EGFR突变患者选择.ppt

EGFR突变患者 临床如何更合理选择治疗策略 华中科技大学协和医院肿瘤中心刘莉 1 肺腺癌驱动基因的发现历程 2007 肺腺癌不再是一个疾病 而是一组疾病 需要分类治疗 关键是分子基因的检测 2015 2 中国肺腺癌驱动基因特点 EGFR突变率高 AnandWu PLoSONE2012ShiY etal JThoracOncol2014HanBaohui etal 2015ELCC96O 3 2004年发现EGFR敏感突变 1978发现EGFR 2009年BRAF突变 2005年T790M突变EMT 2006年Her 2突变 2007年ALK融合基因 2008年CTCS中检测到T790M突变 关键发现 治疗发展 FDA cFDA批准的治疗 研发中的药物 2003年吉非替尼上市 有条件 2004年厄洛替尼上市 二线 20013年厄洛替尼一线阿法替尼 2011年埃克替尼上市克唑替尼上市 2014年AZD9291CO1686 2014年埃克替尼一线Ceritinib 2015 2015年AZD9291 2013年发现ROS1 RET重排 NSCLC靶向治疗发展历程 2011年阿法替尼 西妥西单抗 I期 4 EGFR TKI治疗开启精准之路 非选择人群 INTACTIDEALISELV 15 32INTERESTBR 21TORCH 优势人群 靶向人群 突变精确定位 突变精确定量 耐药精准治疗 走过的路 未来之路 IPASSFirst SIGNAL OPTIMALEURTACWJTOG3405NEJ002LUX lung3 6CONVINCE 5 EGFR TKI二 三线治疗晚期NSCLC的临床研究 ShepherdFA etal NEnglJMed2005 353 123KimES etal Lancet 2008 372 9652 1809 18 HirschFR etal JClinOncol2006 24 31 5034 42 SunY etal 2013LancetOncology 6 EGFR TKI是敏感突变患者的标准一线治疗PFS在8 4 13 1个月 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 ZhouetalESMO2010 RosellLancetOncol2012 YangJCetalASCO2012 WuYLetalASCO2013 7 YuankaiShi etal 2015WCLCORAL17 01 凯美纳对比PC方案一线治疗EGFR突变患者的III期随机对照研究 8 凯美纳一线EGFR突变CONVINCE研究期待今年ASCO揭晓结果 9 ICOGEN研究 EGFR突变型亚组凯美纳OS与PFS SunY etal 2012ASCOAbstract7559 突变亚组中位PFS 凯美纳组vs 吉非替尼组 7 8月vs 5 3月 P 0 3162 无突变亚组中位PFS 凯美纳组vs 吉非替尼组 2 3月vs 2 2月 P 0 1531 10 ISAFE研究中EGFR突变患者凯美纳一线疗效分析 疗效 56 3 47 1 95 2 91 5 一线治疗N 144 二线以上N 516 5例患者为其他治疗 不列入本项分析 11 2014年CFDA批准凯美纳一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的适应症 CFDA批准凯美纳用于一线EGFR突变患者适应症 12 对于明确的突变阳性患者 首选推荐的应为TKI治疗 13 哪个EGFR TKI更好 14 PD 153035 IC50 0 025nMScience 1994 265 1093 95Parke Davis GefitinibAstraZeneca ErlotinibGenentech Icontinib贝达 3个TKI临床上应用PK如何 15 WJOG5108L 全组PFS 主要终点 Erlotinibvs Gefitinib N Katakami etal 2014ASCOAbstract8041 16 厄洛替尼150mg dqd B 期NSCLCDNA直接测序法证明有EGFRExon19或21突变的 18岁的成年患者N 256 PD PD 主要研究终点 PFS次要研究终点 OS ORR和安全性探索性终点 exon19和21突变亚组 以及一线 二线及以上亚组的疗效差异 CTONG0901Erlotinibvs Gefitinib WuYL etal 2015WCLCAbstract2762 吉非替尼250mg dqd 17 厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长PFS和OS E19与E21相比未显示更长PFS E19与E21相比显示更长OS YangJJ etal 2015WCLC A C B D 18 安全性 3级以上AE发生率厄洛替尼 4 6 高于吉非替 0 19 全球第一个直接头对头比较两个TKI药物 埃克替尼和吉非替尼 在晚期NSCLC二 三线治疗的疗效和安全性III期临床研究2013年8月LancetOncologyonline发表LancetOncology最新影响因子高达25 