磁共振成像造影剂的研究进展

西北大学学报 (自然科学网络 版 ) 2004 年 11 月，第 2 卷，第 11 期 2004, 稿日期 ： 2004金项目 ： 陕西省自然科学基金资助项目（ 审 稿 人： 魏俊发，男，陕西师范大学化学系教授。 磁共振成像造影剂的研究进展 罗 丽，郑书展，张世平，常建华 （西北大学 化学系，陕西 西安 710069） 摘要： 磁共振成像造影剂可缩短质子的驰豫时间，间接地改变质子所产生的信号强度，提高人体正常与患病部位的成像对比度，更好地对器官的病变进行诊断。系统介绍了磁共振成像造影剂的定义、性质、分类与研究现状，讨论了水溶性顺磁性造影剂的研究进展及发展方向。认为合成具有高弛豫效率、对组织或器官有靶向性的造影剂，减小用药剂量，降低造影剂的毒性和制备成本是研究的主要方向。 关键词 ： 磁共振成像；造影剂； 合物；靶 向性 中图分类号： 文献标识码： A 文章编号 ： 1000004)0110973 年， 次将磁共振成像 (用于人体诊断以来，这一技术在生物、医学等领域已得到迅速发展和广泛应用。磁共振成像利用生物体不同组织在外磁场影响下产生不同的共振 信 号来成像，信号的强弱取决于组织内水的含量和水分子中质子的弛豫时间。此技术已广泛应用于人体的头部、神经系统、腹部及血管的造影，对检测组织坏死 、局部缺血和各种恶性病变特别有效，并能进行早期诊断，监测人体循环系统的代谢，其成像对比度优于 描术。 据统计，目前世界上 查约 30%为增强检查，即需要使用磁共振成像造影剂（ 图 1 是某患者肝部横断面成像图， a 图为未使用造影剂所得图像， b 图为使用造影剂 h 后所得图像，其成像图明确显示出肿瘤的大小和位置。 Aa 肝癌患者肝部横断面磁共振成像图：（ a）未使用造影剂（ b）使用造影剂 (a) as to of (b) 统 X 射线和 断造影所用造影剂的增强原理，是造影剂本身对 X 射线的阻挡作用直接造成的，而 影剂本身不产生信号，信号来自氢原子核。 影剂接近有关质子后，可缩短这些 质子的弛 2 豫时间，间接地改变这些质子所产生的信号强度，提高正常与患病部位的成像对比度，从而显示体内器官的功能状态，是用来缩短成像时间的成像增强对比剂。按照造影中以缩短 豫时间为主（使磁共振信号增加）或以缩短 豫时间为主（使磁共振信号下降），可将磁共振造影分为 豫增强造影或 豫增强造影， 豫时间的倒数，即 1/ ，弛豫效率为造影剂浓度和弛豫率关系的斜线 。另外一种造影方法为使用一些无质子的物质或抗磁性物质，目前主要应用于胃肠腔造影。各造影剂基本物质类型及性质见 表 1。 表 1 各造影剂基本物质类型及性质 of 质类型 对外磁场的反应 相对磁化率 物质举例 顺磁性物质 * 顺外磁场方向 +10 金属螯合物 超顺磁性物质 顺外磁场方向 +5 000 小铁粒子 铁磁性物质 顺外磁场方向 +25 000 大铁粒子 注： *为已开发 影剂的为 金属螯合物。 1 影剂的基本性质 在 影剂的研究报道中，已 做过动物实验研究的化合物达数百种，按其构成大致可分为铁磁性微粒、脂质体、稳态自由基、金属小分子配合物和金属大分子配合物等 5 种类型。按 影剂在体内的分布情况可分为非特异性细胞外液间隙对比剂、病灶靶向性造影剂和血池性造影剂。按作用机制则可分为纵向弛豫增强造影剂和横向弛豫增强造影剂两大类。 作为药物应用于人体的 影剂除了应满足药物的基本要求、具有生物适应性、水溶性好和自身有足够的稳定性外，还应满足以下特性。 1）高弛豫率。