内脂素与胰岛素抵抗和糖尿病.doc

此文档收集于网络，如有侵权，请联系网站删除内脂素与胰岛素抵抗和糖尿病丁焕发(综述) ,荣海钦(审校) (山东省内分泌与代谢病研究所,济南250062)中图分类号: R335. 9; R587. 1文献标识码: A文章编号: 100622084 ( 2008) 1221876203摘要:内脂素是一种主要由内脏脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子,其cDNA与前B细胞克隆增强因子相同。可结合并激活胰岛素受体,发挥类胰岛素样作用,降低血糖,同时在胰岛素信号转导中发挥作用。可能是联系机体糖脂代谢的重要分子,它的发现可为研究胰岛素抵抗和糖尿病与肥胖和脂代谢提供新的思路和方法。关键词:内脂素;前B细胞克隆增强因子; 2型糖尿病;胰岛素抵抗;妊娠糖尿病Effects of Visfa tin on In sulin Resistance and D iabetesMellitusD ING Huan-fa, RONG Hai-qin.( Shandong Institute of Endocrine and M etabolic D iseases, J inan 250062, China)Abstract:Visfatin is a novel adipocytokine p roduced in visceral fat, which has the same cDNAsequence with Pre2B2cell colony2enhancing factor ( PBEF) . Visfatin mimics the physiological glucose-lowering effects of insulin and participates in the signal transduction of insulin through combining and activating insulin recep tor. Visfatin may be an important factor related to the glycometabp lism and lipid etabolism. The discovery of visfatin p rovides a new way to investigate the relationship between insulin resistance, type 2 diabetesmellitus and obesity and dyslip idemia.Keyword:Visfatin; Pre-B-cell colony-enhancing factor; Type 2 diabetes mellitus; Insulin re-sistance; Gestational diabetesmellitus.内脂素是一种主要由内脏脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子,具有广泛的生物学功能。它具有类胰岛素样作用,同时在胰岛素信号转导中发挥作用。内脂素还参与炎性应答、促进脂肪细胞分化、抗细胞凋亡、参与细胞周期,还具有烟酰胺磷酸核糖转移酶的活性。内脂素与多种临床疾病密切相关,如1型糖尿病、2型糖尿病、急性肺部炎症和败血症、类风湿性关节炎、肥胖和脂代谢异常、胰岛素抵抗和代谢综合征、妊娠和分娩、妊娠期糖尿病、肾病、铁代谢异常等。现仅就内脂素与胰岛素抵抗和糖尿病的研究进展予以综述。