药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂ppt课件.ppt

第三章灭菌制剂与无菌制剂 1 灭菌制剂与无菌制剂 第一节概述一 灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类二 灭菌与无菌技术三 空气净化技术四 冷冻干燥技术 2 第一节概述 基本概念灭菌和灭菌法 用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段 无菌和无菌操作法 系指在任一指定物体 介质或环境中 不得存在任何活的微生物 防腐 抑菌 抑制生长繁殖 消毒 杀灭 除去病原微生物 3 第一节概述 一 灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类限菌制剂指允许一定限量的微生物存在 但不得有规定控制菌存在得药物制剂 如口服制剂不得含大肠杆菌 金黄色葡萄球菌等有害菌 无菌制剂采用某一物理 化学方法杀灭活除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂 灭菌制剂采用某一无菌操作方法活技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂 4 无菌制剂 注射用制剂 注射剂 输液 注射粉针等 眼用制剂 滴眼剂 眼用膜剂 软膏剂和凝胶剂等 植入型制剂 植入片等 创面用制剂 溃疡 烧伤及外伤用溶液 软膏剂和气雾剂等 手术用制剂 止血海绵剂和骨蜡等 5 灭菌方法 火焰灭菌法 药液灭菌法 物理灭菌法 化学灭菌法 湿热灭菌法 滤过除菌法 紫外线灭菌法 微波灭菌法 辐射灭菌法 流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法 射线灭菌法 灭菌方法 气体灭菌法 干热空气灭菌法 干热灭菌法 热压灭菌法 6 物理灭菌法 利用蛋白质与核酸具有遇热 射线不稳定的特性 采用加热 射线和过滤方法 杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法 亦称物理灭菌技术 该技术包括 干热灭菌法 湿热灭菌法 过滤灭菌法和射线灭菌法 7 物理灭菌法 干热灭菌法 干热灭菌法 火焰灭菌法适合于耐火焰材质 如金属 玻璃及瓷器等 的物品与用具的灭菌 不适合药品的灭菌 干热空气灭菌法耐高温材质 玻璃 金属 油脂 粉末等140 3 5小时 160 170 2 4小时 180 200 0 5 1小时空安瓿置密盖金属盒中 200 或2000C 45分钟缺点 穿透力弱 温度不易均匀 温度高 时间长 不适用橡胶 塑料及大部分药品 8 物理灭菌法 湿热灭菌法 湿热灭菌法系指用饱和蒸汽 沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法 由于蒸汽潜热大 穿透力强 容易使蛋白质变性或凝固 因此该法灭菌效果比干热灭菌法高 是药物制剂生产过程常用的方法 应用最广泛 可靠 操作简便 易于控制 经济热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法 9 物理灭菌法 湿热灭菌法 1 热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法 适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂 玻璃容器 金属容器 瓷瓶 橡胶塞 滤膜过滤器等 热压灭菌所需温度 蒸汽表压 与时间关系为 115 67kPa 30min 121 97kPa 20min 126 139kPa 15min 特殊药品和特殊情况下 可通过实验确认合适的灭菌温度和时间 10 11 物理灭菌法 湿热灭菌法 热压灭菌法 注意事项 饱和蒸汽 排尽空气 压力表和温度表应灵敏 