顺磁性金属配合物对水质子的弛豫增强作用分为内配层和外配层贡献两部分，可以通过以 下几方面提高造影剂弛豫效率：增多配位水分子数目，但为提高造影剂的体内稳定性，金属离子必须与螯合剂螯合；提高配位水分子的交换速率；缩短配位水与顺磁中心的距离；选择有效磁矩大的顺磁中心，相对其他金属离子， 有效磁矩较高；提高电子自旋弛豫速率；通过与大分子偶联提高配合物旋转相关时间。 2）靶向性。目前，已应用于临床诊断的造影剂对肝、胆的成像效果较差，使造影剂在组织或器官有选择性分布是提高成像对比度的重要因素。 3）毒副作用低。造影剂中游离的稀土离子、配体毒性较强，而其配合物毒性较低。体内的金 属离子与稀土离子的置换效应是毒副作用的主要影响因素，所以 影剂应在体内的有效期中为稳定配合物。 4）在体内有适当的存留时间。为成像提供必要的时间，而又易于从体内排 除 ，不至于在体内累积。 2 研究现状 第一种磁共振造影剂为德国 司 制开发的 二乙三胺五乙酸 3 ( ） 的配合物，完成药理与毒理实验后，于 1983 年用于临床 1。随后。研究较多的是超顺磁性造影剂和水溶性顺磁性造影剂。 超顺磁性造影剂是一种以具有独特晶体结构 主要成分的特殊铁磁性物质，包括超小型超顺磁性氧化铁、单晶氧化铁微聚体、脂质体包裹的超顺磁性氧化铁和白蛋白、葡聚糖、聚苯乙烯、单克隆抗体等包裹的超小型超顺磁性氧化铁等。已进入临床应用的有氧化铁胶体注射液 、 、超小型氧化铁胶体 、口服胃肠道造影剂有 和 。 水溶性顺磁造影剂由顺磁性金属离子和配体组成，金属离子主要为 和 其中， 7 个未成对电子，自旋磁矩大，电场对称，弛豫效率高，易与水配位，且配位水分子为 8、9 个，是造影剂的较佳选择。但是，游离水合 大多数配合物不能与静脉血相容，易沉淀析出，毒性大。许多学者做了大量研究，选择配体，以使配合物在血液与体液中高度稳定。配体主要为多氨多羧化合物，如二乙三胺五乙酸 ( l， 4， 7,10l， 4， 7,10乙二胺四乙酸 (及它们的衍生物。已经进入临床应用的有 根维显 ,、 二胺 , 替醇， 其中后 3 种的渗透压是 一半（见图 2） 。 除了 合物外， 已 应用于临床。 N O C C H 2D T P O C C H 2C O 2 C O O 2 C O O O C C P A - B M H O C 2C H 2 C O O 2C O N H C 2 C O O 2 C O O 2 C O O O C C H 2H O O C C H 2D O T 2C O O 2 C H O O C C H 2H O O C C H 2D O 3 A - H 32C O O 2 C H C H 2 O O C C O C C H 2D O 3 A - b u t r o 3图 2 临床使用的 生物配体的结构式 of 研究进展 近年来，造影剂的开发与应用研究主要是对配体的改进，而金属离子一般选择 配体有线性及大环两大类，当前主要趋势是对 类配体的基本骨架做化学修饰，以提高选择性与适应性。其主要研究方向分 3 类讨论。 修饰为电中性配合物，使造影剂的渗透压与血浆相近，降低毒副作用 临床常用的造影剂如 小分子离子型造影剂，体内渗透压较高 ，在体内存留时间较短，易经肾脏代谢后迅速排除，不具有组织或器官的选择性。将 饰为电中性配合物，可使其有较低的渗透压，降低毒副作用，如非离子型造影剂 和 4 （见图 2）。另外，还有 )发展成为 豫增强造影剂。 等人用 酸酐与各类型胺反应，制备双酰胺类非离子型配体，并研究了其稳定常数与弛豫率。研究表明，非离子型造影剂的弛豫率比 较大的提高，用 药量减小，但稳定常数略有减小。 提高稳定性与选择性 在对造影剂的配体骨架进行化学修饰时，可引 入各类基团，改变其疏水性能，以提高 对组织或器官 的选择性。 目前 ，主要研究的 方向是应用于肝脏、肿瘤区域和血池造影的 3 类靶向性造影剂。 