117 临床肿瘤领域排名第一 ICOGEN研究 Icotinibvs Gefitinib 20 ICOGEN 研究设计 YShi etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 21 ICOGEN研究 吉非替尼vs 埃克替尼 YShi etal LancetOncol 2013Sep 14 10 953 61 突变和野生 指EGFR突变型和野生型 有统计学显著意义 22 不同TKI疗效的间接比较 亚裔 为至治疗失败时间 KimES etal Lancet2008 372 1809 1818 MaruyamaR etal JCO2008 26 4244 4252 ChangA etal JThoracOncol2006 1 847 855 ClarkGM etal JClinOncol2006 24 Suppl 1 405sAbs 7166 SunY etal Presentedat2011WCLCand2012ASCO 23 TKI药物 安全性的间接比较 所有级别不良事件 ShepherdFA etal JClinOncol2000 18 2095 2103 ThatcherN etal Lancet2005 366 1527 1537 ShepherdFA etal NEnglJMed2005 353 123 132 SunY etal Presentedat2011WCLCand2012ASCO 24 临床上应用3个TKI 疗效相似 不良反应略有差异 25 26 LUX Lung7andLUX Lung8IrreversibleversusreversibleEGFRblockade LUX Lung7 http clinicaltrials gov ct2 show NCT01466660 term 1200 12323 9 ix174 509TiP 27 LUX Lung7andLUX Lung8IrreversibleversusreversibleEGFRblockade LUX Lung7afatinibVSgefitinibPFS LUX Lung8afatinibVSerlotinibPFS 28 少见突变临床如何处理 29 EGFR突变精确定位 EGFR少见突变 占比8 12 YasudaHetal LancetOncol 2012 13 1 e23 31 30 67例患者接受阿法替尼治疗 分三组 LancetOncol2015PublishedOnlineJune5 2015 20外显子插入突变 18 21外显子少见突变 原发T790M突变 阿法替尼治疗少见突变 LUX lung2 3 6合并分析 75例患者 31 Lux lung2 3 6合并分析 阿法替尼治疗少见突变的疗效 结论 阿法替尼对某些类型的少见突变是有效的 特别是G719X L861G和S768I 但其他类型 特别20外显子插入及原发T790M突变获益较少 LancetOncol2015PublishedOnlineJune5 2015 PFS 10 7个月 OS19 4个月 32 常见突变合并少见突变 第一代TKI澳大利亚研究 常见突变合并少见突变 G719X和L861Q 效果 相对于少见突变的腺癌患者 常见突变合并少见突变 G719X和L861Q 对TKI治疗更加敏感 bothP 0 001 LohinaiZetal JThoracOncol 2015 10 5 738 46 33 EGFR少见突变小结 常见突变19deletion和L858R占EGFR突变的90 少见突变约占10 少见突变中G719X L861Q和S768较为常见 6 7 对EGFR TKI治疗也较敏感 第二代TKI疗效更优 Afatinib对T790M突变合并少见突变和20外显子插入突变的疗效较差 ORR约为15 和10 PFS约2 3月 34 NCCN指南调整 EGFR敏感突变新添加exon20 S7681 目前指南推荐的EGFR敏感突变包括19缺失和21外显子 L858R L861 外显子18 G719X G719 20 S768I 突变 针对TKI敏感的EGFR突变添加了exon20 S768I 35 TKI未来面临的问题 36 如何将TKI从姑息治疗到治愈治疗延伸 RADIANT研究 CTONG1104研究 KellyK etal JClinOncol JClinOncol33 DFS厄洛替尼辅助治疗vs安慰剂46 4vs28 5月P 0 041 EGFR突变患者 37 第一代靶向药物耐药机制 1 靶基因改变 2 旁路 下游通路激活 3 表型转化 4 机制不明 5 药理学方面的问题 第一代EGFRTKI的耐药机制 第一代ALK抑制剂的耐药机制 SequistLV etal SciTranslMed2011 23 3 75 DoebeleRC etal ClinCancerRes2012 18 5 1472 1482 38 NSCLC靶向治疗发展历程与方向 三代耐药后 一代及二代TKIs的疗效 更侵袭的耐药 今天 今天与不久的将来 未来 一代TKI 一代TKI 下一代TKI 化疗 下一代T