且使用时两表数值应相互对应 避免压力骤降 灭菌时间充分可适当延长 采用留点温度计 碘淀粉温度指示剂或化学药品如升华硫 117 苯甲酸 121 等熔融温度指示剂 以检查灭菌器内灭菌温度的准确性 12 物理灭菌法 湿热灭菌法 热压灭菌法 影响湿热灭菌的因素微生物种类和数量初始菌数愈少 灭菌时间愈短 药物的性质易降解介质的性质pH不同 微生物耐热性不同 中性溶液中微生物耐热性最强 碱性次之 酸性不利于微生物的生长 蒸汽的性质饱和蒸汽 湿饱和蒸汽 过热蒸汽 不饱和蒸汽 13 物理灭菌法 湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌法在常压下 采用100 流通蒸汽加热杀灭微生物的方法 灭菌时间常为30 60min 适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌 不能保证杀灭所有的芽孢 是非可靠灭菌法 煮沸灭菌法将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法 煮沸时间常为30 60min 该法灭菌效果较差 常用于注射器 针头等器皿的消毒 低温间歇灭菌法多次加热灭菌 放置 直至杀灭所有芽孢 适用于不耐高温 热敏感物料和制剂的灭菌 缺点是费时 工效低 灭菌效果差 14 物理灭菌法 滤过灭菌法 滤过灭菌法将药液通过除菌的滤器 除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液 适用于不耐热的药液灭菌 配合无菌操作技术进行 成品应作无菌检查 以保证除菌质量 常用的滤器有 G6号垂熔玻璃漏斗 其滤孔直径在2 m以下 膜滤器可选用孔径0 22 m的滤膜 15 物理灭菌法 射线灭菌法 辐射灭菌法辐射灭菌法采用放射性同位素 60Co 放射的 射线杀灭微生物和芽孢的方法 适用于热敏物料和制剂的灭菌 紫外线灭菌法波长一般为200 300nm 灭菌力最强的波长为254nm 属于表面灭菌 一般用于无菌室空气及蒸馏水灭菌 微波灭菌法采用微波 频率为300MHz 300kMHz 照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法 适合于液体和固体物料灭菌 16 化学灭菌法 化学灭菌法 对繁殖体有效气体灭菌法环氧乙烷 适用于对热敏感的固体药物 塑料容器 纸 橡胶 注射器 衣服 敷料 皮革制品等 甲醛溶液加热熏蒸也是常用灭菌法 臭氧 丙二醇 1ml m3 乳酸 2ml m3 蒸气 室内空气灭菌 药液法0 1 0 2 苯扎溴铵溶液 2 煤酚皂溶液 75 乙醇 17 无菌操作法 无菌操作法整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法 适用 不耐热药物的注射剂 眼用制剂 皮试液 海绵剂 创伤制剂的制备 步骤 1 无菌操作室的灭菌 甲醛熏蒸 紫外线灭菌 液体灭菌2 无菌操作 无菌操作室 层流洁净工作台和无菌操作柜 18 无菌操作法 无菌操作室的灭菌无菌操作室的空间灭菌用具尽可能用湿热或干热灭菌处理无菌操作人员产品需加抑菌剂层流洁净工作台 19 灭菌参数 1D值在一定温度下 杀灭90 微生物 或残存率为10 所需的灭菌时间 2Z值即灭菌时间减少到原来的1 10所需升高的温度或在相同灭菌时间内 杀灭99 的微生物所需提高的温度 20 灭菌参数 1F值在一定灭菌温度 T 下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度 T0 下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间 F值常用于干热灭菌 2F0值在一定灭菌温度 T Z值为10 所产生的灭菌效果与121 Z值10 所产生的灭菌相同时所相当的时间 min F0值仅限于热压灭菌 21 灭菌参数 F与F0值 F0值用于热压灭菌表达式 