在配合物骨架中引入疏水性基团，例如长链双酰胺、脂类和苯环等，能增加分子的亲脂性，易被肝细胞选择性摄取，具有成为较好的肝成像造影剂的潜质。已进入临床研究的有 具有显著的亲脂性和稳定性的 0197。 人合成了 4 种 生物的配合物： Gd(3（见图 3）。他们在牛血清白蛋白中显示较好的弛豫能力，具有肝靶向性，且水溶性好，低毒性，体内停留时间长等特点。他们还制备并研究了镧系金属的含氧多聚物2 62 和 (2 4，弛豫效 率分别为 s 和 s (400 5 )。 前者拥有较高弛豫效率，但生物适应性低，无明显组织选择性；后者易从肾脏排泄，有较好的肝、肾靶向性。 N O H C O O O C H 2 C H 3H 3 C H 2 C H 2 H 3D T P A - B D E O H C O O O C H 3H 3 P A - B D M A N O O O H N N H N O O O P A - B I H 2 3N H y c l i c - D T P A - 1 , 2 - p n 图 3 由 生的配体结构式 of 献 5 用酪氨酸、苯丙氨酸十八烷酯修饰 合成的造影剂，既对肝具有较好的靶向性，又提高了弛豫效率。包含碘的 酰胺与 配合物以及在 架上构型专一的接入两个苯基后，与 配合物也有较好的肝靶向性 6。 金属卟啉配合物能快速地从血液中清除并累积于肝、肾和肿瘤组织中。 曾有人 研制了 7，合成了一系列水溶性金属卟啉肿瘤靶向选影剂，并研究了造影剂的体外弛豫率和在肿瘤细胞中的富集过程 8。 5 成了一系列卟啉衍生物 类造影剂的 有较多的配位水分子 (45 个 )，弛豫效率较高，能检测微小的肿瘤病灶，利于肿瘤的早期诊断 9。 人利用肿瘤能选择摄取叶酸的特性，合成了含叶酸基团的造影剂 10，实验证明这类造影剂对肿瘤具有较好的靶向性。 人合成的 血浆蛋白结合较强，偶联使其弛豫效率明显提高，在人血液中的弛豫效率为 s 11。 类似的 取代（ 双取代（ 三取代（ 生物 12也被认为是 管造影术可行的造影剂（见图 4）。 人合成 一系列含不同亲 脂基的磷酸取代 中 血清白蛋白结合较强 13（见图 4）。 O O O C C O O O HP hP hd i - s u b s t i t u t e O O O O O N O N O N - 2 2 6 9 O O O O O hP 3 2 5 O O O O O m o n o - s u b s t i t u t e O O O O P hP ht r i - s u b s t i t u t e d 图 4 配体的结构式 of 人以亲水性基团修饰 成了 (见图 5， a)，具有较高的驰豫效率（ 29 L/s） 、较好的生物配伍性，以极大分子量使其流量近似于 125 倍，低于常规的内皮扩散，使其成为可快速 清除的血池造影剂（ 适用于冠状血管成像、血管造影、灌注成像和渗透性成像（局部缺血和肿瘤分类） 14。 d 3 + O O O O H O O O O O H Oa b c 图 5 生物配体结构式 of 人利用（ R） 氮丙啶作中间体，合成了一系列 含有 2或 4 个羟基及羟甲基的纯手性的 生物（见图 5， b 和 c），并用 X 射 线晶体衍射测定了衍生物的晶体结构 15。生物实验表明，这些 生物与 成的配合物具有低毒性。 6 文献 16将一系列二氢吡啶衍生物引入 成了一系列 、 配合物。测定结果表明，这些化合物有较高的弛豫性能，是潜在的脑靶向性造影剂。 与高分子共价偶联，增强弛豫效率和靶向性 将 聚酰胺或聚酯等形式引入高分子的主链，或者与天然高分子、人工合成的高分子进行共价偶联可形成大分子造影剂，能降低分子的旋转速率，提高弛豫效率，而且能在血管中相对长时间内保持稳定的浓度，有利于血管造影，因此又称血池造影剂。