第八章--主要组织相容性复合体及其编码分子.ppt

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子 MHC的发现 20世纪40年代发现 小鼠不同近交系之间进行皮肤移植 移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定 分别称为H 1 H 2 H 3等 其中定位在第17染色体上的H 2基因有两个特点 一是在组织不相容引起的移植物排斥中其主要作用 二是结构上为多基因复合体 故把小鼠的H 2称为主要组织相容性复合体 简称MHC 各种动物特别是哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体 MHC 人的MHC称为HLA 人类白细胞抗原 现称人类MHC称为HLA基因或HLA基因复合体 将其编码产物称为HLA分子或HLA抗原 MHC的主要功能是以其产物提呈抗原肽进而激活T细胞 故MHC在启动适应性免疫应答中起重要作用 基本概念 组织相容性 是在个体间进行器官或组织移植时 供体与受体双方相互接受的程度 即受者接受供者移植器官的能力 组织相容性抗原 移植排斥反应属于免疫反应 它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的 这种代表个体特异性的同种异型抗原称为组织相容性抗原 或引起器官移植排斥反应的抗原 又称移植抗原 主要组织相容性抗原 引起强而迅速排斥反应的抗原 它在排斥反应的发生中起主要作用 次要组织相容性抗原 引起弱而慢的移植排斥反应的抗原 主要组织相容性复合体 MHC 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原 控制细胞间相互识别 将抗原信息提呈给CD4 的T细胞 调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群 HLA 人类白细胞抗原或人类主要组织相容性抗原 是人类MHC基因编码的抗原 决定人类器官移植的相容性 MHC编码MHC分子的基因组人类MHCHLA复合体 第6Cs 编码的蛋白产物 HLA分子小鼠MHCH 2复合体 第17Cs 编码的蛋白产物 H 2抗原概念区分 MHC H 2复合体 HLA复合体 基因MHC分子 H 2分子 HLA分子 抗原 第一节MHC结构及其多基因特性 多基因性 是指MHC复合体由多个相邻的基因座位所组成 编码产物具有相同或相似的功能 组成MHC的各种基因根据结构和功能 传统上分为 类 类和 类 编码的产物分别称为 类 类和 类抗原 分子 经典的I类基因和II类基因 他们的产物具有抗原提呈功能 并显示极为丰富的多态性 直接参与T细胞的激活和分化 参与调控适应性免疫应答 免疫功能相关基因 包括传统的 类基因 以及除经典I类基因和II类基因之外的新近确认的多种基因 它们主要参与调控固有免疫应答 11 一 经典的MHC 类和 类基因 1 小鼠的MHC H 2复合体 位于小鼠的第17对染色体 约1500kb 由 类 类 类基因组成 类和 类基因参与免疫应答的遗传调控 类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子 通常所说为MHC 类和MHC 类基因 12 2 人的MHC HLA复合体 HLA humanleukocyteantigen 最初在人的白细胞上发现的 HLA 即人类白细胞抗原 是人的MHC 位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群 其编码产物参与免疫应答和免疫调控 13 2 人的MHC HLA复合体 HLA基因复合体位于人6p21 31 全长约3600kb 包括224个基因座位 由HLA 类 类 类基因组成 经典的HLA I类基因集中在远离着丝点的一端 包括B C A三个座位 其产物称为HLA I类分子 I类基因仅编码I类分子异二聚体中的重链 轻链为 2微球蛋白 其编码基因位于第15号染色体 HLA II类基因在复合体中位于近着丝点一端 由DP DQ DR三个亚区组成 其编码产物称为HLA 类分子 HLA 类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因 二 I类和II类基因的表达产物 HLA分子 经典的HLA I类分子和II类分子在结构 组织分布和功能上各有特点 I类分子由重链 链 和 2 m组成 分布于所有有核细胞表面 II类分子由 链和 链组成 仅表达于淋巴组织中的某些细胞表面 如专职APC 胸腺上皮细胞和活化的T细胞等 HLA I类和II类基因产物的比较 I类分子重链胞外段有三个功能区 a1 a2 a3 a1和a2构成抗原结合槽 是与抗原肽结合的部位 a3与 2 m构成免疫球蛋白样区 是CTL细胞CD8分子识别结合的部位 II类分子的 链和 链各有两个胞外功能区 a1 a2 1 2 其中a1和 1共同构成抗原结合槽 是与抗原肽结合的部位 a2和 2为免疫球蛋白样区 是Th细胞CD4分子识别结合的部位 25 HLA 分子与HLA 分子的比较 三 免疫功能相关基因 在固有免疫应答和免疫调节中发挥重要作用 1 血清补体成分编码基因 经典的III类基因 2 抗原加工提呈相关基因 位于II类基因区 1 蛋白酶体 亚单位基因 编码胞质溶胶中蛋白酶体 亚单位成分 蛋白酶体在APC中参与对胞质中内源性抗原的酶解 2 抗原加工相关转运物 TAP 基因 编码的TAP为内质网膜上一个异二聚体分子 参与对内源性抗原肽的转运 使其从胞质溶胶进入内质网腔 并与MHC I类分子结合 3 HLA DM基因 其产物参与APC对外源性抗原的加工提呈 帮助溶酶体中的抗原片段进入MHC II类分子的抗原结合槽 4 HLA DO基因 编码的DO分子是DM功能的负向调节蛋白 5 TAP相关蛋白基因 其编码的产物TAP相关蛋白 参与MHC I类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工提呈 3 非经典 类基因 包括HLA E HLA F HLA G等 1 HLA E 产物由重链 链 和 2m组成 可表达于各种组织细胞 其抗原结合槽能结合来自HLA I类和HLA G分子中由9个氨基酸残基组成的信号肽 2 HLA G 由重链 链 和 2m组成 4 炎症相关基因 1 TNF基因家族 其产物参与炎症 抗病毒的抗肿瘤 2 转录调节基因或类转录因子基因 I B 家族 可参与调节转录因子NF B的活性 3 MHCI类相关基因 MIC 家族 其产物是NK细胞激活性受体NKG2D的配体 