药剂学第二章基本理论.ppt

药剂学 第二章 药物制剂的基本理论 基本理论溶解理论粉体学理论表面活性剂药物高分子药物制剂的稳定性 第一节溶解理论 一 概述 溶解 一种或一种以上物质以分子或离子状态分散在另一种物质中形成均匀分散体系的过程 溶解过程 动态平衡 溶解 结晶 溶解的规律 相似者相溶溶质与溶剂极性相似可溶 常用的溶剂 1 极性溶剂 水 甘油 二甲基亚砜 DMSO 溶解可溶性电解质与极性化合物 2 非极性溶剂 氯仿 苯 液状石蜡 乙醚 溶解非极性物质 3 半极性溶剂 乙醇 丙二醇 聚乙二醇 丙酮 诱导非极性分子产生一定极性而溶解 二 溶解度 1 定义 在一定温度下 或一定气压下 一定量溶剂中能溶解溶质的最大量 2 表示方法 一定温度下100g溶剂中 或100ml溶液 溶解溶质的最大克数 摩尔数 mol kg或mol L 例如 咖啡因在20 水溶液中溶解度为1 46 药典表示方法 1g药物所需溶剂量ml 极易溶解 1 1 易溶 1 10 溶解 1 30 略溶 1 100 微溶 1 1000 极微溶 1 10000 不溶 1 10000 药物的溶解度数据可查阅各国药典 默克索引 TheMerkIndex 专门性的溶解度手册等 3 测定方法 常规测定法 加热后冷却法 达平衡时间很长的物质 增加第二溶剂法 水难溶性药物 4 影响溶解度的因素 1 药物的极性和分子结构 相似相溶原则 2 溶剂 3 温度 取决于溶解过程是吸热 还是放热 吸热 T S 放热 T S 4 药物的晶型 无定形 亚稳定型 稳定型 5 粒子的大小 可溶性药物 粒子大小对溶解度影响不大 难溶性药物 粒子越小溶解度越大 例如 硫酸钙在25 水中 当r 2000nm时 溶解度为15 33mmol L 当r 300nm时 溶解度为18 2mmol L 6 第三种物质 加入助溶剂 增溶剂 5 增加溶解度的方法 1 制成可溶性盐 2 引入亲水基团 离子型极性分子 亲水型分子 3 使用复合溶剂 4 加入助溶剂 常用 水和半极性溶剂组成潜溶剂 例 苯巴比妥溶于90 乙醇 加入第三种物质可因形成配位化合物 复盐等而增加S例 咖啡因 苯甲酸钠茶碱 乙二胺I2 KI 5 加入增溶剂 表面活性剂 三 溶解速度 1 定义 单位时间内溶解药物的量 饱和层 扩散层 溶液主体 固体溶解示意图 D 扩散系数 A 药物粒子表面积V 溶出介质的体积 h 扩散层的厚度 2 溶解过程符合Noyes Whitney方程 3 影响溶出速度的因素 1 固体的表面积2 浓度差3 扩散系数 4 溶出介质的体积5 扩散层的厚度 与溶解速度成正比 与溶解速度成反比 第二节粉体学简介 一 概述 粉 小于100 m 粒 大于100 m 粉体学 研究粉体及组成粉体的固体粒子性质 粉体学理论意义 影响制剂的处方设计 制备 质量控制 包装等 二 粉体粒子大小 一 粒子大小 粒度 和测定方法 1 几何学径 显微镜法测定 短径 长径 定向径 等价径 外接圆等价径 2 比表面积径 气体吸附法或透过法测定 4 平均粒径 显微镜法测定 3 有效径 stokes径 沉降法测定 5 筛分径 筛分法测定 筛分法 用筛孔将粉体机械阻挡的分级方法 中国药典规定九个标准筛 一号筛 九号筛一号筛孔最大 九号最小 药筛分类 标准筛和工业筛 工业筛号常用 目 表示 目 在筛面的25 4mm 1英寸 长度上开有的孔数 标准筛与工业筛对照表 筛号筛孔内径 