F t 10标准灭菌时间 不管温度如何变化 t分钟内的灭菌效果相当于温度在121 下灭菌F0分钟的效果F0值用于监测验证灭菌效果 将不同灭菌温度计算到相当于121 湿热灭菌是的灭菌效力 可作为灭菌过程的比较参数 物理F0值 T 12110 22 灭菌参数 F与F0值 F0值影响因素容器大小 形状 热穿透系数灭菌产品溶液粘度 容器填充量容器在灭菌期内的数量与排布等生物F0值F0 D121 logN0 logNt Nt 10 6认为达到可靠的灭菌效果一般规定 F0 8min 实际应控制F012min为好 23 无菌检查法 中国药典规定直接接种法 试管法将无菌制剂直接接种于液体培养基中进行观察 薄膜过滤法用小于0 45um的微孔滤膜进行过滤 注意滤膜的完整性 将滤膜接种于液体培养基中进行观察 结果 培养14天内观察培养基变化A 澄清无菌B 澄清接种于固体培养基中全部过程严格遵守无菌操作 层流洁净工作台 超净台 24 三 空气净化技术 概述洁净室净化标准浮沉浓度测定方法和无菌检查法空气净化技术 空气滤过 洁净室的设计 25 洁净室的净化标准 洁净室的净化标准净化方法一般净化 初效滤过器中等净化 初 中效滤过器超净净化 初 中 高效滤过器洁净度标准 GMP 100 10000 100000 100000级正压 洁净室等级高低依次相连 18 26 RH40 60 26 注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求 27 浮尘浓度的测定方法 浮尘浓度的测定方法光散射式粒子计数测定法滤膜显微镜计数测定法光电比色计数测定法 28 洁净室的设计 空气净化系统设计及要求 洁净室的气流形式层流 100级分类 垂直层流 水平层流空气质量 入室空气符合无菌要求特点 层流中粒子运动不易聚结 不易沉降 新产生污染物 被流动空气带走 自行除尘 避免粉末交叉污染乱流 紊流 10000级左右 29 30 四冷冻干燥技术 冷冻干燥又称升华干燥 将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体 然后在低温低压条件下 从冻结状态不经过液态而直接升华除去气态水分的过程 特点呈多孔疏松结构 并保持了原冻结前的体积 加水后极易溶解 恢复药液原有特性 可除去95 99 的水分 有利于长期保存能够保证多肽 蛋白类药物的活性 31 四冷冻干燥技术 冷冻干燥的原理 p63 水的三相平衡图 32 四冷冻干燥技术 冷冻干燥的设备冷冻干燥机 制冷系统 真空系统 加热系统 控制系统 33 四冷冻干燥技术 冷冻干燥的过程工作步骤 预冻 升华 再干燥 34 第二节注射剂 一 概述定义和分类是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液 乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂 溶液型 注射用无菌粉末 混悬型 乳剂型 35 一概述 特点 1药效迅速 作用可靠2适用于不宜口服的药物 被消化液破坏 首过效应明显 口服吸收差 消化道刺激性强3适用于不宜口服的病人 不能吞咽 昏迷 严重呕吐4产生局部定位作用缺点 使用不便 注射疼痛 给药和制造过程复杂 需一定的生产条件和设备 成本较高 36 一概述 注射途径静脉注射皮内注射皮下注射肌内注射脊椎腔注射动脉注射 37 一概述 静脉注射 静推和静滴 非水溶液 混悬液不能使用 所用注射剂不得添加抑菌剂 pH4 9 椎管注射 注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等 不含微粒 剂量不超过10ml肌肉注射 剂量1 5ml 刺激性太大的药物不宜使用 皮下注射 局麻 水溶液为主 剂量1 2ml 皮内注射 皮试 剂量0 2ml以下 常用于过敏性试验或疾病诊断 其他途径 腹腔注射 关节腔注射 动脉注射 38 一概述 质量要求无菌无热原用量大的 