MELAS综合症的临床、病理及基因分析、治疗方法（严选材料）

MELASMELAS综合症的临床 病理及基因分析 治疗方法 严选材综合症的临床 病理及基因分析 治疗方法 严选材 料 料 MELAS综合症的临床 病理及基因分析 治疗方法摘摘要目的总结线 粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作 Mitochondrial encephalomyopathy latic axidosis strokelike episode MELAS 的临床特点 病理特点 分子生物学特点 影像 学特点以及治疗方法并分析鸡尾酒疗法在MELAS综合症临床治疗中的 应用价值 方法搜集现有文献资料并从MELAS综合症的临床 病理及基因分析 治疗方法等视角出发 对各部分内容进行总结 随后选取我院xx年5月 xx年5月收治的30例MELAS综合症患者为研究 对象 在征得本院伦理委员会批准及患者签署知情同意书后对其实 施鸡尾酒疗法治疗 使用的药物包括硫辛酸300mg d 辅酶Q10软胶 囊240mg d 肌苷片3g d 丁苯酞0 8g d 以12d为一个治疗周期 持续治疗5个疗程后比较其临床疗效 结果治疗前30例MELAS综合症患者生活质量总分 77 84 1 16 分 SAS评分 64 33 1 12 分 SDS评分 64 38 1 15 分 血乳 酸 3 35 0 15 mmol L 血清NO 50 22 2 27 umol L 经过5 个疗程治疗后生活质量总分 88 69 1 21 分 SAS评分 54 25 1 20 分 SDS评分 55 42 1 08 分 血乳酸 2 44 0 20 mmo l L 血清NO 78 33 2 30 umol L 二者相比较 差异有统计学 意义 P 0 05 结论MELAS综合症临床特点复杂多样 结合病理特点 分子生物学特 点 影像学特点将有助于临床诊断工作开展 虽然现有临床中已经 研发出多种治疗方案 但是药物治疗仍然是目前国内外医学界首选 治疗手段 而鸡尾酒疗法治疗该病症能够取得令患者及临床满意的 疗效 可作为MELAS综合症临床治疗的优选方案推广使用 既往医学界认为MELAS综合症是一种先天性遗传性疾病 但是随着临 床研究的深入开展 人们发现当线粒体基因或者是细胞核基因在长 期处于缺氧缺血状态 受到炎症感染或者是有毒物质蓄积而发生中 毒后同样会导致基因发生突变 继而影响线粒体结构以及功能的正 常运转 所以后天因素诱发的MELAS综合症同样不容忽视 1 目前国内外大量的临床研究证实MELAS综合症最常累及大脑中枢神经 以及肌肉系统 其他系统或者是器官受累及的报道较为少见 所以 对其临床表现的研究主要集中在上述两方面 受累及器官或者是系统差异的影响 MELAS综合症患者临床表现复杂 多样 即使是同样累及中枢神经系统 其临床表现亦存在着不同之 处 例如卒中样发作 癫痫样发作 头痛 下肢无力等 由于其临床表现并无特异性 所以在诊断过程中极其容易与其他具 有相似表现的病症相混淆 继而导致误诊情形出现并实施错误的治 疗 造成患者病情非但没有得到有效控制 反而进一步恶化 迁延 日久之下造成更为严重的影响 为了降低MELAS综合症误诊漏诊情形再次发生 国内外医学界专家学 者对于其临床表现展开了深入而系统的分析 将多种临床表现进行 归纳处理后概括总结为以下三种 即抽搐 运动耐受差 智力障碍 2 由于MELAS综合症见诸于报道的时间较晚 加之该病症发病率处于较 低水平 因而在较长的时间内并未引起我国医学界的重视与关注 但是在步入二十一世纪后 环境污染情形的越发严重 由外部因素 所致的MELAS综合症患者数量明显升高 然而 因为国内临床研究起步相对较晚 所以在MELAS综合症的诊断 方面经验相对较为匮乏 误诊情形屡屡见诸于报道 引起了患者及 社会各界的高度关注 同时由此所致的医患纠纷频频发生 给卫生 医疗机构正常工作开展及社会形象均带来了较为严重的阻碍 所以 提高MELAS综合症临床诊断准确率已经成为当前医学界面临的 一个不可回避的现实问题 尤其是MELAS综合症常常累及多个系统 