m工业筛目数一号筛2000 7010二号筛850 2924三号筛355 1360四号筛250 9 965五号筛180 7 680六号筛150 6 6100七号筛125 5 8120八号筛90 4 6150九号筛75 4 1200 粉末的分等 最粗粉 过一号 不超过20 过三号粗粉 过二号 不超过40 过四号中粉 过四号 不超过60 过五号细粉 过五号 95 以上过六号最细粉 过六号 95 以上过七号极细粉 过八号 95 以上过九号 三 粒度分布 定义 某一粒径范围内的粒子占有的百分率 表示方法 粒子分布图 频度分布图 三 粉体粒子的比表面积 定义 单位重量或体积的固体所具有的粒子表面积 测定 吸附法 透过法和折射法 四 粉体粒子的孔隙率及密度 孔隙率 粉体内孔隙率 V内 Vt V内 粉体间孔隙率 V间 Vt V内 V间 全孔隙率 V内 V间 Vt V内 V间 体积 Vt 粉体的真体积V内 粉体内孔隙的体积V间 粉体间孔隙的体积V Vt V内 V间 密度 真密度 M Vt粒子密度 M Vt V内 松密度 堆密度 M V 五 粉体的流动性 一 表示方法 1 休止角 粉堆层的自由斜面与水平面所形成的最大角 休止角越小 说明摩擦力越小 流动性越好 40可以满足生产的需要 2 流出速度 流动性 3 内摩擦系数 流动性 二 影响因素与改善方法 1 粒度粒度 休止角 增大粒度 流动性 加入一定的粗粒子 2 粒子形状球形流动性好 3 吸湿性吸湿性 休止角 干燥 控制含湿量 流动性 4 助流剂加入细粉或润滑剂 流动性 六 粉体的吸湿性 1 吸湿性 2 临界相对湿度 CRH 当相对湿度增大到一定值时 吸湿量急剧增加 此时的湿度为CRH 3 CRH的特征 CRH越小 越易吸潮几种水溶性的药物混合 CRHAB CRHA CRHB Elder假说 水不溶性药物没有CRH 4 测定CRH的意义 CRH可作为药物吸湿性指标 CRH越大 越不易吸潮控制生产 贮存的相对湿度在CRH以下以防吸潮为选择防吸湿性辅料提供参考 选择CRH大的物料 总结 粉体学在药剂学中的应用粒子大小 含量均匀度 生物利用度 释药速度 稳定性等流动学 含量均匀度 片重差异 装量差异吸湿性 流动性 稳定性润湿性 崩解性 溶解性 习题 一 A型题1 半极性溶剂是A 水B 丙二醇C 甘油D 液体石蜡E 醋酸乙酯 2 下列 不能增加药物的溶解度 A 加助溶剂B 加增溶剂C 成盐D 改变溶媒E 加助悬剂 3 表示各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的含量百分量的粒度分布是A 频率分布B 累积分布C 对应分布D 数率分布E 积分分布 4 采用哪种方法可测定粉体比表面积A 沉降法B 筛分法C 显微镜法D 库尔特记数法E 气体吸附法 5 药典一号筛的孔径相当于工业筛的目数A 200目B 80目C 50目D 30目E 10目 6 15gA物质与20gB物质 CRH值分别为78 和60 按上述Elder假说计算 两者混合物的CRH值为A 26 2 B 46 8 C 66 D 52 5 E 38 二 B型题A 定向径B 筛分径C 有效径D 比表面积等价径1 显微镜法2 沉降法3 筛分法4 吸附法 ACBD A 粉体润湿性B 粉体吸湿性C 粉体流动性D 粉体粒子大小E 粉体比表面积4 CRH用来表示5 休止角用来表示6 粒径用来表示 BCD 三 X型题1 