供静脉注射及脊椎注射的澄明度微粒安全性组织刺激 毒性反应渗透压与血液的渗透压相等或相近pH值4 9稳定性降压物质 39 40 一 注射用原辅料二 注射用溶剂三 注射用附加剂 抗氧剂 抑菌剂 局部止痛剂 pH调节剂 等渗调节剂 其他附加剂 注射用水注射用油其他注射用溶剂 必须符合 中国药典 2005年版或国家药品质量标准所规定的各项要求 第二节注射剂的溶剂 附加剂 41 注射用水 中国药典 规定 1 注射用水 为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水 2 灭菌注射用水 为经灭菌后的注射用水 3 纯化水 为原水经蒸馏法 离子交换法 反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水 纯化水可作为配制普通药剂或试验用水 不可配制注射剂 注射用水才可配制注射剂 灭菌注射用水用作粉针的溶剂 42 注射用水制备方法工艺流程原水处理自来水处理成为纯化水方法 A 离子交换法B 电渗析法C 反渗透法 原水 纯化水 注射剂用水 灭菌注射用水 43 二 注射用油 1 植物油 麻油 茶油等 2 油酸乙酯 能与脂肪油混溶 3 苯甲酸苄酯 能与乙醇 脂肪油混溶质量要求 密度 折光率 酸值 碘值 皂化值等碘值 反映不饱和键多少酸值 反映酸败程度皂化值 游离和结合成酯的脂肪酸总量 44 三 注射用非水溶剂 1 乙醇可与水 甘油 混溶 可供静脉或肌肉注射 2 丙二醇能与水 乙醇 甘油混溶 3 聚乙二醇能与水 乙醇混溶 PEG300 400均可用作注射溶剂4 甘油能与水 醇任意混合 但在挥发油和脂肪油中不溶5 二甲基乙酰胺 DMA 与水 乙醇任意混合 对药物溶解范围大 45 四 注射剂的附加剂 为了提高注射剂的稳定性 可加入适宜附加剂 附加剂的选用应根据主药性质和给药途径决定 常有以下几种 增溶剂 润湿及或乳化剂缓冲剂 维持pH助悬剂 混悬型注射液螯合剂 抗氧剂抑菌剂 一般不需 必要时加入等渗调节剂 渗透压 46 一 增加主药溶解度的附加剂 一 助溶剂使难溶性药物生成可溶性复盐 络合物和分子缔合物常用KI NaCl 有机酸及其钠盐 酰胺类 二 增溶剂1 吐温80 作肌肉注射剂的增溶剂 常用量为0 5 1 2 胆汁 是一种天然增溶剂 常用量为0 5 1 0 3 甘油 是酚性成分和鞣质的良好溶媒 可用来防止这些成分产生沉淀 常用量为15 20 47 二 帮助主药混悬或乳化的附加剂 一 静脉注射剂用的乳化剂 磷脂 普流罗尼 Pluronic F68 二 助悬剂 吐温 85 司盘 85 PluronicF68等表面活性剂 羧甲基纤维素 海藻酸钠 聚乙烯吡咯烷酮 明胶 无抗原性 等胶体溶液 48 三 防止主药氧化的附加剂 光线 温度 溶液中存在微量金属离子杂质均能加速或催化药物的氧化 1 加抗氧剂抗氧剂是一类极易氧化的强还原性物质 当它们与易氧化药物同时存在时 包装容器内的氧首先与还原性物质发生反应 从而保护主药不受氧化 选用抗氧化剂主要根据主药的化学结构和理化性质 49 注射剂中常用的抗氧剂 50 2 加入金属络合剂氧化降解作用由于微量金属离子的存在而催化加速 微量金属离子主要来源于原辅料 溶媒 容器 橡皮塞 金属设备等 最常用的金属络合剂为依地酸二钠 常用浓度为0 01 0 05 3 通惰性气体采用高纯度的惰性气体N2 CO2来取代药液和容器中的空气 惰性气体N2或CO2通入供配液的注射用水或已配制好的药液中使之饱和 从而驱除溶解的氧气 并在药液灌入安瓿后立即通入惰性气体 以置换液面上空间的氧气然后封口 51 常用的金属螯合剂和惰性气体 52 四 调节pH值的附加剂 调节 pH 以保证注射剂的稳定性和减少刺激性常用于调节pH的附加剂 酸和碱及其缓冲盐如盐酸 枸橼酸及其盐 氢氧化钠 钾 碳酸氢钠 磷酸氢二钠 磷酸二氢钠等 53 五 抑制微生物增殖的附加剂 一 抑菌剂应用范围采用低温灭菌 