单纯依靠临床表现并不能够 加以准确诊断 而影像学检查虽然参考类 在我国卫生医疗机构中得 到了普遍使用 但是时至今日尚无法单独用于该病症的诊断检查工 作 只能作为一种辅助诊断依据 所以采取综合诊断的方式成为降低MELAS综合症误诊漏诊的重要途径 此外 尽管随着医学技术的快速发展 医学界对于MELAS综合症的致 病机理形成了较为系统的研究成果 但是在治疗手段方面并未取得 突破性进展 药物治疗依然是临床治疗该病症的首选方案 然而 目前采取的药物治疗方案多样 包括清除氧自由基 减少毒 性产物 激活通路传递介质 补充代谢辅酶四大类药物 从中筛选 出疗效确切的用药方案同样成为困扰临床的一个棘手问题 鉴于此 本次研究选取MELAS综合症的临床 病理及基因分析 治疗 方法作为毕业论文题目 利用便捷的互联网条件 从多个资料库中 检索并下载与之相关的文献资料后对搜集到的研究成果展开系统分 析和归纳 继而做出全面总结 在丰富我国医学界现有研究体系内 容的同时 为临床诊疗工作开展提供强有力的帮助 参考类 2MELAS综合症的临床 病理及基因分析2 1MELAS综合症的临 床特点MELAS综合症是一种因线粒体结构或者是功能无法正常运转所 致的一床代谢性疾病 随着临床资料的日益丰富 其临床特点逐渐 清晰 主要包括以下几个特点 1 MELAS综合症可发生于任何年龄段 其发病率与年龄分布并无 明显关联性 但是现有研究资料中MELAS综合症患者年龄通常集中在 10岁 40岁之间 之所以呈现出此种年龄分布特征 分析其可能与该年龄段正处于线 粒体能量代谢旺盛阶段有关 超过40岁者身体机能普遍处于衰退状态 受机体摄取营养物质的减 少 能量代谢进程随之降低 而年龄偏小者器官功能尚处于发育状态之中 能量代谢基本上处于 平衡 所以 在临床中应重点对10岁 40岁人群加以重点关注 以及早筛查 出MELAS综合症 2 MELAS综合症既能够通过遗传因素诱发 又可以被外部因素 例如线粒体基因或者是细胞核基因在长期处于缺氧缺血状态 受到 炎症感染或者是有毒物质蓄积而发生中毒同样可以导致线粒体基因 发生突变 在遗传因素中绝大多数MELAS综合症患者多为母系遗传 但是并非绝 对 并且散发情形同样见诸于报道 而随着生活环境的持续恶化 由外部因素所致的MELAS综合症发病率 呈现出明显上升态势 成为其重要特点之一 3 MELAS综合症患者可伴有明显的肢体无力情形 对于运动耐受 性较差 并且往往会伴有轻度的肌肉萎缩 随着病程时间的延长 肌肉萎缩情形进一步加剧 最终影响患者正常运动能力 此外 当累积脑部中枢神经系统后卒中样发作 癫痫样发作 痴呆 以及持续性 反复性头痛较为常见 3 此外 当累及肌肉组织后可表现出性早熟 身材矮小等明显外部特 征 2 2MELAS综合症的病理特点病理检查尤其是肌肉活检是MELAS综合症 重要也是必须的检查手段 其病理特点概括起来可以分为以下几种 1 破碎红纤维 ragged red fiber RRF 选取MELAS综合症患者骨参考类 骼肌并制备成为切片标本后实施苏 木精 伊红染色法 hematoxylin eosin staining HE 进行染色 高倍显微镜下检验人员可见破碎样肌纤 维由于红色沉积物出现了异常集聚 在大量汇聚之下肌纤维出现红 染并伴有强烈的破碎感 之所以会出现此种特征 其原因在于线粒体能量代谢异常 使得产 生的能量无法为线粒体细胞正常运转提供必要的能量所需 在能量 供给下降的情况下线粒体细胞不得不通过代偿性增生来维持其结构 及功能的正常运转 从而使得红色沉积物大量汇聚于破碎样肌纤维 之中 4 此外 随着MELAS综合症病情时间的延长以及病情的加重 破碎红 纤维 数量呈现出明显增加态势 由此可以推断 破碎红纤维 数 量的多寡可被视作是MELAS综合症病情严重程度的参照指标之一 2 细胞色素氧化酶 cytochrome oxidase COX 以及琥珀酸脱氢酶 Suinatedehydrogenase SDH 深染 细胞色素氧化酶为电子传递链末端的一种酶类物质 在线粒体细胞 中发挥着质子泵的作用 MELAS综合症患者血管内线粒体电子传导酶含量势必会发生明显的降 