粉体的流动性的评价方法正确的是A 休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大角 常用其评价粉体流动性B 休止角常用的测定方法有管法 漏斗法 柱孔法等C 休止角越大 流动性越好D 流出速度是将物料全部加入于漏斗中所需的时间来描述E 休止角大于40度可以满足生产流动性的需要 AB 2 下列关于粉体的叙述正确的是A 直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法B 粉体真密度是粉体质量除以不包颗粒内外空隙的体积求得的密度C 粉体相应于各种密度 一般情况下松密度 粒密度 真密度D 孔隙率分为颗粒内孔隙率 颗粒间孔隙率 全孔隙率 ABD 第三节表面活性剂 一 概述 一 表面现象 1 界面 物质的相与相之间的交接面 2 相 体系中物理和化学性质均匀的部分 相 固 液 气界面 固液 固气 液气等 3 表面张力 使表面分子具有向内运动的趋势 使表面自动收缩至最小面积的力 4 界面张力 两种不相混溶的液体之间的张力 5 表面自由能 使液体的表面增加所需要消耗的功 W A表面积 表面能 体系稳定性 提高稳定性 表面自由能 6 液体的铺展 一滴液体在另一种不相溶的液体表面上自动形成一层薄膜的现象 小的液体可以在 大的液体上铺展 铺展性能 7 固体的润湿 液体在固体表面上的黏附现象 接触角 决定固体的润湿情况 180 完全不润湿 180 90 不能润湿 0 90 能润湿 0 完全润湿 亲水性药物 90 不能润湿 润湿性 二 表面活性剂 1 定义 具有很强的表面活性 溶解少量即能使液体表面张力显著降低的物质 结构特点 非极性亲油基团 极性亲水基团 既有亲水性又有亲油性 2 表面活性剂分子在溶液中的正吸附 水 亲水基团 亲油基团 表面活性剂集中在溶液表面形成单分子层 3 表面活性剂在固体表面的吸附 低浓度 单层 高浓度 双层 回顾上节 溶解理论 溶剂分类溶解度的定义 表示方法溶解度的影响因素和增加方法 溶出速度的影响因素 粉体学 粒径大小 测定方法 分布频率粒子比表面积定义 测定方法粒子的体积 孔隙率 密度粒子的流动性定义 影响和改善的因素 粒子的润湿性 CRH定义 意义 表面活性剂 二 分类 表面活性剂 离子型 非离子型 阴离子 阳离子 两性离子 一 阴离子表面活性剂 1 肥皂类 高级脂肪酸 硬脂酸钠 钙 镁等 有机胺皂刺激性大 一般只供外用 2 硫酸盐十二烷基硫酸钠 十六醇硫酸钠外用的软膏剂的乳化剂或片剂的辅料 3 磺酸盐十二烷基苯磺酸钠 二己基琥珀酸磺酸钠渗透力强 易起泡和消泡 去污力强 常用于洗涤剂 二 阳离子表面活性剂 1 季铵盐洁尔灭 新洁尔灭消毒杀菌作用 眼用溶液的抑菌剂 在酸中成阳离子 在碱中成阴离子1 天然的 卵磷脂 制备注射用乳剂和脂质微粒 2 合成的 氨基酸 杀菌作用 甜菜碱型 三 两性离子表面活性剂 四 非离子表面活性剂 1 脂肪酸甘油酯如 脂肪酸单 二 甘油酯HLB值 3 4 作W O型辅助乳化剂 2 蔗糖脂肪酸酯HLB值 5 13 作O W型乳化剂和分散剂 3 脂肪酸山梨坦 脱水山梨醇脂肪酸酯 商品名 司盘 20 40 60 65 80 85 HLB值 1 8 3 8 作W O型乳化剂 4 聚山梨酯 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯 商品名 吐温 