滤过灭菌或无菌操作制备的注射液及多剂量包装的注射液应加入适量的抑菌剂用于静脉或脊髓等部位注射的注射液 一律不得加抑菌剂 剂量超过5ml的注射剂在添加抑菌剂时应特别审慎 54 二 注射剂中常用的抑菌剂 55 七 调节渗透压的附加剂 低渗注射液 红细胞胀破 溶血 此时病人会感到头胀 胸闷 严重时可发生麻木 寒颤 高烧 血尿等 高渗注射液 红细胞萎缩 缓慢注射 但只要控制注射速度 使渗透压的变化在人体自身调节的范围以内 则短时间即可恢复 不致产生不良影响 但为了减少疼痛 有利于吸收 最好亦能调节成等渗或接近等渗的溶液 凡脊椎腔内注射液 必须为等渗溶液 56 二 注射剂处方组成 注射剂的等渗和等张调节等渗溶液 等张溶液 物理化学概念 血浆的渗透压可能会溶血 生物学概念 红细胞膜张力不会溶血 57 二 注射剂处方组成 渗透压的调节冰点下降数据法 血浆的冰点 0 52 W 0 52 a bW a b的含义 单位 58 二 注射剂处方组成 例题 配100ml等渗NaCl溶液 需NaCl多少 1 NaCl 冰点 0 58 血浆 冰点 0 52 X 0 9g 59 二 注射剂处方组成 例题 配100ml的2 盐酸普鲁卡因溶液 需加NaCl多少使成等渗溶液 血浆 冰点 0 52 C 1 盐酸普鲁卡因 冰点 0 12 C W 0 52 a b 0 52 0 12 2 0 58 0 48g 60 二 注射剂处方组成 2 氯化钠等渗当量法 1g药物呈等渗效应的NaCl 1g药物 XgNaCl 0 9 NaCl 血浆渗透压 61 二 注射剂处方组成 例题 配100ml的2 盐酸普鲁卡因溶液 需加NaCl多少使成等渗溶液 1g盐酸普鲁卡因 0 18gNaCl 0 9 NaCl 血浆渗透压 X 0 9 100 100 2 0 18 0 9 0 36 0 54g 62 第三节注射剂的制备 注射用水的质量要求符合蒸馏水的要求通过热原检查制备后12小时内使用 新鲜的 63 第三节注射剂的制备 注射用水原水 纯化水 注射用水 灭菌注射用水 蒸馏法 离子交换法 反渗透法 或 蒸馏法 灭菌 制药用水 64 第三节注射剂的制备 原水处理原水 过滤 阳离子交换树脂 阴离子交换树脂 混合床 去离子水 65 原水的处理 1 离子交换法 见图 化学纯度高 可以除去大部分阴阳离子设备简单节约能源成本低 66 1 离子交换法 阳离子交换树脂 氢型RSO3 H 钠型 稳定 RSO3 Na 阴离子交换树脂 氢氧型RN CH3 3OH 氯型 稳定 RN CH3 3Cl 67 交换原理 RSO3 H M A RSO3 M HA 吸附阳离子 RN CH3 3OH HARN CH3 3A H2O 纯净水 吸附阴离子 68 交换机理 1 阳离子树脂 Na SO4 Na SO4 R SO3 H K Cl R SO3 K H Cl Ca NO3 Ca NO3 Mg HCO3Mg HCO3 2 阴离子树脂 SO4 SO4 Cl Cl R N OH H NO3 R N NO3 H2OHCO3 HCO3 HSiO3 HSiO3 69 离子交换法 处理原水的流程 阳床 脱气塔 CO2 阴床 混合床新树脂 处理 转型旧树脂 老化 再生 强酸 碱 70 混合树脂床串联 71 2 电渗析法制备纯水 较离子交换法经济 节约酸碱 成本更低 但化学纯度不如离子交换法 常用于离子交换的前处理 原理 阳阴离子交换膜交替排列 在电场下离子定向迁移 交换膜对同性离子相斥 异性相吸而有选择透过性 72 浓水 淡水 电渗析装置经电渗析分出浓水区 含较多离子 和淡水区 含较少离子 73 电渗析装置 74 3 反渗透法 20世纪60年代发展起来的 具有耗能低 水质高 设备使用与保养方便等优点 美国药典 23版注射用水中国 原水处理二级反渗透装置 合格注射用水 75 反渗透法 渗透与反渗透 当两种不同浓度的水溶液 或纯水和盐溶液 用半透膜隔开时 稀溶液中的水分子通过膜向浓溶液一侧自发流动 这一现象叫渗透 如图 b 所示 这时浓溶液一侧高出压力即为渗透压 若在浓溶液一侧施加压力 