1内脂素概述内脂素由Fukuhara等1 2005 年发现并命名,其cDNA片段与前B 细胞克隆增强因子基因的5非编码区序列相同。研究表明,它可能是一个与肥胖和糖尿病有关的肽类激素。人内脂素基因位于染色体7 q22. 17 q31. 33,长37. 4 kb,包含11个外显子与10个内含子。内脂素基因5端可以分成长1. 4 kb和1. 6kb的2个片段,前者是富含GC的近端基因片段,含有几个转录起始位点,缺乏TATA 及CAAT盒, 后者是富含AT的远端基因片段,含有TA2TA 及CAAT盒及起始密码子,可以作为远端启动子。内脂素基因的5端还含有一些调控元件如核因子1、激活蛋白1、激活蛋白2等的结合位点,对细胞因子的转录与激活起重要作用。内脂素mRNA有3个转录产物,分别长2. 0、2. 4和4. 0 kb,以2. 4 kb的转录产物占优势2 。内脂素主要在内脏脂肪组织中高表达,在活化淋巴细胞、巨噬细胞、肝脏、子宫、胰腺、肌肉组织以及胎膜等均有表达3 。Kralisch等4研究发现,体外培养的成熟3T32L1脂肪细胞高表达内脂素。而且,人体内脂素血浆水平主要与内脏脂肪面积相关1,5 。现已发现,多种细胞因子和激素可调节内脂素的表达。体外试验发现,肿瘤坏死因子、白细胞介素6可显著抑制内脂素的转录水平,而干扰素可以上调B淋巴细胞中前B细胞克隆增强因子的表达。Kralisch等 4 以分化的3T32L1细胞为实验对象,发现地塞米松可以上调该细胞内脂素的表达,而生长激素以及异丙肾上腺素则呈时间2剂量依赖性下调内脂素的表达。正常人群的葡萄糖钳夹试验证实,高糖( 8. 3 11. 1 mmol/L )状态时,机体循环内脂素水平升高,而外源性胰岛素或生长抑素可以阻断高糖对内脂素的诱导效应6 。研究表明,运动后的腹部皮下脂肪组织的内脂素转录水平较静息时升高7 。此外,霍乱毒素、福斯高林对内脂素的表达具有抑制作用4 。2内脂素的类胰岛素样作用Fukuhara等1发现,内脂素通过激活胰岛素信号转导通路而发挥作用,尽管胰岛素的亲和系数发生改变,而内脂素却不受影响,说明内脂素与胰岛素不是竞争结合胰岛素受体的同一部位。实验研究已证实,内脂素与胰岛素受体的突变体(此突变体与胰岛素的亲和力降低)紧密结合。对于野生型的胰岛素受体,内脂素与胰岛素的亲和力相似,提示这种相互作用可能有生理学上的关联性。给c57BL /6J大鼠经静脉快速注射内脂素重组体, 30 min内血浆葡萄糖水平显著下降。这种效果呈剂量依耐性,且与血浆胰岛素的水平无关。把内脂素注入胰岛素抵抗的肥胖KK2Ay大鼠体内,血浆葡萄糖浓度迅速降低,同注射胰岛素后产生的效果相似。这些结果都表明,内脂素具有类似胰岛素降低血糖的作用。进一步研究显示,内脂素和胰岛素在活化胰岛素信号、促进葡萄糖吸收及抑制葡萄糖释放等方面具有相似性1 。在体外,内脂素也可以模拟胰岛素的功能,在培养脂肪细胞和骨骼肌细胞时刺激葡萄糖的吸收,抑制葡萄糖从肝细胞中释放并促进前脂肪细胞中三酰甘油的积累和合成,并同胰岛素一样能够诱导调控胰岛素受体下游信号转导蛋白的磷酸化。虽然内脂素具有与胰岛素类似的作用,但二者对葡萄糖刺激的分泌模式有明显区别: 在糖负荷后血浆内脂素水平并没有像胰岛素那样随血糖水平的升高而升高。大鼠无论进食或禁食,血浆中内脂素的水平波动不大,而血浆胰岛素水平在禁食时降低,进食时增加。内脂素生理范围内的血浆浓度很低,仅为胰岛素血浆浓度的3% 10%。内脂素和胰岛素与胰岛素受体的结合位点不同1 。故而在生理状态下内脂素对全身胰岛素敏感性的调节作用的重要性尚待研究3,5 。3内脂素在胰岛素信号转导中的作用内脂素分泌有昼夜节律,但空腹和餐后血浆内脂素浓度无明显改变,分别是相应胰岛素水平的10%和3% ,相对胰岛素而言,内脂素仅轻度改善血糖水平,提示内脂素可能不是一个随机体能量代谢状态改变而急剧变化的肽类激素,即短暂的血糖改变对其并无影响,长期慢性高血糖可使其浓度降低。