低 所以对其苏木精 伊红染色借助于高倍显微镜可明显发现肌纤维肌膜浓度明显升高 颜色转深且发现阴性肌纤维 而琥珀酸脱氢酶在苏木精 伊红染色后异常聚集于血管壁内的线粒体着色 颜色逐渐转深 前者染色表明线粒体电子传导酶含量的降低 而后者则凸显出线粒 体细胞数量升高 导致线粒体正常结构及功能被破坏 然而 上述病理改变并不具有特异性 在多种炎症性疾病 如体肌 炎 强直性肌营养不良等均能够见到上述情形 鉴于MELAS综合症可发生于各个年龄段 所以老年人肌肉活检时应慎 重诊断 2 3MELAS综合症的分子生物学特点基于分子生物学视角出发 MELAS 综合症发病的重要原因在于mtDNA发生突变 包括基因点位突变 缺 失 重复等 导致编码线粒体的氧化代谢过程受到影响而无法正常 开展 尤其是线粒体细胞中糖原以及脂肪酸分泌量的降低亦或是利 用率的下降 都将会导致腺嘌呤核苷三磷酸合成受阻 影响了线粒 体细胞生理功能的运转 继而形成氧化应激反应 诱导线粒体细胞 大量凋亡 5 此种情况下MELAS综合症患者分子生物学特点可以概括为以下两种其 一 mtDNA基因结构遭到破坏 基因链 肽链缺失 可见内含子 正常生理状态下机体内的mtDNA为16569bp长度的双链环状脱氧核糖 核酸分子所组成 并且可以对两种参考类 核糖体核糖核酸 Riboso mal RibonucleicAcid rRNA 22种转运核糖核酸 Transfer RibonucleicAcid tRNA 以及13条多肽链进行编码 整个基因结构 因为没有间隔区的存在以及内含子的介入 使得其排列较为紧密 在线粒体细胞能量代谢正常运转时编码呈现出连续性 6 而处于病理状态下 由于内含子插入mtDNA结构且不与其他因子相匹 配 导致出现间隔区并破坏编码的连续性 通过观察mtDNA结构即可以对MELAS综合症予以明确诊断 其二 野生mtDNA数量减少 突变型mtDNA数字量增加 二者之间的 比例发生明显改变 即使是在正常生理状态下人体内同样存在着突变型基因 区别在于 突变型基因数量的多寡以及其占比高低 只有当突变型基因数量以及占比超过临界值 才会诱发相应疾病以 及症状表现 患有MELAS综合症后对其实施分子生物学检测 即可以发现单位面积 内野生型mtDNA数量明显减少 而突变型mtDNA数量则显著增加且打 破了二者之间维持的正常比例关系 基于此点 通过调整野生型与突变型mtDNA数量同样可以实现治疗ME LAS综合症的目的 2 4MELAS综合症影像学特点CT以及MRI是目前我国卫生医疗机构中最 为常用的影像学检查手段 并且随着医疗技术的快速发展 医疗设 备价格大幅降低 已经成为常规检查项目 MELAS综合症患者行头颅CT扫描后通过影像资料可以清晰的发现低密 度病灶的存在 并且该病灶的分布与血管走向并没有密切关联性 大约有30 的MELAS综合症患者路脑内基底节区可以发现不同大小程 度的钙化灶 而在实施MRI检查时 临床医务人员可借助于影像资料发现其大脑半 球皮质呈现出广泛性长T1和T2信号 并且经常会累及一侧或者是双 侧的颞部 顶部 枕部以及岛叶 表现出典型的夹层样坏死 7 通常情况下皮质下白质的T1信号以及T2信号最为明显 由此揭示出M ELAS综合症累及颅脑组织时皮质下白质受累情形最为严重 在增强扫描之下颅内大血管并未发生显著病理性改变 而微小血管 则呈现出不同程度的阻塞 坏死等病变 其原因在于MELAS综合症的发生发展与线粒体结构与功能的异常息息 相关 而线粒体病变对于微小血管的影响明显大于大血管 因而在 累及微小血管后诱发的各种症状表现与脑部病理学病变相吻合 此外 相较于上述两种常用影像学检查手段 核磁共振波谱成像 m agic resonancespectroscopy MRS 可揭示出MELAS综合症患者颅脑内部 物质代谢运转情况 参考类 医务人员可借助该检查手段观察到正常 的脑实质组织 清晰的病灶区域 脑脊液内乳酸水平升高后形成的 典型的乳酸盐峰同样可见 数字减影血管造影 Digital subtractionangiography DSA 下MELAS综合症患者的血管结构 形态并未发生明显改变 