当此压力超过渗透压时 则可引起浓溶液中的水向稀溶液 或纯水 反向渗透流动 这种现象就叫反渗透 如图 a 所示 加压 渗透压 渗透压低 渗透压高 半透膜 a b 76 1 反渗透法制备注射用水的原理 原理 反渗透法制备注射用水 由于所选择的反渗透膜不同而机理也不同 目前常用的反渗透膜有醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 现结合醋酸纤维素膜 以盐水的处理为例 介绍选择性吸附 毛细管流动机理 多孔性膜的化学结构适宜 使它能在与盐水溶液接触时 于膜表面选择性吸附水分子而排斥溶质 这样在膜与溶液界面上就将形成一层纯水层 其厚度视界面性质而异 成为单分子层或为多分子层 在施加压力的情况下 界面上纯水层的纯水便不断通过毛细管而渗出 也就是纯水从盐水中分离的过程 在膜的表层具有一定大小的孔隙 1 2nm 如果孔隙的有效直径为纯水层厚度 t 的两倍 2t 则可达到最大的分离程度 77 2 反渗透法制备注射用水示意图 动画 78 六 蒸馏法制备注射用水 最经典的方法1 蒸馏水器 1 塔式蒸馏水器亭式 2 多效蒸馏水器气压式 79 塔式蒸馏水器 主要由蒸发锅 隔沫器 由中性硬质玻璃管及挡板组成 和冷凝器三部分组成 塔式蒸馏器如图所示 现用之较多 80 多效 五效 蒸馏水器 多效蒸馏水器的最大特点是节能效果显著 热损失少 热效率高 能耗仅为国内现有单蒸馏水器的三分之一 且具有出水快 水质稳定 纯度高 辅机配套合理并有自动控制系统等优点 五效蒸馏水机由五只蒸馏塔 五只管式换热器和二台冷凝器组成 进料水 离子交换水 通过冷凝器 经过五只塔反复加热 热能得到充分的利用 再被蒸馏 得到纯度极高的蒸馏水 出水6吨 时 81 多效蒸馏水器 82 83 2 注射用水的贮存 注射用水不论以什么方法制取 配制注射液时 都以用新鲜的为好 注射用水宜用优质不锈钢容器密闭贮存 排汽口应装无菌过滤器 采用80 以上保温 65 以上循环或 4 冷藏及其他适宜方法无菌贮存 贮放时间以不超过12小时为宜 84 自来水 细滤过器 电渗析或反渗透 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 蒸馏水机 热贮水器 80 注射用水 硅藻土 活性炭等 吸附过滤除去悬浮杂质 有机物 细菌及铁 锰等杂质 电渗析法P74反渗透法作用可靠 收入USP24版 732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂RSO3 交换阳离子 产生二氧化碳 717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂RN CH3 3 交换阴离子 阳 阴离子按一定比例混合而成 又称为复合床 联合床 常水 蒸汽 单蒸馏水 蒸汽 重蒸馏水 塔式蒸馏水器 蒸发锅 隔沫装置 冷凝器 多效蒸馏水器 汽压式蒸馏水器 初馏液弃去 检查合格后收集 80 或灭菌后密封保存 85 第三节注射剂的制备 热原概念 人体特殊致热反应的物质 药剂学中是指微生物的代谢产物 G 杆菌最强 人最敏感组成 内毒素 由磷脂 脂多糖和蛋白质结合形成的复合物 脂多糖是活性中心 致热作用最强 因而可以大致认为内毒素 热原 脂多糖相同热源 内毒素 脂多糖 86 第三节注射剂的制备 性质耐热性180 3 4小时 250 30 45分钟或650 1分钟滤过性直径约1 5nm 一般滤器可通过 活性炭可吸附能溶于水不挥发性本身不挥发 但蒸馏时 可随水蒸气雾滴进入蒸馏水中 故蒸馏水器均设有隔沫装置能被强酸 强碱 强氧化剂 超声波等破坏 87 第三节注射剂的制备 污染途径溶剂主要途径蒸馏器 放置时间过长等原辅料合成的化学原料较少 尤其是用生物方法制造的药品如右旋糖酐 水解蛋白或抗生素等 营养性药物如葡萄糖 中药提取物 易污染容器和设备制造过程及生产环境输液器 88 第三节注射剂的制备 除去方法高温法玻璃器具 250 