内脂素对胰岛素信号的激活及葡萄糖的摄取和抑制肝糖释放能力与胰岛素相类似。动物研究发现,静脉注射内脂素的小鼠肝脏胰岛素受体、胰岛素受体底物( in-sulin recep tor substrate, IRS) 21、IRS22的酪氨酸磷酸化作用明显增强3 。而对多种组织细胞和内脂素进行培养后发现,不仅胰岛素受体、IRS21和IRS22的酪氨酸磷酸化作用明显增强,还影响磷脂酰肌醇32激酶和IRS21、IRS22 的结合,激活蛋白激酶B和信号转导通路,提示内脂素与胰岛素所介导的信号转导途径类似。对内脂素与胰岛素受体亲和力检测的研究表明,内脂素与胰岛素受体的亲和指数Kd是4.4nmol /L,而胰岛素和胰岛素受体的亲和指数Kd是6.1 nmol/L,提示内脂素可能通过不同的结合部位和作用方式而直接激活胰岛素受体2 。但最近有研究对内脂素具有类胰岛素样的作用产生质疑。Kitani等8研究发现,内脂素可能在细胞周期中起作用,并非是细胞因子样的蛋白。若不在胞质中则不可能作为信号通路上的信号蛋白,它的分泌就起到很关键的作用,可能它只在细胞死亡核裂解时被分泌出来,最近一些动物试验表明,肥胖小鼠皮下脂肪组织中死亡的脂肪细胞明显增加,提示脂肪组织坏死样的脂肪细胞死亡是肥胖的病理生理标志9。内脂素/前B细胞克隆增强因子本身不具有活性,它只有与白细胞介素7协同才能发挥正常作用。4内脂素与胰岛素抵抗的关系关于肥胖导致胰岛素抵抗的假说中有一种认为,脂肪组织中过多的脂肪堆积可以导致脂肪细胞分泌特殊的细胞因子,这些细胞因子在脂肪组织、肝脏和肌肉中改变胰岛素的敏感性3。Fukuhara等1研究发现,内脂素可以降低血浆葡萄糖和胰岛素的水平,推测内脂素可能增加机体胰岛素的敏感性。但是,这一观点近来备受质疑, Kloting等10在对肥胖WOKW小鼠和消瘦DA小鼠的研究中发现,内脂素基因表达可能与肥胖和代谢综合征无关。Berndt等5用葡萄糖钳夹试验检测了61例2型糖尿病患者及59例年龄及性别配比的非糖尿患者的胰岛素敏感性,发现内脂素与机体的胰岛素抵抗并无关联。Varma等11研究发现,内脂素mRNA在皮下脂肪组织和内脏脂肪组织库差异无显著性。皮下脂肪组织内脂素与胰岛素敏感度呈正相关且独立于体质量指数。经匹格列酮治疗的糖耐量减低( impaired glucose tolerance, IGT)病例尽管胰岛素敏感度增加,皮下脂肪组织内脂素mRNA却无改变。血浆内脂素和肌肉内脂素mRNA与体质量指数或胰岛素敏感度或肌细胞内脂质无相关性,经匹格列酮和(或)二甲双胍治疗后肌肉内脂素没有改变。因此认为,皮下脂肪组织内脂素在瘦体质量、胰岛素敏感度更高的病例中有较高表达,而在高肌细胞内脂质、低胰岛素敏感度和炎症标志物浓度高的病例中表达较低。5内脂素与2型糖尿病的关系Chen等12研究发现, 2型糖尿病患者血浆中内脂素浓度较正常受试组显著升高,脂联素浓度显著降低,抗胰岛素蛋白的含量无明显变化。提示内脂素与2型糖尿病独立相关,可能在2型糖尿病的发生、发展中发挥作用。Dogru等13研究新诊断和未经治疗的2型糖尿病和IGT患者血浆内脂素水平,结果显示糖尿病组内脂素水平较对照组升高, 2型糖尿病组和IGT组以及IGT组和健康对照组内脂素水平差异无显著性,血浆内脂素浓度无性别差异,血浆内脂素水平与体质量指数、血压、血浆脂联素、胰岛素、C2反应蛋白、葡萄糖和脂质水平或胰岛素抵抗指数不相关。因此,在2型糖尿病而非IGT患者,高血糖症引起血浆内脂素浓度升高,这种升高在葡萄糖耐受不良恶化时更为显著。