同时，如果在高分子载体上连接对人体某一组织或器官具有亲和性的基团，还能增强对组织或器官的靶向性。 在此类化合物中，主要是主链含有 大分子造影剂。曾有人用 酸酐与二醇或二胺类化合物进行开环聚合反应合成了一系列的聚酯、聚酰胺以及聚酯酰胺共聚物造影剂配体，进一步与顺磁金属 离子络合，得到主链含有 大分子造影剂，并对各类型造影剂的弛豫效率和动物体内成像造影进行了研究。与 比，主链含 大分子造影剂显著 地提高了弛豫效率，增强了成像的对比度和清晰度。 其次，还有侧链含有 靶向性基团的大分子造影剂。多种天然高分子如抗体、血红细胞、血清白蛋白、多糖、激素、葡聚糖和聚氨基酸等人工合成的生物可相容性高分子，常被用作 载体。最早研究的载体是单克隆抗体，由于抗体使用过程中的不稳定性和体内免疫反应等原因，离临床应用还有较大距离。因此，开始选择稳定性好、价廉易得的白蛋白等天然蛋白，将 与蛋白质结合制备配体。 结果表明 ， 这类造影剂的弛豫效率得到了显 著的提高， 但水溶性和稳定性会有所降低。 人用 血清蛋白 (合制备大分子造影剂 17。通过对造影剂的弛豫效率、磁共振成像性能以及在动物体内的代谢过程的研究，发现 有较高的弛豫率，而且能成功地得到心血管的清晰成像。 人将 血清白蛋白 (价偶联，制备了 豫效率得到了很大的提高 18。 B. 人合成的 含 24 个 子，有较大水合半径（ 表观分子量约 35 10 21g，从血管内壁的扩散率较低，但能够通过肾小球过滤， 24 h 内由肾脏以非代谢形式排出 19。动物实验显示，低剂量的 可以定量灌注法检测心肌，得到清晰的血管造影照片。 ( 生物与脱氧胆酸偶联的螯合物， 由于 与血清白蛋白之间 为 可逆的键合 ，使之有较高的弛豫效率及在人体血液中较 长的半衰期 20。初步的临床实验显示，在注射 50 1 缩短为 100 右， 30 对冠状动脉有较好的显像效果。 以平均聚合度 6070 的聚赖氨酸 (载体，在其侧链氨基上共价连接 体，与 配位后即生成大分子造影剂。其弛豫率是 3 倍多，半衰期较 著延长 21。 将 生物分别共价偶联到聚酰胺氨型树形高分子 (分子表面上，比 弛豫率 有显著提高 22。 7 4 发展趋势 磁共振造影剂的优异功效使其成为 常应用中的重要辅助手段，首例肝靶向性造影剂已经 进 入市场，淋巴和血池造影剂也即将进入日常应用。不久的将来，能广泛应用的病变区或器官靶向性造影剂将成为医学诊断成像的基本工具。但是，在进一步研究与开发的过程中， 影剂待改善的地方很多，如顺磁效率（包括 用药剂量、制备成本、毒性与稳定性、在生物体内的分布、代谢及药理等方面的问题。近年来，随着 成像技术（如 管造影、灌注 散加权 ）的发展及其在临床诊断中应 用的普及， 影剂的研究和开发将面临更大的挑战，合成具有高弛豫效率、对组织或器官有靶向性的造影剂、减小用药剂量、降低造影剂的毒性和制备成本是研究的主要方向。 参 考文献： 1 何国祥，王毅翔 . 造影剂药理学及临床应用 M. 上海： 上海科学技术出版社 ， 2002. 2 W A， S， ， et as . 1999， 41： 7673 et . 2003， 11： 3 35966. 4 et as RI . 2002， 92： 1935 ， X， R. of J. 1997， 16(16)： 2 75559. 6 ， Y. 2S,S),4. 1996， 52： 1457 W， ， L， et of in . 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