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病毒性疾病及抗病毒药物简介 2011 9 16 2 提纲 3 概述 病毒的研究历史 4 病毒的发现时期 1892年科学家D Ivanofsky发现烟草花叶病的致病因子能够通过细菌过滤器1898年荷兰科学家Beijerinck重复了D Ivanofsky的实验 证明了烟草花叶病是由滤过性病原引起同年 德国科学家Loeffler和Frosch发现口蹄疫病原也具有滤过性相继发现10多种传染病的病原病毒 鸡瘟病毒 黄热病病毒 狂犬病毒等 5 1935年美国的Stanley首次提纯 结晶烟草花叶病毒 Bawden等进一步揭示烟草花叶病毒的化学本质是核蛋白1940年德国的Kausche首先利用电子显微镜观察到烟草花叶病毒的杆状外形进展巨大 但对病毒的概念仍存在争论 病毒的化学时期 6 阐明噬菌体复制周期揭示溶原性噬菌体诱导的原理证明噬菌体DNA的感染性 逐步形成为一门独立学科 病毒的细胞水平时期 7 病毒基因组的结构 功能和表达调控机制病毒蛋白质结构 功能以及合成的方式各类病毒的感染 繁殖和致病机理了解病毒与宿主之间的相互作用关系不断探索病毒性疾病诊断 预防和治疗的新技术和新方法 分子病毒学时期 8 WSSV 蟹病毒 弹状病毒 T4噬菌体 流感病毒 9 痘病毒 腺病毒 冠状病毒 昆虫杆状病毒在多角体中 10 概述 病毒特点 个体微小 结构简单只含单一核酸须在活细胞内寄生以复制方式增殖非细胞型微生物 H5N1正在攻击健康的细胞 艾滋病病毒电镜照片 艾滋病毒侵入辅助性T细胞模式图 11 概述 病毒增殖过程 12 抗病毒药物作用的主要部位 13 DNA病毒复制环 感染之后 少量的即时早期基因被转录 这些基因编码的蛋白调节其自身的合成 并且合成早期基因 这些早期基因参与基因组的复制 如胸苷腺酶 DNA聚合酶等 DNA复制后有大量的疱疹病毒基因 晚期基因 被表达 并编码蛋白质 这些蛋白或掺入或帮助组装成子代病毒颗粒 14 RNA病毒复制环 流流感病毒的M2蛋白能使氢离子进入病毒颗粒内部 相继促进核糖蛋白片段脱离并进入胞浆 脱壳 流感病毒mRNA合成需要从细胞mRNA中清除的引物 并为病毒RNA聚合酶所利用 神经氨酸酶抑制剂能特异性的抑制子代病毒的释放 15 概述 抗病毒药物分类 阻止吸附穿透药干扰脱壳药抑制核酸合成药抑制蛋白质合成药干扰蛋白质合成后修饰药干扰组装药抑制病毒释放药 广谱抗病毒药抗RNA病毒药抗DNA病毒药 化学合成药物生物制剂 抗疱疹病毒药抗肝炎病毒药抗流感病毒药抗HIV药 抑制病毒反转录抑制病毒核酸合成抑制病毒穿入或脱壳抑制病毒蛋白质合成与病毒竞争细胞表面受体 16 提纲 17 病毒性疾病 疱疹病毒 疱疹病毒 如单纯疱疹病毒 水痘一带状疱疹病毒 增殖速度快 引起细胞病变 宿主范围广 可在感觉神经节内建立潜伏感染 疱疹病毒 如巨细胞病毒 生长周期长 宿主范围窄 感染细胞形成巨细胞 能在唾液腺 肾细胞中引起隐性感染 疱疹病毒 如EB病毒 感染的靶细胞是淋巴样细胞 可引起淋巴增生 18 疱疹病毒分类与潜伏细胞 19 水痘 带状疱疹病毒 Varicella Zostervirus VZV 人是其唯一自然宿主 皮肤是病毒主要靶细胞 可由同一种病毒引起两种不同的病症 在儿童初次感染引起水痘 而潜伏体内的病毒受到某些刺激后复发引起带状疱疹 多见于成年人和老年人 