如果其伴有急性期乳酸血症 则将会因乳 酸水平的急剧上升而促使血管处于舒张状态 病灶区域可以表现出 明显的血管源性水肿以及高灌注 少部分患者可发现病灶分布区域 周围的微小血管内径增粗或者是新生毛细血管形成 2 5MELAS综合症的治疗方法关于MELAS综合症的治疗方法 经总结主 要包括以下几种 1 药物治疗 既往临床中采取的药物治疗方案包括清除氧自由基 减少毒性产物 激活旁路传递介质 补充代谢辅酶等 其中清除氧自由基的药物包括辅酶Q 10 艾地苯醌 维生素C和E 其中辅酶Q10是临床的首选药物之一 而减少毒性产物的药物包括二氯乙酸 二甲基甘氨酸 以缓解MELAS 综合症患者中毒情形 防止治疗后再次复发 激活旁路传递介质药物则包括辅酶Q 10 艾地苯醌 琥珀酸盐等 补充代谢辅酶包括肌酸 肉碱 烟酰胺 硫氨素 核黄素等 但是随着临床资料的日益丰富 采用单一药物治疗取得的效果并不 明显 尤其是在各种症状表现的缓解效果方面更是无法令患者及临 床满意 所以在联合用药思想引导下临床更青睐于使用联合用药的方案 其代表性治疗方案为 鸡尾酒 疗法 即将能够改善线粒体能量代 谢的药物相组合 从而形成类似于鸡尾酒的治疗方案 例如本次研究中使用的硫辛酸 辅酶Q10软胶囊 肌苷片 丁苯酞就 属于此种疗法 不过相较于传统的鸡尾酒疗法 其创新之处在于添加了丁苯酞 使 得治疗方案能够全面涵盖MELAS综合症治疗过程中各种症状表现的缓 解与改善 L 精氨酸为NO的前体 服用后可以减少卒中样发作频率 并且大幅提 高线粒体能量代谢状态以及激活线粒体细胞的生物活性 国外临床 研究证实 该药物在治疗顽固性MELAS综合症癫痫样持续发作方面更 具优势 除了可以大幅缩短癫痫样发作时间以及间隔 8 具体作用机理可能与神经元稳定性被药物有效成分激活 抑制了过 度兴奋的神经元 然而 虽然L 精氨酸可以在MELAS综合症治疗中取得理想效果 但是药理学证实其 使用过程中会加重患者肾功能负荷 并且在具体的使用剂量方面并 无统一意见 所以将其应用在临床治疗工作中尚需要较长时间 参考类 2 运动疗法 运动疗法为康复医学快速发展下延伸出来的一种全新疗法 主要是 利用物理锻炼的方式来修复受损的肌肉组织 促使MELAS综合症患者 恢复正常的运动功能 一般情况下针对MELAS综合症患者实施的运动疗法包括阻力训练以及 耐力训练两种 阻力训练旨在提高机体内野生型mtDNA数量 扭转野生型与突变型mt DNA之间的比例 促使二者重新恢复到动态的平衡状态 当野生型mtDNA数量增加而突变型mtDNA数量减少 二者之间达到临 界值及临界比例关系后 因MELAS综合症所致的各种症状表现 例如 卒中样发作 癫痫样发作 头痛 双下肢无力等情形将会得到明显 的缓解 为此 国内外医学界纷纷开展了相应的研究工作 并证实MELAS综合 症患者在经过长期阻力训练后其特定肌肉组织内的突变型mtDNA在骨 骼肌卫星细胞被激活并与其相融合 使得突变型mtDNA数量降低 甚 至是最终完全消失 9 所以 阻力训练在MELAS综合症临床治疗工作中的应用价值正在日益 凸显 并有望成为继药物治疗后另一种行之有效的治疗方案 耐力训练虽然无法直接调节野生型与突变型mtDNA数量及比例 却能 够通过提高肌肉组织内毛细血管分布密度 促使其通透性得到大幅 增加 激活线粒体呼吸链之中的酶类物质活性 使得以肌肉组织受 累为主要表现的MELAS综合症患者症状表现等到改善 此外 耐力训练还能够大幅增加肌肉组织的肌力水平 增加最大摄 氧能力 增强线粒体细胞有氧代谢能力和对抗缺血缺氧状态的能力 3 饮食疗法 饮食疗法又被临床称之为食疗或者是食治 主要是利用食物中的各 种营养物质来影响机体各种功能的正常运转 使得机体重新恢复健 康或者是疾病预防 属于灵魂医学 soul medicine 范畴之内的一种疗法 10 我国古代医学典籍 本草纲目 中就提出了 医食同源 的说法 所以采取饮食疗法治疗MELAS综合症在理论上具备较高的可操作性及 可推广性 一般来讲 饮食疗法的应用必须针对不同类型的MELAS综合症患者才 能够收获预期治疗目标 例如针对丙氨酸脱氢酶含量不足或者是缺失的MELAS综合症患者 