30分钟以上酸碱法玻璃器具重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理吸附法活性炭兼有助滤和脱色作用 0 1一0 5 离子交换法凝胶过滤法反渗透法超滤法超滤薄膜过滤 89 注射剂的制备 容器和处理方法配制和滤过灌封灭菌和检漏质量检查 90 注射剂的制备 原辅料的准备药用 注射规格投料量 根据实际生产中药物的损失和降解情况决定 91 注射剂的制备 注射剂容器的种类和式样有颈安瓿粉末安瓿曲颈安瓿刻痕色点曲颈易折安瓿1 2 5 10 20ml等规格 92 注射剂的制备 安瓿的质量要求与对注射剂稳定性的影响组成SiO2 中性 含钡 含锆三种质量要求符合国家标准无色透明低膨胀系数 耐热高物理强度高化学稳定无气泡 麻点 砂粒 93 注射剂的制备 切割与圆口 安瓿自动割圆机安瓿的洗涤灌注蒸馏水或去离子水 蒸煮处理 质量较差的安瓿须用0 5 醋酸或0 1 盐酸水溶液灌注 100 30分钟 使玻璃表面的硅酸盐水解 除去微量游离碱和金属离子 蒸煮使安瓿内灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中 易于洗净甩水洗涤 5ml以下 或气水加压喷射洗涤 气 水 气 水 气 4 8次 大安瓿 94 注射剂的制备 干燥与灭菌烘箱120 140 干燥 至烘干为度 盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须180 干热灭菌1 5小时 大量生产多采用隧道式红外线烘箱净化空气保护存放时间不超过24小时 95 注射剂的制备 注射液的配制配制用具的选择与处理夹层配液锅并装配搅拌器配制方法稀配法 质量好的原料浓配法 质量较差的原料活性炭澄明度不佳时使用 一级针用炭 配液量的0 1 0 3 小剂量注射剂尽可能不使用 防止有效成分被吸附 应慎用 油性注射液干热灭菌 冷却后进行配制 96 二 注射剂的过滤 滤过是保证注射液澄明的重要操作 一般分为初滤和精滤 有时也将二者结合起来同时进行 初滤常用的滤材有滤纸 长纤维脱脂棉 绸布 尼龙布等 小量制备以布氏滤器减压滤过最为常用 大量生产多用滤棒精滤多用垂熔玻璃滤器 微孔滤膜过滤器等 97 滤过机理和影响因素 过滤是通过多孔过滤介质将固体粒子与液体或气体分离的操作 目的 除去药液中不溶性微粒和细菌 保证注射液的澄明度和质量 机制 机械过筛作用 如滤纸 尼龙布 布氏滤器 微孔滤膜大于滤器孔径的微粒全部被截留在过滤介质表面 深层过筛作用 如垂熔玻璃滤器 滤棒颗粒截留在滤器的深层 98 注射剂的制备 注射液的滤过滤器的种类与选择垂熔玻璃滤器微孔滤膜助滤剂 硅藻土 活性炭 滑石粉 纸浆目的 使滤液畅流 减少过滤阻力 99 常用滤器 1 砂滤棒特点 滤速快 深层过滤效果好 用于大生产的预过滤 粗滤 缺点 脱砂 耐酸碱性差 对药液有较强的吸附性 易改变药液pH值 100 常用滤器 垂熔玻璃滤器性质稳定 过滤时无碎渣脱落吸附小 不影响药液的pH值易清洗 热压灭菌水针剂4号 加 减压 油性针剂2号 无菌过滤6号 101 常用滤器 微孔薄膜滤器 水膜和油膜 特点 孔径平均 吸附小 截留能强 滤速快 比垂熔快4倍 不影响pH值 可低压灭菌缺点 过滤面积有限 102 板框压滤机 103 注射剂的制备 灌封 灌封 灌装与封口 100级 灌装时灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口 灌注量必须较标示量稍多些封口要求严密不漏气 顶端圆整光滑 无尖头 泡头 瘪头和焦头 封口的方法分顶封与拉封两种 灌封操作分手工灌封和机械灌封两种 104 注射剂的制备 灌封 手工灌封机械灌封通气易氧化药物溶液CO2或N2气 灌封 气注射剂生产的联动化 105 安瓿生产联动化 106 安瓿生产联动化 107 注射剂的制备 灌封 108 注射液洗 灌 封联动机 109 110 111 注射剂的制备 灭菌和检漏 灭菌F0 