20 40 60 65 80 85 可作O W型乳化剂 增溶剂 5 聚氧乙烯脂肪酸酯商品名 卖泽可作O W型乳化剂 增溶剂 6 聚氧乙烯脂肪醇醚商品名 苄泽可作O W型乳化剂 增溶剂 7 聚氧乙烯 聚氧丙烯共聚物 泊洛沙姆 poloxamer 商品名 普流罗尼克 Pluronic 可作静脉乳剂的O W型乳化剂 三 特性 一 胶束的形成 1 临界胶束浓度 CMC 表面活性剂分子缔合成胶束的最低浓度 胶束 亲水基团朝外 亲油基团朝内 大小不超过胶体粒子范围 在水中稳定分散的聚合体 真溶液 胶体溶液 无胶束 胶束 表面活性剂浓度 增溶性 起泡性 去污力 2 胶束的结构 基本结构球状胶束 亲水基团 亲油基团 随着C 球状 棒状 六角束状 板状 层状 非极性溶液中油溶性表面活性剂形成反向胶束 二 亲水亲油平衡值 HLB值 1 HLB值 表示表面活性剂亲水或亲油能力的大小 HLB值 亲水性 HLB值 亲油性 HLB值 0 40 HLB值的范围与应用的关系 2 HLB的计算 HLB值的理论值计算法 非离子表面活性剂的HLB值计算法 多种表面活性剂混合后的HLB值计算法 例题 1 等量的吐温20 HLB值为16 7 和司盘80 HLB值为4 3 组成的混合表面活性剂的HLB值为多少 HLB 16 7 4 3 2 10 5 2 用吐温60 14 9 和司盘60 4 7 制备HLB为10 31的混合乳化剂100g 需要吐温和司盘各多少 10 31 14 9 W1 4 7 W2 100 W1 W2 100 三 增溶作用 1 胶束增溶 当水溶液中的表面活性剂达到CMC后 能显著增加一些水不溶性或微溶性物质溶解度的作用 2 最大增溶浓度 MAC 在增溶剂用量固定而增溶达到平衡时 增溶质的饱和浓度 超过MAC 再加入增溶质则会析出沉淀或成乳浊液 3 增溶机制 4 影响增溶的因素 增溶剂的性质 非离子 阳离子 阴离子HLB 增溶作用 药物的性质 分子量越大 增溶量越小加入顺序 先将增溶剂与药物混合后加水增溶剂的用量 通过实验测定温度 离子型表面活性剂存在Krafft点聚氧乙烯类非离子型表面活性剂存在昙点 Krafft点 定义 当温度升高到一定值时 表面活性剂的溶解度会急剧升高 该温度点即Krafft点 十二烷基硫酸钠溶解度与温度的关系 Krafft点是离子型表面活性剂的特征值 只有在温度高于Krafft点表面活性剂才能更好的发挥作用 离子型 T S和增溶质 昙点 当达到某一温度时 表面活性剂在水溶液中的溶解度急剧下降致析出 使溶液变浊 此温度为昙点 浊点 起昙是可逆的 当温度下降到昙点以下 恢复澄清 在聚氧乙烯链相同时 碳氢链越长 则昙点越低 在碳氢链长相同时 聚氧乙烯链越长则昙点越高 四 表面活性剂的复配 中性无机盐 有机添加剂 水溶性高分子 提高表面活性剂的增溶能力 聚氧乙烯类非离子型 T 增溶能力 四 生物学性质 1 影响药物的吸收2 与蛋白质结合 使蛋白质变性3 毒性和溶血性 阳离子 阴离子 非离子阳离子和阴离子少口服和注射 主要外用溶血作用 聚氧乙烯烷基醚 聚氧乙烯烷芳基醚 聚氧乙烯脂肪酸酯 吐温20 吐温60 吐温40 吐温804 刺激性 五 应用 一 增溶作用的应用 1 增溶相图 增溶体系 水 增溶剂 增溶质可以通过三元相图或二元相图选择适宜的配比保证配制澄明溶液 2 解离药物的增溶 非解离药物 增溶作用好解离药物 离子型表面活性剂 增溶作用差复杂解离药物 非