临 床应考虑提高脂肪类食物的含量并降低碳水化合物摄取量 以促使 线粒体生物合成效率得到大幅提升并增加机体内的野生型mtDNA数量 11 而针对肉毒碱缺陷者 在增加维生素Bt摄入量的同时 严格限制MEL AS综合症患者脂肪的摄取量 避免对体内肉毒碱的合成造成干扰 针对丙酮酸羧化酶缺失或不足的患者 重点推荐参考类 碳水化合物 高蛋白 低脂肪食物的摄入量 最大程度上补足丙酮酸羧化酶以 激活其生物活性 12 上述饮食疗法将有助于MELAS综合症患者各种症状表现的改善 所以 不失为一种具有重要应用价值的治疗方案 但是 由于食物中营养物质的吸收与代谢往往需要较长的时间 所 以采用饮食疗法治疗的MELAS综合症患者势必会需要面对较长周期的 治疗 如何保证整个治疗过程中的依从性不会降低成为困扰该方案 应用的棘手问题 4 中医治疗 随着我国中医理论的不断丰富完善 中医界对于MELAS综合症的认知 程度随之提高 虽然在中医典籍中并没有MELAS综合症的描述 但是 依据患者症状表现 中医将其归纳为瘘证范畴并指出 在脏腑气机 运行中脾气主要负责周身的肌肉以及四肢功能的维护 脾气充足之 下则能够促使血气保持充足 肌肉组织在充足的营养物质补充下而 健康发育 13 如果脾气不足 周身肌肉组织在营养物质及能量供给不足之下 势 必会导致肌肉组织发生萎缩情形 继而在临床表现出四肢瘘软 14 所以 针对MELAS综合症的治疗应从此方面展开 宜采用益气健脾 舒筋活络的中药方剂或者是中成药予以治疗 例如秦艽扶羸汤 方 药成分柴胡 人参 鳖甲 秦艽 地骨皮 半夏 紫菀茸 甘草 当归 可改善四肢怠惰 实现益气滋阴的目的 人参健脾丸 人参 归脾丸 补中益气丸 补脾益肠丸等 另外 肝脏是全身储藏血液的地方 并且以及脏腑气机理论 肝脏 主导筋脉 筋脉强而肌力健 所以从肝脏调理的视角出发 MELAS综合症患者应 采用益气养血 补肝强筋的组方予以治疗 例如三味杜仲酒 组方 成分杜仲 丹参 川芎 白酒 可实现补肝肾 强筋骨 活血通络 之功效 采取中医治疗MELAS综合症可以取得较为理想的效果 但是需要注意 的是 中医治疗必须结合患者实际情况动态调整用药剂量 而中医 博大精神 在西医治疗普遍流行的情况下中医医师职业技能水平对 治疗效果具有直接影响关系 强化中医师此方面内容成为前提与关 键之所在 5 基因治疗 分子生物学已经阐明了MELAS综合症的具体致病机理 即mtDNA发生 突变 点位突变 缺失 重复 丢失 使得编码线粒体的氧化代谢 过程受到影响 而无法正常开展 尤其是线粒体细胞中糖原以及脂 肪酸分泌量的降低亦或是利用率的下降 致使腺嘌呤核苷三磷酸合 成受阻而诱发疾病 所以基于此角度 基因治疗的方案是以提高野生型mtDNA数量 降低 突变型参考类 mtDNA与野生型mtDNA之间的比例为主 最常采用的治 疗途径为错位表达以及异质表达 输入其他同源性基因 限制性内 切酶修复等 在上述治疗手段中输入其他同源性基因在现有技术条件下具备较高 的可操作性及可行性 通过观察MELAS综合症患者体内的基因形态 生存环境 筛选出具备 稳定遗传能力并且普遍存在的基因片段进行检测 随后对其核糖核 酸以及脱氧核糖核酸扩征序列进行测序 获得序列后从身体其他器 官或组织中探寻相似度在97 以上的源基因后再次输注回患者体内 即可以实现提高野生型mtDNA数量的目的 此种治疗方案的优势在于同源性基因相似度在97 以上 并不存在生 物兼容性问题 输注后mtDNA能够相互融合 从而补充野生型mtDNA 数量 彻底治疗MELAS综合症 而错位表达以及异质表达 限制性内切酶修复等方案对于基因技术 要求较高 在现有技术条件下并不具备实施的可行性 此外 虽然输入其他同源性基因在操作上具备可行性 却受制于经 济因素的限制 使得绝大多数MELAS综合症患者只能望而兴叹 6 细胞移植 细胞移植是目前国外比较流行的一种治疗方法 通过培养成肌细胞 并促使其与MELAS综合症患者体内的成肌细胞相互融合 促进肌小管 在发育 提高肌纤维成熟度 一方面将有助于提高体内野生型mtDNA 数量 纠正基因异质性比例失调问题 继而从根本上实现彻底治愈 