8熔封后立即进行 一般注射剂从配液开始到灭菌不应超过8小时检漏个别安瓿的漏气检查 112 注射剂的质量检查 注射液的质量检查澄明度 微粒 炭黑 纤维素 真菌芽孢等无菌检查其他检查 113 注射剂的制备 质量检查 热原家兔法 药典 鲎试验法鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应 凝固酶原内毒素 激活凝固酶 酶解凝固蛋白原 凝固蛋白 交联酶凝集成凝胶 114 典型注射剂处方与制备工艺分析 维生素C注射液盐酸普鲁卡因注射液 115 处方举例 例1 盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因20 0g氯化钠4 0g0 1mol L盐酸适量注射用水ad1000ml 116 例2 维生素C注射剂维生素C104g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2gEDTA 2Na0 05g注射用水ad1000ml 117 第四节输液 概述输液的分类与质量要求输液的制备输液的质量检查输液存在的问题及解决办法包装运输与贮存典型输液处方及制备工艺分析 118 第四节输液 概述 定义输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量 100ml 注射液 质量要求比注射液更高 119 二输液分类及质量要求 种类电解质输液纠正体内电解质平衡 如氯化钠注射液等营养输液供给营养 如葡萄糖输液 氨基酸输液等胶体输液调节体内的渗透压 如右旋糖苷 明胶等 120 质量要求 质量要求由于输液体积大对无菌 无热原及澄明度应特别注意 此外pH接近血液的pH 等渗或偏高渗 不得加有任何抑菌剂 无毒副反应 121 二 输液的生产工艺流程 注射用水 新鲜 半成品测定 含量 pH等 原辅料配液滤过滤液灌装加塞 压盖灭菌质量检查包装过滤注射用水冲洗过滤注射用水冲洗隔离膜 橡胶塞输液瓶处理干净铝盖处理干净 122 水洗 原辅料注射用水 输液成品 输液瓶 胶塞 酸碱处理 原水清洗 清洁剂处理 配制 过滤 原水清洗 纯化水清洗 灌装 放膜 注射用水洗 上胶塞 轧铝盖 灭菌 贴签 质检 纯水煮沸 乙醇浸泡 纯水清洗 包装 注射用水洗 隔离膜 注射用水洗 纯水清洗 输液制备总工艺流程示意图 123 三输液的制备 工艺流程生产流程p87图3 21配制 10000级 滤过和灌封 100级输液瓶硬质中性玻璃 无毒聚氯乙烯等塑料洗涤酸洗 碱洗 水洗橡胶塞与隔离膜 124 三 输液的制备 配制稀配法浓配法滤过装置 方法与安瓿剂相同加压过滤法效果较好灌封药液灌注 加膜 盖橡胶塞 轧铝盖 125 三 输液的制备 灭菌从配液到灭菌的时间一般不超过4小时 通常采用热压灭菌1150C30分钟 有些国家规定 大输液灭菌要求F0值大于8分钟 常是12分钟 126 四 输液的质量检查 质量检查澄明度检查 热原检查 无菌检查 不溶性微粒检查 pH值及含量测定等 127 五输液存在问题及解决 细菌污染现象 霉团 云雾状物 浑浊 产气原因 生产过程中严重污染 灭菌不彻底 瓶塞不严 松动 漏气等造成的解决办法 减少污染 严格灭菌等 128 五 输液存在问题及解决 澄明度问题危害毛细管堵塞 致命 原因及解决办法原辅料质量橡胶塞与输液容器质量工艺操作方面 129 六 输液的包装 运输与贮存 葡萄糖输液复方氨基酸输液静脉注射用脂肪乳 七 典型输液处方及制备工艺分析 130 第五节注射用无菌粉末 概述对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物 用无菌操作法制成注射用无菌粉末根据药物性质和生产工艺的不同 分为两种注射用冷冻干燥制品 如辅酶A等酶制剂注射用无菌分装产品 如注射用青霉素G钠盐 硫酸链霉素等 131 第五节注射用无菌粉末 注射用无菌分装产品 注射用无菌分装产品将符合注射用要求的药物粉末在无菌操作