镇静催眠药应用ppt课件.ppt

第二章中枢神经系统药物 CentralNervousSystemDrugs 1 中枢神经系统药物 对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋作用的药物 包括 镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药 2 中枢神经的血脑屏障 3 第一节镇静催眠药 Sedative hypnotics 4 催眠药和镇静药 催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药 使服用者处于安静或思睡状态的药物 1998年有2160万美国人患有失眠 在欧洲和日本为3070万目前 我国的失眠人数已达120 140万 发病率为10 20 5 催眠镇静与剂量的关系 苯巴比妥的用法 小剂量镇静 6 镇静催眠药的分类 按化学结构分为三类巴比妥类异戊巴比妥 苯巴比妥苯二氮卓类地西泮 阿普唑仑其它唑吡坦水合氯醛 7 重点药物的学习内容 1 结构与命名 2 发现 3 合成 4 理化性质 5 作用和代谢 6 同类药物 7 构效关系 1 结构与命名 8 一 巴比妥类药物 巴比妥类结构通式典型药物 异戊巴比妥 其他巴比妥类药物巴比妥类构效关系 9 一 巴比妥结构通式 环丙二酰脲衍生物5位双取代 10 二 典型药物 异戊巴比妥Amobarbital 11 1 结构与命名 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮5 Ethyl 5 3 methylbutyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione 12 添加氢 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 13 添加氢 AddedHydrogen 5 Ethyl 5 3 methylbutyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione在环系上为了提供结构特征而添加的氢 不是结构位置上的那一个 由定位号和H 加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面 14 2 发现 巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售 15 3 合成 反向合成法 类型反应法 16 巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法 R1 R2不同时 先引入较大取代基 17 异戊巴比妥 18 4 理化性质 1 酸性2 水解性3 鉴别反应与金属离子反应 19 1 理化性质 酸性 烯醇互变 显弱酸性 与钠成盐 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液 异戊巴比妥弱酸性 不溶于水 异戊比妥钠碱性 溶于水 有引湿性 可作注射用药 20 异戊巴比妥钠与酸反应 水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2 可析出Amobarbital沉淀 H2CO3的pKa值3 9 6 35异戊巴比妥的pKa7 9 21 2 理化性质 水解性 酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解为避免注射剂水解失效须制成粉针剂 临用时溶解 22 3 理化性质 鉴别反应 与金属离子反应 铜 银 a 与吡啶硫酸铜作用能产生紫蓝色络合物含硫显绿色 用于区别含硫巴比妥类药物 23 b 与硝酸银试液作用生成银盐沉淀一银盐溶于碳酸钠溶液 二银盐不溶 24 硝酸汞试液作用 c 硝酸汞试液作用白色胶状沉淀 溶于过量的试剂和氨试液中 25 5 作用 作用于网状兴奋系统的突触传递过程通过抑制上行激活系统的功能 使大脑皮层细胞兴奋性下降产生镇静催眠及抗惊厥作用中等时效 26 6 药物代谢 多在肝脏代谢1 5位取代基的氧化2 环的水解氧化成5 3 羟基 3 甲基丁基 5 乙基巴比妥成葡萄糖醛酸 硫酸酯结合物排出体外 27 三 常见巴比妥类药物 分类 长时巴比妥苯巴比妥t1 2 6 8hr镇静 催眠 抗癫痫中时异戊巴比妥环己巴比妥t1 2 3 6hr镇静 催眠 麻醉前给药短时司可巴比妥戊巴比妥t1 2 3hr镇静 催眠 麻醉前给药超短时己锁巴比妥硫喷妥钠t1 2数分钟催眠 静脉麻醉 28 长效巴比妥 巴比妥 苯巴比妥 29 中效巴比妥 异戊巴比妥 环己巴比妥 30 短效巴比妥 戊巴比妥 司可巴比妥 31 超短效巴比妥 己锁巴比妥 硫喷妥钠 32 四 巴比妥药物的构效关系 解离常数 pKa 脂水分配系数 lgP 体内的代谢过程 理化性质 33 构效关系 作用强弱和快慢与药物的理化性质 pKa lgP 有关作用时间长短与药物的体内代谢速度 5位取代基 有关 1 5位双取代基为H 无活性 碳原子总数以4 8最好 2 氮上以甲基取代 脂溶性增加起效快 3 氧以硫代替 脂溶性增加起效快 4 5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除 作用时间长 为支链烷烃或不饱和烃基时 氧化代谢迅速作用时间短 34 药物的分子和离子形式 应有适当的解离度 pKa 以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用 35 解离度与药效的关系 解离度影响进入脑内药物的量 影响镇静 催眠作用的强弱和作用的快慢 在生理pH下 Pka越大 分子离子比越大 药物越易吸收 36 巴比妥类的pKa与解离率 pKa未解离 巴比妥酸4 120 05苯巴比妥酸3 750 02苯巴比妥7 4050丙烯巴比妥7 766 61异戊巴比妥7 975 97戊巴比妥8 079 92己琐巴比妥8 490 91 37 脂水分配系数与药效的关系 药物具有一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运 又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜 38 脂水分配系数 