相应病症的目的 另一方面 肌纤维成熟度的提高使得肌肉组织的有氧代谢能力大幅 增加 继而在对抗疲劳不耐受中占据优势 改善疲乏症状表现 细胞移植工作中肌细胞的融合步骤于体外开展 在确定正常肌细胞 与MELAS综合症患者肌细胞顺利融合后采取多点肌肉注射的方式将其 重新输注至患者肌肉组织内 随着肌肉组织的发育而培养处更多的 野生型mtDNA 15 而另一种细胞移植方案 异基因干细胞移植虽然在国外有报道使用 但是时至今日采取该治 疗方案的MELAS综合症患者数量仍然不足10名 所以其疗效仍然处于 摸索阶段 然而 无论是哪种细胞移植治疗方案 同样不可避免的存在着治疗 费用高昂的问题 特别是我国绝大多数MELAS综合症患者生活在经济 发展水平较低的地区 更是无法承担此种费用支出 所以细胞移植可作为一种临床治疗方案在将来得到实用 但眼下并 不具有推广使用的可行性 7 去除有毒代谢产物疗法 当机体因有毒物质蓄积而发生中毒后即可以参考类 诱发MELAS综合 症 所以清除机体内有毒代谢产物不失为一种全新的治疗方法 当前开展的动物实验证实 制备出来的呼吸链复合物缺陷 大脑mtD NA部分丢失的试验用小鼠经过血液透析 hemodialysis HD 治疗 后血液循环之中的脱氧胸腺嘧啶核苷含量答复降低 并且肾脏在重 吸收过程中有毒物质的再吸收同样得到了有效控制 而随着脱氧胸 腺嘧啶核苷含量的降低 胸腺嘧啶核苷磷酸化酶 thymidine phosphorylase TP 浓度随之提高 不仅修复了因mtDNA突变对于 线粒体呼吸链造成的损伤 同时还纠正了MELAS综合症mtDNA转录复 制过程中存在的紊乱情形 使得mtDNA片段丢失 缺失或者是点突变 情形得到了最大程度上的抑制 对于病症治疗具有一定的积极意义 16 然而 去除有毒代谢产物疗法的应用必须阻断有毒代谢产物重新蓄 积 方可以防止病情的复发或进一步恶化 但是 令人遗憾的是 由于该疗法无法维持长久的疗效 试验用小 鼠因有毒代谢产物的重新蓄积而相继死亡 表明该治疗方案仍然存 在着较大的不足之处 尤其是采取的血液透析治疗更是会对MELAS综合症患者身体机能造成 严重损伤 所以面临着无法通过伦理审批的现实问题 加之长久疗效无法保证 所以去除有毒代谢产物疗法仅开展了动物 实验 并未在临床中得到应用 参考类 3MELAS综合症的临床治疗3 1一般资料选取我院xx年5月 xx 年5月收治的30例MELAS综合症患者为研究对象 其中男性19例 女 性11例 年龄15岁 38岁 平均年龄 28 44 1 15 岁 病程时间6 个月 5年 平均病程 2 24 0 16 年 起病方式卒中样发作12例 癫痫样发作10例 头痛起病6例 双下肢无力起病2例 纳入标准 1 经临床综合诊断确诊为MELAS综合症者 2 无人知功能障碍 精神障碍者 3 无全身严重器质性疾病者 4 临床依从性好者 排除标准 1 终末期肿瘤者 2 预期生存周期 3个月者 3 妊娠期 哺乳期患者 4 不同意此次研究方案或未签署知情同意书者 3 2方法在征得本院伦理委员会批准及患者签署知情同意书后对其实 施鸡尾酒疗法治疗 具体用药方法如下硫辛酸 山东齐都药业有限 公司 国药准字Hxx3854 300mg d 辅酶Q10软胶囊 上海旭东海普 药业有限公司 国药准字H19999354 80mg 次 3次 d 肌苷片 河 南中杰药业有限公司 国药准字H41023424 1g 次 3次 d 丁苯酞 石药集团恩必普药业有限公司 国药准字Hxx0299 0 8g d 以12 d为一个治疗周期 持续治疗5个疗程后观察其临床疗效 3 3观察指标此次研究中选取的观察指标为用药治疗前后患者生活质 量 SAS评分 SDS评分 血乳酸 血清NO 各指标内容及测定方法 如下 1 生活质量 采用生活质量测定量表简表 short form36questionnaire SF 36 在治疗开始前以及疗程结束后对患者进行测定 量表内容包括 以下五个维 分别为生理 社会 家庭 情感 功能 附加关注 每 个维度20分 满分共100分 得分越高表明患者生活质量越好 预后 越理想 17 2 SAS评分 采用焦虑自评量表 