20 水痘 带状疱疹病毒结构 21 病毒 经呼吸道 结膜 皮肤等处侵入人体 先在局部淋巴结增殖 进入血液散布到各个内脏继续大量增殖 2 3周潜伏期 皮肤广泛发生丘疹 水疱疹和脓疱疹 患者是主要传染源 经呼吸道 口 咽 结膜 皮肤等处侵入人体 病毒先在局部淋巴结增殖 进入血液散布到各个内脏继续大量增殖 水痘 22 水痘 水痘 ChickenPox 23 儿童时期患过水痘愈合 病毒潜伏在脊髓后根神经节或脑感染神经节中 机体免疫力下降等条件刺激 病毒沿感觉神经轴索下行 该神经所支配的皮肤细胞内增殖 在皮肤上沿着感觉神经的通路发生串联的水疱疹 形似带状 带状疱疹 Shingles 是潜伏在体内的VZV复发感染 多发生于腰腹和面部 1 4周内局部痛觉非常敏感 有剧痛 带状疱疹 24 抗疱疹病毒药物 阿昔洛韦 膦甲酸 更昔洛韦 碘苷 抑制病毒DNA多聚酶HSV VSVt1 2 2 5h肾功能不全 中枢神经系统副作用 抑制病毒DNA合成对CMV有特殊活性t1 2 2 4h骨髓抑制 抑制病毒核酸合成所有疱疹病毒和HIVCSF浓度为66 Css血液透析可清除 50 肾毒性 症状性低钙血症 干扰酶系统 抑制合成各种DNA病毒HSV角膜炎的局部治疗瘙痒 炎症或水肿 25 病毒性疾病 流感病毒 流感 由流感病毒引起的急性呼吸道传染病 能引起心肌炎 肺炎 支气管炎等多种并发症 电镜下的流感病毒粒子 26 电镜下看到的新产生的病毒粒子从细胞表面以出芽方式释放 27 病毒粒子的一种非正常排列 病毒粒子群 28 抗流感病毒药物 金刚烷胺和金刚乙胺机制 可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 也可以抑制病毒早期复制 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入用于甲型流感病毒感染的防治金刚烷胺抗震颤麻痹作用金刚乙胺 金刚烷胺 甲型流感 抗病毒谱 29 共同点 不同点 不良反应 金刚烷胺和金刚乙胺 30 药物前体抑制病毒从被感染的细胞中释放神经氨酸酶抑制剂 年轻患者的清除较成人快活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例非P450同工酶底物或抑制剂 恶心和呕吐支气管炎 失眠和头晕发红 皮疹 皮炎和大疱疹肝炎和肝酶升高 不推荐用于肌酐清除率小于10毫升 分钟的患者 及需定期进行血液透析和持续腹膜透析者在使用减毒活流感疫苗两周内不服用本药服用本药后48小时内不应使用减毒活流感疫苗 药理毒理 药动学 不良反应 注意事项 磷酸奥司他韦 31 病毒性疾病 AIDS 艾滋病病毒的发现 32 艾滋病临床症状 33 全身症状反复低热 约占72 寒战 消瘦 疲乏无力 体重下降 达5 22公斤 极度嗜睡无力慢性腹泻找不到发热 腹泻和体重减轻的原因 艾滋病临床症状 34 淋巴结肿大多见于颈后 颌下或腋下淋巴结淋巴结不融合 质硬 偶有压痛 表面皮肤无改变伴发有淋巴瘤肿大程度与血清内艾滋病抗体滴度高低相关 艾滋病临床症状 35 皮肤损害皮肤粘膜是艾滋病侵袭的主要部位之一以皮肤损害为首发症状皮肤损害最具特征的是卡波济氏肉瘤的皮肤改变 艾滋病临床症状 36 卡波济氏肉瘤 临床表现 1 多见于中年男性2 常见于四肢远侧端 且可侵犯口腔 淋巴结 胃肠道 肝肺等3 皮损为紫红色结节和斑块 常见出血 可能溃烂4 