lgP 脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后的浓度比 P C0 Cw 非水相常用正辛醇 39 脂水分配系数与吸收 40 巴比妥酸无镇静催眠作用当5位次甲基上的两个氢原子被取代后才呈现活性 41 5位双取代基的总碳数 总碳数以4 8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用碳数超过8 可导致化合物具有惊厥作用 42 起效快的结构特点 在酰亚胺氮原子上引入甲基 也可降低酸性和增加脂溶性 HexobarbitalpKa为8 4 在生理pH值时 大约有90 91 未解离 因此起效快若在2个氮原子上都引入甲基 则产生惊厥作用 43 ThiopentalSodium 将C 2上的氧以硫代替 脂溶性增加ThiopentalSodium 起效快速效 短效全麻药 44 代谢与药物持续作用时间 易代谢 药物作用时间短不易代谢 药物作用时间长 中效 短效 超短效 45 不易氧化可长效 5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时 作用时间长由于不易被氧化 不易排泄 46 短效巴比妥的结构特点 5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时 氧化代谢迅速主要以代谢产物形式排出体外镇静 催眠作用时间短 47 巴比妥类总结 1 结构与命名2 发现3 合成4 理化性质5 作用和代谢6 同类药物7 构效关系 48 法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症 自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 苯巴比妥用于癫痫的疗效是没有争议的 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸 轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症 49 二 苯二氮卓类药物 发现典型药物其他苯二氮卓类药物构效关系 50 一 发现 氯氮卓 利眠宁 Chlordiazepoxide 第一个临床治疗神经官能症如紧张 焦虑和失眠的药物 分子中氧和脒结构 不是活性的必要部分 结构简化发现地西泮 51 二 典型药物 安定 苯甲二氮卓 地西泮Diazepam 52 1 结构与命名 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮7 chloro 1 3 dihydro 1 methyl 5 phenyl 2H 1 4 benzodiazepin 2 one 53 指示氢 标氢 2H 置于环系前 表示环上饱和元素的位置2H 1 4二氮卓2H 1 4苯并二氮卓 54 标氢 指示氢 Indicatedhydrogen 55 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮 2H 1 4苯并二氮卓 56 指示氢vs添加氢 在环系上为了提供结构特征而添加的氢 不是结构位置上的那一个 由定位号和H 加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面 由定位号和H置于环系之前 确定环上饱和元素位置 57 结构特点 苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 58 2 合成 59 3 理化性质 水解性 具酰胺及烯胺结构1 2位水解不可逆 4 5位水解可逆 60 可逆性水解 4 5位 在体温和酸性条件下 4 5位间开环 在中性和碱性时 重新环合 胃内水解 肠内环和 不影响生物利用度 61 针对1 2位水解的研究 1 2位水解不可逆 在7位和1 2位有强的吸电子基团存在时 水解反应几乎都在4 5位上进行 如 NO2或三唑环等 硝西泮 氯硝西泮 三唑仑等的作用之所以强 可能与此有关 62 4 作用 安定 镇静 催眠 肌肉松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症 作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 63 5 代谢 在肝脏进行官能团化反应代谢产物有活性N1去甲基 NHCH3 去甲地西泮C 3的羟基化替马西泮 去甲羟安定 奥沙西泮 64 三 其它苯二氮卓类镇静催眠药物 65 其它苯二氮卓类镇静催眠药物 地西泮 替马西泮 奥沙西泮 66 氟西泮 劳拉西泮 硝西泮 氟硝西泮 67 溴替唑仑 三唑伦 68 三唑仑Triazolam 1 2位有强的吸电子基团 三唑环等 水解反应几乎都在4 5位上进行 69 Triazolam结构类似的药物 艾司唑仑 舒乐安定 阿普唑仑 佳静安定 70 四 构效关系1 七员亚胺内酰胺环是活性必需的 2 1位氮上以长链烃基取代 可延长作用时间 氟托西泮 3 7位引入吸电子基 活性明显增强 硝西泮 4 2 位引入吸电子基 活性明显增强 氟地西泮 5 1 2位并入三唑环稳定性 药物与受体亲和力增加 活性增强 三唑仑 阿普唑仑 6 4 5位被双键饱和或并入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用 美沙唑仑 71 苯二氮卓类总结1 结构与命名2 发现3 合成4 理化性质5 作用和代谢6 同类药物7 构效关系 72 三 其他镇静催眠药 酒石酸唑吡坦佐吡克隆 73 唑吡坦Zolpidem 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药用酒石酸盐 74 作用靶点 选择性地与苯二氮卓 1受体亚型结合 与 2 3受体亚型亲和力很差 75 作用 具较强的镇静 催眠作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱剂量小 作用时间短 在正常治疗周期内 极少产生耐受性和身体依赖性 76 唑吡坦的结构改造 me too 阿吡坦 Alpidem 77 Zolpidem与Alpidem的比较 Zolpidem 1受体亚型的完全激动剂内在活性高镇静 催眠