Self Rating AnxietyScale SAS 进行测定 依据中国常模标准 临界分值50分 50分 59分为轻度焦虑 60分 69分为中度焦虑 70分为重度焦 虑 参考类 3 SDS评分 采用抑郁自评量表 Self rating depressionscale SDS 进行测定 依据中国常模标准 临界分值5 3分 53分 62分为轻度抑郁 63分 72分为中度抑郁 72分为重度 抑郁 4 血乳酸 血清NO 治疗前及疗程结束后分别抽取患者空腹静脉血5ml 以3000r min离 心15min后取其上清液置于促凝试管中 随后采用美国贝克曼库尔特 Beckman Coulter 公司生产的AU5800全自动生化分析仪进行测定 3 4统计学方法本次研究中所有数据均采用SPSS17 0统计软件进行处 理 计量资料采用均数 标准差 x s 表示 以t检验 P 0 05 表示差异具有统计学意义 参考类 4结果4 1治疗前后生活质量比较治疗前30例MELAS综合症患 者生活质量总分 77 84 1 16 分 经过5个疗程治疗后生活质量 总分 88 69 1 21 分 二者相比较 差异有统计学意义 P 0 0 5 见表1 表1治疗前后生活质量比较 x s 分 项目生理社会 家庭情感功 能附加关注生活质量总分治疗前 n 30 15 44 1 0114 33 1 051 0 78 1 1213 94 1 1616 57 1 1377 84 1 16治疗后 n 30 19 10 1 0519 79 1 0114 88 1 1216 81 1 0920 77 1 1588 69 1 21t8 4408 4508 4378 3858 4508 695P0 0300 0270 0320 0350 0270 0104 2治疗前后SAS评分 SDS评分比较治疗前后30例MELAS综 合症患者SAS评分 SDS评分相比较 差异显著 见表2所示 表2治疗前后SAS评分 SDS评分比较 x s 分 项目SAS评分SDS评 分治疗前 n 30 64 33 1 1264 38 1 15治疗后 n 30 54 25 1 2055 42 1 08t8 6808 677P0 0120 0154 3治疗前后清血乳酸 血清NO比较治疗前后30例MELAS综合症患者血乳酸显著降低 而血清 NO含量则明显提高 差异有统计学意义 P 0 05 见表3 参考类 表3治疗前后血乳酸 血清NO比较 x s 项目血乳酸 mmo l L 血清NO umol L 治疗前 n 30 3 35 0 1550 22 2 27治 疗后 n 30 2 44 0 2078 33 2 30t8 2318 884P0 0380 005参考 类 5讨论MELAS综合症并非罕见疾病 近些年来医学界相关报道数量 日益增多 并且绝大多数报道中提及的MELAS综合症患者普遍表现出 多种复杂表现 并且患者预后相对较差 死亡率处于较高水平 尤其是随着我国环境污染加剧 因外界因素所诱发的MELAS综合症无 论是患者数量还是发病率均处于上升态势 已经引起了医学界的高 度关注与重视 针对MELAS综合症 及早予以明确诊断 及早开展积极地干预治疗成 为阻断病情进一步恶化 保障患者生命安全的关键之所在 目前MELAS综合症的诊断方式包括电生理检查 血清乳酸检查 影像 学检查 基因检测四种 其中前三种在现有报道中较为常用 特别 是电生理检查以及血清乳酸检查已经成为MELAS综合症诊断的重要参 照指标 受到了临床医务人员的一致认可 其原因在于MELAS综合症患者在抽搐 癫痫样发作时将会呈现出弥散 全脑性脑电失律亦或是局灶性改变 特别是随着病程时间的延长 反复发作的癫痫可表现出特有的棘慢波综合 尖波慢波综合 18 临床医务人员可通过观察肌电生理检查结果来对其进行判定 血清乳酸又叫做2 羟基丙酸 全程参与到了生物化学反应过程 并且对于该病症的特 异性及敏感性较高 一旦患有MELAS综合症 则其血乳酸水平将会明 显升高 病情越严重 其血乳酸水平越高 该点特征已经得到了国内外医学界的一致认可 所以二者均可以为 临床诊断MELAS综合症提供准确的科学依据 