改善早时相分泌临床价值讲解ppt课件.ppt

直击餐后更快更强更安全 改善胰岛素早时相分泌的临床价值 1 05100 时间 分钟 第一时相 第二时相 基础 葡萄糖刺激 生理性胰岛素分泌 2 第一时相 早时相 胰岛素分泌的生理意义 抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏 肌肉 脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解 减少游离脂肪酸浓度抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达 3 第一时相 早时相 胰岛素分泌消失的后果 餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌 导致高胰岛素血症 增加低血糖 动脉粥样硬化的危险因素 4 急性高血糖和糖尿病并发症 急性高血糖增加肾小球滤过率和肾血流增加视网膜血流降低运动和感觉神经传导速度损坏内皮介导的功能激活蛋白激酶C PKC 诱导前凝固状态增加粘附蛋白诱导氧化应激 5 结论 急性高血糖可诱导内皮细胞功能紊乱内皮细胞功能减退在糖尿病心血管并发症早期的发病机制中起着重要作用在糖尿病病人 急性高血糖可能就是各种并发症的始动环节 6 第一时相 早时相 胰岛素分泌缺陷的干预 速效胰岛素类似物 Lispro Aspart非磺脲类促泌剂 那格列奈 瑞格列奈DPP IV抑制剂 Vildagliptin肠促胰岛素类似物 Exenatide 7 那格列奈是氨基酸衍生物 无磺脲 SU 和氯茴苯酸基团 格列苯脲 氯茴苯酸 瑞格列奈 D 苯丙氨酸 甲磺丁脲 格列吡嗪 格列美脲 H2N HO O 那格列奈 HO O HN O HN O S O O O O OH OH O O HN HN HN HN O CI N O O S O O HN HN O S O O O S O O HN HN HN HN 8 DunningBE Diabetes1999 48 Suppl1 446 60 300306090120150180210 806040200 20 时间 分钟 给药 对照 那格列奈 瑞格列奈 胰岛素变化 U ml 那格列奈快速恢复早时相胰岛素分泌 雄性猕猴那格列奈n 7瑞格列奈n 7对照n 4 9 那格列奈改善胰岛素囊泡胞吐 KAWAIJ etal BiochemJ2008 412 93 101 药物治疗6周后 分离大鼠胰腺B细胞培养 以22mM葡萄糖刺激 在电镜下观察分泌囊泡与细胞膜附着情况 Wistar大鼠 分泌囊泡附着在细胞膜上 GK大鼠 附着在细胞膜上的囊泡明显减少 那格列奈或胰岛素治疗可部分改善分泌囊泡附着情况 格列本脲组无显著改善 结果以均数 标准误表示 P 0 01 vs 赋型剂组 P 0 01 那格列奈组vs 格列本脲组各组N 6 10 那格列奈保护胰岛B细胞形态 WistarGK 赋形剂GK 格列本脲 GK 那格列奈GK 胰岛素 KAWAIJ etal BiochemJ2008 412 93 101 11 那格列奈恢复I相 改善II相 不增加胰岛素的分泌总量 UchinoH etal EndocrJ 47 639 41 2000 SchmitzO etal DiabetesCare25 342 346 2002 那格列奈不增加胰岛素总量 减轻 细胞负荷 12 那格列奈120mgTid降低HbA1c疗效相当于阿卡波糖100mgTid 阿卡波糖 n 119 唐力 n 118 在中国由解放军总医院 北京大学一附院 中日友好医院 上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验 共治疗12周 常规剂量唐力 120mg 与阿卡波糖 100mg 的疗效比较 0 95 0 90 0 85 0 80 0 70 0 75 0 60 0 65 HbA1c的平均变化 0 90 0 83 120mgtid 100mgtid DataonFile P 0 0888 入组时7 8 入组时7 7 13 HbA1c 7 患者比例 E standl D etal Diabetes2001 50 A445 N 70N 74 那格列奈降糖达标率优于阿卡波糖 38 60 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 那格列奈120mgTID 阿卡波糖100mgTID 14 血糖水平 mg dl 1401301201101009080706050 那格列奈120mg瑞格列奈2mg安慰剂SEM 012345678 给药时间 h KalbagJ etal DiabetesCare2001 24 73 77 StudyW366 唐力 快开快闭 减少下一餐前低血糖的发生 15 血糖水平 3 3mmol l伴有低血糖症状 病人数2 204293769436事件数855384 DelPratoS etal DiabetesCare2003 26 7 2075 2080 73792237104322920 那格列奈低血糖发生率与安慰剂相似 4 5 7 1 0 2 0 2 0 2 0 0 9 0 8 0 2 4 6 8 所有病人 64岁病人 事件 100 病人月 那格列奈 格列苯脲 安慰剂 二甲双胍 16 那格列奈独特的代谢途径 在肝脏中主要通过CYP2C9酶系统进行代谢 通过肾脏排泄 16 以原药排泄 代谢产物的降糖效力比母体小3 6倍 17 那格列奈在肝硬化患者中药代与健康对照相似 ChoudhuryS etal JClinPharm2000 40 634 40 健康志愿者和活检证实肝硬化 Child Pugh分级5 11 活检显示肝脏纤维化伴结节再生 各8例 服药后时间 小时 18 那格列奈在中重度肾功能不全患者药代与健康对照相似 DevineniD etal JournalofClinicalPharmacology 2003 43 163 170 在中度至严重肾功能不全 肌酐清除率15 50ml min 1 73m2 的糖尿病患者和需透析的患者 那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比 其差别未达到具有临床意义的程度 健康人群 n 10 糖尿病肾病患者 n 10 服药后时间 小时 19 那格列奈胃肠道耐受性显著优于阿卡波糖 1 7 17 8 胃肠道不良反应发生率 P 0 0000 DataonFile N 118N 119 0 5 10 15 20 那格列奈120mgTID 阿卡波糖100mgTID 20 理想的餐时血糖控制剂 那格列奈 快速恢复I相分泌 即时起效疗效可靠 餐后血糖控制达标安全性好 低血糖风险小 特别是对肝肾功能不全的患者耐受性好 胃肠道反应少 21 唐力 那格列奈 的简