叶小龙等14用半定量逆转录2聚合酶链反应法检测糖代谢正常者和2型糖尿病患者的内脂素mRNA表达水平,结果显示,糖尿病组和对照组网膜组织的内脂素mRNA表达量分别高于对映的皮下脂肪组织。与对照组相比,糖尿病组网膜的内脂素mRNA表达量明显升高;而皮下脂肪内脂素mRNA表达无明显变化。相关和回归分析显示,网膜内脂素mRNA表达量仅与胰岛素抵抗指数呈正相关;皮下脂肪内脂素mRNA表达量与所有因素均无相关性,提示网膜内脂素mRNA表达可以作为胰岛素抵抗的一个重要参数。6内脂素与1型糖尿病的关系Lopez2Bermejo等15研究发现,在长期1 型糖尿病患者中,甚至在校正了糖化血红蛋白A1 c值之后,循环中血清内脂素浓度增加,提示循环中内脂素可能随着细胞功能的进行性恶化而升高,但其在糖尿病中的调控和作用仍需进一步研究。Haider等16调查结果表明, 1型糖尿病患者在为期2个月和4个月有氧训练疗程后,内脂素水平下降至运动前的44%和27% ,但仍高于正常人群的血浆内脂素水平,并且这种作用一直持续到训练终止后8个月,这说明有氧锻炼可以降低血浆内脂素浓度,但内脂素浓度的这种变化对葡萄糖耐量是否有影响仍不清楚。7内脂素与代谢综合征的关系刘芳等17检测代谢综合征患者血清内脂素和脂联素水平的变化,结果显示,代谢综合征组的血清内脂素水平明显高于对照组,而脂联素水平明显降低;代谢综合征患者血清内脂素水平与腰围呈显著正相关,而与其他代谢指标无明显相关性;脂联素水平与高密度脂蛋白胆固醇呈显著正相关,而与胰岛素抵抗指数呈显著负相关。Filippatos等18研究结果表明,代谢综合征组比对照组血浆内脂素浓度显著升高,即便是在校正了年龄、性别和体质量指数之后亦获得了一样的结果;血清内脂素水平与年龄、腰围、三酰甘油和空腹血糖水平正相关,与高密度脂蛋白胆固醇水平负相关,多元线性回归显示了相同的结果。这些结果表明,超体质量和肥胖并患有代谢综合征的病例与那些不符合代谢综合征诊断标准的超体质量和肥胖个体相比,血浆内脂素浓度是增加的。8内脂素与妊娠期糖尿病的关系Krzyzanowska等19研究认为,在妊娠2736周时,妊娠糖尿病( gestational diabete- smellitus, GDM)患者血浆内脂素水平明显高于正常孕妇,并且分娩后进一步上升,说明GDM患者血浆内脂素浓度与其孕期的高糖状态、胎盘组织参与内脂素的表达与调控以及分娩时处于一种炎症状态有关。然而,Chan等 20 比较了20对GDM患者与正常孕妇在妊娠2428周的血浆内脂素水平,发现前者明显低于后者。Lewandowski等21研究了51例妊娠28周妇女空腹血清内脂素的变化,结果显示GDM组的血糖和胰岛素在75g口服葡萄糖耐量试验后2h逐渐增加,同时血清内脂素水平也升高,说明GDM患者血清内脂素与空腹胰岛素和葡萄糖耐量试验2h胰岛素呈正相关。以上不同的研究结果表明,内脂素与GDM的关系还需进一步研究。9争议与展望综上所述,内脂素是一种新的脂肪细胞因子,是具有结合并激活胰岛素受体,模拟胰岛素作用的一种肽类激素,它还具有其他多种生物学功能,但目前其确切的生理和病理生理作用机制并不十分清楚。内脂素是否存在其自身的特异性受体尚有待于进一步研究。机体内内脂素水平的增加与肥胖相关,但它是内脏脂肪增加的原因还是结果仍未明确。内脂素的发现为研究2型糖尿病、代谢综合征和肥胖的发病机制增加了新内容,有可能为糖尿病和代谢综合征的治疗提供一个新的药物靶点。参考文献 1 Fukuhara A,MatsudaM,NishizawaM, et al. 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