并且无论是单独使用还 是联合使用均具备较高的应用价值 影像学检查 CT MRI 虽然已经成为了我国卫生医疗机构中常规检 查手段 但是在MELAS综合症临床诊断工作中却并不能够满足临床诊 疗工作需求 缘由在于MELAS综合症实施CT以及MRI检查时获得的异 常信号并不具有特异性 形成的影像资料特征与家族性原发性进行 性灰质萎缩症 Leigh氏综合征 Kearns Sayre综合征等病症的异常信号存在着较高的相似性 医务人员在未 结合其他临床资料的前提下无法做出定性判断 使得出具的诊断报 告准确性较低 极其容易发生误诊或漏诊情形 基因检测为医学技术快速发展下衍生出来的一种全新检查手段 通 过定位缺失基因来诊断病症的具体类型已经成为临床诊断工作的重 要潜行方向 现有临床研究资料证实 MELAS综合症中80 以上参考类 的患者突变 基因为A3243G 线粒体编码亮氨酸tRNA 15 的患者突变基因为T3 271C A3252G 其余5 的患者则与逐步涌现的全新突变基因有关 19 可以说 基因检测是现有技术条件下MELAS综合症最准确的诊断方式 无论是误诊率还是漏诊率均将会被降至最低水平 但是 摆在医学界及临床的一个现实问题为基因检测技术以及所使 用的检测设备费用高昂 无法被绝大多数MELAS综合症患者承担得起 而我国MELAS综合症患者中绝大多数处于经济发展水平相对较低的地 区 因而此种检测技术难以在中西部经济欠发达地区推广使用 所以 本次研究认为 出于检测准确性以及经济性考虑 以电生理 检查 血清乳酸检查作为主要检查手段 将影像学检查结果作为辅 助 三者综合运用无疑是目前最适合我国MELAS综合症的诊断检查方 案 基因检测视患者实际情况可在经济发展水平较高的东部沿海地区考 虑使用 并且可以对其投之以更多的精力加以研究 力争降低基因 检测费用 以便于未来在临床中推广使用 针对MELAS综合症的治疗 国内外同样形成了较多的治疗方案 包括 药物治疗 L 精氨酸 饮食疗法 运动疗法 基因治疗 细胞移植等 其中药物 治疗方案为目前临床常用及首选治疗手段 饮食疗法 运动疗法虽 然已经见诸于报道 却并没有大样本临床研究予以支撑 L 精氨酸 基因治疗 细胞移植虽然在理论上能够取得理想的临床疗 效 但是由于L 精氨酸可能会加重MELAS综合症患者肾功能负担 尤其是伴有肾功能 异常的患者更是属于禁忌 所以无论是动物实验还是临床研究均未 深入开展 而基因治疗及细胞移植受制于成本因素 仅仅开展了动物实验 将 其应用在MELAS综合症患者临床治疗工作中前路仍然漫长 由于MELAS综合症累及不同系统之下产生的临床症状与表现存在着显 著地差异性 例如累及脑部中枢神经系统可引发眼外肌肉的麻痹 卒中 反复发作性癫痫 偏头痛 共济失调 智能障碍以及视神经 病变等 而累及肌肉组织则可变现为肌阵挛 双下肢无力等 其他系统虽然较少涉及却并非罕见 现有文献资料中同样有所提及 基于上述特点 采取单一药物治疗必然无法取得理想的临床疗效 为了能够达到预期的治疗目的 临床中往往会采取两种或者是两种 药物联合用药 Conitant drugs 的方式予以治疗 所以 本次研究采取的鸡尾酒疗法在用药方案上符合目前临床治疗 发展趋势 所以具备较高的合理性 此次研究中在征得所有患者知情同意下对其实施鸡尾酒疗法治疗 用药包括参考类 硫辛酸 辅酶Q10软胶囊 肌苷片 丁苯酞 治疗前MELAS综合症患者生活质量总分 77 84 1 16 分 SAS评分 64 33 1 12 分 SDS评分 64 38 1 15 分 血乳酸 3 35 0 15 mmol L 血清NO 50 22 2 27 umol L 在经过为期5个疗程治疗后生活质量总分 88 69 1 21 分 SAS评 分 54 25 1 20 分 SDS评分 55 42 1 08 分 血乳酸 2 44 0 20 mmol L 血清NO 78 33 2 30 umol L 二者各指标数值 相比较 差异有统计学意义 P 0 05 由此结果可见 鸡尾酒疗法治疗MELAS综合症可以取得令患者及临床 满意的治疗效果 治疗前后焦虑 抑郁状态得到显著缓解 促使MEL