对称分布 可有疼痛 慢性病程 可自行消退 但易再发5 消退后有萎缩性疤痕和色素沉着6 可伴有恶性淋巴瘤 37 中枢神经系统症状较常见的有亚急性脑炎 本病为原因不明 无明显炎症反应 非特异性白质变性 常为艾滋病的首发症状 往往以疲倦 性欲减退等起病 后期发展为严重痴呆后期患者常可见条件致病菌所诱发的脑炎或大脑炎 艾滋病临床症状 38 抗HIV药物 蛋白酶抑制剂沙奎那韦 利托那韦 茚地那韦 奈非那韦选择性抑制HIV蛋白酶 对人蛋白酶亲和力弱 非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平 依法韦仑 地拉韦啶 delavirdine 直接改变反转录酶的构象而抑制反转录酶活性 核苷类逆转录酶抑制剂嘧啶或嘌呤衍生物包括 齐多夫定 司他夫定 阿巴卡韦药物被宿主细胞磷酸化生成三磷酸核苷类似物 作为酶的底物 竞争性抑制病毒反转录酶 并被插入病毒DNA 导致其合成终止 最佳方案 一种蛋白酶抑制剂加两种核苷类逆转录酶抑制剂 39 早期治疗 尤其在免疫功能尚未破坏之前 联合用药 应用高效抗逆转录病毒疗法 HAART 即鸡尾酒疗法 不同药物至少3种以上 采用最大剂量 维持最佳顺应性 定期复查病毒负荷量与免疫功能 治疗失败而调整方案时 至少更换两种以上药物 治疗原则 40 我国成人及青少年开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机 41 抗肝炎病毒药 干扰素interferonI型IFN包括IFN a IFN b和IFN w三种 主要具有抗病毒作用II型IFN即IFN 对巨噬细胞 中性粒细胞和NK细胞具有很强的活化作用广谱抗病毒作用 诱导机体产生抗病毒蛋白酶 核苷类 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫啶 非核苷类 双环醇 竞争HBVDNA聚合酶的结合位点 使HBVDNA的合成无法进行 42 43 1 用于慢性HBV感染 最有效药物之一 2 常与齐多夫定合用治疗HIV感染 拉米夫定 44 提纲 45 我院常用抗病毒药物汇总 46 我院常用抗病毒药物汇总 47 人工合成的嘌呤类抗病毒药 抑制HSV的DNAP 对细胞的 DNAP也有轻度抑制作用 适应证 HSV HSV VZV EBV CMV治疗 对HBV也有作用 用于单纯疱疹病毒感染和免疫缺陷患者的水痘带状疱疹病毒感染 药动学 广泛分布 肝内代谢 肾排泄 半衰期约2 5h 血浆蛋白结合率低 脑脊液中浓度约为血药浓度一半 不良反应 一时性肌酐升高 皮疹 出汗 血尿 低血压 头痛 恶心等 长期口服本品可引起关节疼痛 腹泻 头痛 恶心 呕吐 晕眩 较短程用药为多 长期用药可出现痤疮和失眠 短程用药可出现食欲减退 但都较少见 阿昔洛韦 Aciclovir 无环鸟苷 Zivirax 48 注意事项 血液透析可使血药浓度减低60 因此血液透析后应补给一次剂量与齐多夫定合用可引起肾毒性 表现为深度昏睡和疲劳 不能与青霉素 丙磺舒 头孢菌素合用 以免增加毒性以下情况需考虑用药利弊 脱水或已有肾功能不全者 剂量应减少严重免疫功能缺陷者长期或多次应用本品治疗后可能引起单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒对本品耐药本药 经眼给药 与干扰素合用 具有协同作用 本药 静脉给药 