4 热休克蛋白 HSP70 基因家族 其产物参与炎症和应激反应 第二节MHC的多态性 一 多态性的基本概念多态性 是指在一随机婚配的群体中 染色体同一基因座位有两种以上等位基因型 即可能编码二种以上的产物 MHC复合体是已知的人体最复杂的基因复合体 有高度的多态性 MHC的多态性 是指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别 HLA等位基因及其产物结构上存在的差异即多态性 主要表现在构成抗原结构槽的氨基酸残基在组成和序列上不同 MHC多态性的原因有二 1 复等位基因MHC的每一个基因座位都存在为数众多的复等位基因 由于各个基因座位组合是随机的 因此MHC基因型可有108 这是MHC多态性的主要的原因 2 共显性每个细胞表面表达父系和母系两种HLA分子 二 连锁不平衡和单体型连锁不平衡 由于MHC复合体的各座位是紧密连锁的 如果各等位基因随机组合构成单体型 则某一单体型的出现频率应等于组成该单体型的各基因频率的乘积 但实际上 MHC各基因并非完全随机地组成单体型 此即连锁不平衡性 即两个或两个以上基因座位的等位基因 同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率 单体型 指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合 第三节MHC分子和抗原肽的相互作用 MHC以其产物结合并提呈抗原肽供TCR识别 必然涉及MHC和抗原肽的结合 MHC I类分子凹槽 Ag结合槽 两端封闭 接纳的抗原肽为8 10个氨基酸残基 MHC II类分子凹槽 Ag结合槽 两端开放 接纳的抗原肽为13 17个氨基酸残基 一 抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础 与HLA分子Ag结合槽相结合的抗原肽往往都带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合的特定部位 称锚定位 该位置的氨基酸残基称为锚定残基 能和同一类MHC分子结合的抗原肽 其锚定位和锚定残基往往相同或相似 41 锚定位 HLA分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位 锚定残基 能与HLA分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基 二 抗原肽和MHC分子相互作用的特点 1 抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性 HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位 一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合 也可以提呈同一抗原分子的不同表位 并非呈现一对一的关系 特异性不高 2 个体差异性 不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段 造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异 也即对疾病的易感性不同 3 包容性 一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段 4 组成共同基序的X氨基酸的可变性 一种MHC分子结合多种抗原肽 活化多个抗原特异T细胞克隆 不同MHC分子结合的抗原肽 可拥有相似的共同基序 第四节MHC的生物学功能 一 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答经典的MHC 类和 类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞 参与适应性免疫应答 1 T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别 CD4 Th细胞识别 类分子提呈的外源性抗原肽 CD8 CTL细胞识别 类分子提呈的内源性抗原肽 由此形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的MHC限制性 MHC限制性 在免疫应答的过程中 只有当相互作用细胞双方的MHC分子一致时 免疫应答才能发生 如 T细胞与APC T细胞与靶细胞等 蛋白酶体 感染细胞合成的病毒蛋白 病毒 MHC 类分子 细菌 Ag肽 MHC 类分子 内体 溶酶体 M C 内质网 Ag肽 MHC 类分子 TAP MHC 类分子 2 被MHC分子结合并提呈的成分 可以是自身抗原 甚至是MHC分子本身 由此MHC参与构成自身免疫性 参与对非己MHC抗原的应答 并参与T细胞在胸腺中的选择和分化 3 MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者 4 MHC参与构成种群基因结构的异质性 由于不同MHC分子加工提呈的抗原肽往往不同 这一特点赋予不同个体抗病能力的差异 二 作为调节分子参与固有免疫应答MHC中的免疫功能相关基因参与对固有免疫应答的调控 1 经典的 类基因编码为补体成分 参与炎症反应 对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生 2 非经典 类基因和MHC 类相关基因产物 调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性 3 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应 并在应急反应中发挥作用 第五节HLA与临床医学 一 HLA与器官移植器官移植的成败主要取决于供 受者间的组织相容性 其中HLA等位基因的匹配程度起关键作用 二 HLA分子的异常表达和临床疾病所有有核细胞表面表达HLA I类分子 但肿瘤细胞HLA I类分子的表达往往减弱甚至缺如 以致不能有效地激活特异性CD8 CTL 造成肿瘤逃脱免疫监视 与此相反 某些自身免疫病中 原先不表达HLA II类分子的上皮细胞 可被诱导表达HLA II类分子 三 HLA与疾病关联带有某些特定HLA等位基因或单体型的个体易患某一疾病或对该疾病有较强的抵抗力 四 HLA与亲子鉴定和法医学两个无亲缘关系个体间 在所有HLA基因座位上拥有相同等位基因的机会几乎等于零 而且 每个人所拥有的HLA等位基因型别一般