收缩性心衰心衰患者，可在标准抗心衰治疗基础上酌情加用己有初步研究证据表明有效的中药，以进一步提高治疗效果。,建议7： 新型利尿剂托伐普坦的应用,血管加压素(抗利尿激素),名称：血管加压素，精氨酸血管加压素(AVP)，抗利尿激素(ADH)唯一主要影响水排泄的激素在下丘脑的视上核和室旁核合成通过神经干输送到垂体神经叶（后叶）中贮存，需要时分泌至血液中,垂体前叶,AVP在肾脏集合管作用,Adapted from Mayinger et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107:157-165.,AVP,AVP V2-Receptor,基侧膜,管腔膜,集合管,直小血管,SALT:托伐普坦有效提高各种病因低钠血症患者血钠浓度,苏麦卡 (托伐普坦) (n=213),安慰剂 (n=203),与基线相比的平均变化值 (mEq/L),第4天,第30天,*,*,*,*,*,*,Data on file: Protocols 156-02-235 and 156-03-238; Pooled.,SALT-1 and SALT-2联合分析; 基础血清Na+ 135 mEq/L,*P.0001 for Samsca (tolvaptan) vs placebo, based on Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test.,长期随访：安全性佳,Berl T et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:705-712.,EVEREST短期：托伐普坦明显改善心衰症状,n=1835,n=1600,n=1595,P0.001,P=0.02,EVEREST 长期: 改善心衰伴低钠血症患者的生存率,Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population),Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-1.14),TLV,PLC,p0.05Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.979,Months in Study,0,3,6,9,12,15,18,21,24,38,23,14,12,10,7,5,3,1,54,19,13,9,8,4,2,2,2,Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population),Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165),8.7,20,17.8,5.4,9.1,5.5,0,10,20,%,N = 80 239 30 110 41 163 (37%) (46%) (51%) (68%),ACTIVE IN CHF: 苏麦卡降低肾功能不全和伴充血症状患者60天所有病因死亡率,*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张,安慰剂,托伐普坦,Adapted f