与干扰素或甲氨蝶呤 鞘内 合用 可能引起精神异常 应慎用 阿昔洛韦 Aciclovir 无环鸟苷 Zivirax 49 能对抗所有疱疹病毒 为治疗巨细胞病毒感染的首选药物 适应证 艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染 药动学 静脉给药半衰期2 5 3 6h 口服为3 1 5 5h 体内不代谢 以原形经肾排泄 可经血液透析或腹膜透析清除 可透过胎盘 不良反应 骨髓抑制 肝 肾 中枢神经系统功能障碍 静脉炎和局部疼痛等 有巨细胞病毒感染性视网膜炎的艾滋病患者可出现视网膜剥离 动物实验有致畸 致癌和致突变 更昔洛韦 Ganciclovir 丙氧鸟苷 50 注意事项 肾功能减退者剂量应酌减 血液透析患者用量每24小时不超过1 25mg kg 每次透析后血药浓度约可减低50 因此在透析日宜在透析以后给药并不能治愈巨细胞病毒感染 因此用于艾滋病患者合并巨细胞病毒感染时往往需长期维持用药 防止复发严重中性粒细胞减少 0 5 109 L 或严重血小板减少 25 109 L 的患者为其禁忌症有致癌和影响生殖能力的远期毒性 需权衡用药 更昔洛韦 Ganciclovir 丙氧鸟苷 51 药物相互作用 影响造血系统的药物 骨髓抑制剂及放射治疗等与本品同用时 可增强对骨髓的抑制作用与肾毒性药物同用时 如两性霉素B 环孢素 可能加强肾功能损害与齐多夫定同用时可增强对造血系统的毒性 必须慎用与亚胺培南 西司他丁同用可发生全身抽搐避免与氨苯砜 喷他咪 氟胞嘧啶 长春碱 多柔比星 甲氧苄啶 磺胺类及核苷类药物合用 更昔洛韦 Ganciclovir 丙氧鸟苷 52 药理作用 本品为鸟苷类似物 进入细胞后磷酸化为三氮唑核苷单磷酸 能竞争性的抑制多种细胞酶 阻断鸟苷单磷酸的合成 因而抑制多种RNA DNA病毒的复制 其抗病毒谱较广 体外对甲 乙型流感病毒 腺病毒 呼吸道合胞病毒 麻疹病毒 乙型脑炎病毒 流行性出血热病毒等均有抑制作用 药动学 口服吸收迅速完全 生物利用度64 本药与血浆蛋白几乎不结合 在呼吸道分泌物中的浓度高于血药浓度 并能进入红细胞内 蓄积量大且可蓄积数周 药物可透过胎盘 也能进入乳汁 在肝内代谢 经肾排泄 半衰期约24h 血液透析不能有效清除本药 利巴韦林 病毒唑 Ribavirin 53 临床应用 作为气雾剂用于幼儿呼吸道合胞病毒肺炎 气雾剂不推荐用于成人 本品静滴或口服治疗拉沙热或流行性出血热 具肾病综合征或肺炎表现者 本品口服联合干扰素a 2b可用于治疗慢性丙型肝炎的治疗 不良反应 本药最主要的毒性是溶血性贫血 长期大量应用可致可逆性免疫抑制 同时会影响肝功能 约25 患者可出现血胆红素增高 利巴韦林 病毒唑 Ribavirin 54 药物相互作用 抗酸剂 含镁 铝和二甲硅油 可致本药曲线下面积 AUC 平均值下降14 与齐多夫定合用 可抑制后者转变成活性磷酸齐多夫定 从而降低后者药效 如果必须使用本药 可用其他抗逆转录病毒药代替齐多夫定于进食高脂肪餐 841千卡热量 53 8g脂肪 31 6g蛋白质和57 4g糖类 时服用本药单剂 AUC和Cmax增加70 利巴韦林 病毒唑 Ribavirin 55 干扰素 Interferon IFN 有 三种类型 分别有人白细胞 成纤维细胞 T淋巴细胞产生 在同种细胞中具有广泛抗病毒活性 在三种INF中 以INF 免疫调节作用最强 INF 次之 IN