小细胞肺癌靶向治疗完整版本.ppt

小细胞肺癌耐药机制及治疗新靶点 简介 SCLC约占肺癌的15 是一种化疗敏感实体肿瘤 表现早期广泛转移 化疗是SCLC治疗的主要手段 但在过去的20年 尽管化疗进展 其生存期没有显著的提高 LD中位生存期为12 20个月 生存期 5年患者不足6 12 ED中位生存期为7 12个月 生存期 2年患者不足5 5年生存率仅为2 原发或获得性耐药是限制化疗效果的主要原因 深入了解SCLC耐药及生物学特性对克服耐药及寻找新的治疗靶点有临床意义 耐药机制 MDRATP bindingcassettePgpMRP1 MRP2 MRP3BCRP breastcancerresistanceprotein RLIP76DNAexcisionrepairgene核苷酸切除修复 nucleotideexcisionrepair NER CG NER globalgenomicNER ERCC1TC NER trancription coupledNER BRCA1 breastcancersusceptibilitygene1 ECMAKT mTORBCL 2 BCL xl ATP bindingcassettetransporters 目前为止 证实人类至少存在48种ABC ATP bindingcassette transporters 分为7个亚家族 其中Pgp MRP1 MRP2 MRP3 在SCLC体外试验研究较多 提示在多种SCLC耐药细胞中表达升高 主要机制是通过ATP依赖性药物输出泵增加肿瘤细胞药物外运 降低细胞内药物浓度 表现细胞耐药 BCRP breastcancerresistanceprotein 近来研究发现与SCLC耐药相关 ImmunohistochemicalExpressionofMRP2andClinicalResistancetoPlatinum basedChemotherapyinSmallCellLungCancer n 61transbronchialbiopsy TBB specimensimmunohistochemicalanalysisP gp MRP1 MRP2 andp53ANTICANCERRESEARCH27 4351 4358 2007 Chemotherapeuticregiment Responsetochemotherapyaccordingtoimmunostaining Responsetochemotherapyaccordingtoimmunostaining CAVorplatinum basedchemotherapy Multiplelogisticregressionanalysisforchemotherapyresponse FactorOddsratio 95 CI Inplatinum basedchemotherapytheexpressionofP gpandMRP2correlatedwithchemoresistance ThisfindingsuggestthattheimmunohistochemicalexpressionofMRP2maybeausefulpredictorintheclinicalresistancetocisplatin Expressionofbreastcancerresistanceproteinisassociatedwithapoorclinicaloutcomeinpatientswithsmall celllungcancer n 130tumorbiopsyspecimensimmunohistochemicalanalysisP gp MRP1 MRP2 andBCRPLungCancer 2008Nov24 Chemotherapeuticregiment AssociationbetweenexpressionofABCtransporterandresponsetochemotherapyandsurvival p 0 05 thepresentstudyindicatedthatimmunohistochemicalexpressionofBCRPissignificantlyassociatedwithresponseandPFSinSCLCpatientstreatedwithplatinum basedchemotherapy 目前已研究出多种BCRP抑制剂 小结 体外研究中提示ATP bindingcassettetransporters中Pgp MRP1 MRP2 MRP3 BCRP与SCLC耐药相关 Pgp MRP1类耐药包括多种化疗药物doxorubicin vincristine vinblastine etoposide paclitaxel 临床试验结果示Pgp MRP2 BCRP与耐药相关 BCRP表达与化疗患者Response及PFS显著提示作用 目前研制多种BCRP抑制剂 集中于体外实验 PhaseII试验结果显示VX 710 Pgp及MRP1抑制剂 与DoxorubicinandVincristine联合治疗没有提高SCLC缓解率 Cancer 2007Mar1 109 5 924 32 DNAexcisionrepairgene 核酸外切修复家族重要成员 参与DNA链切割和损伤识别 体外试验集中于ERCC1 RRM1 TopoIIalpha Excisionrepaircrosscomplementing 1andtopoisomeraseIIalphageneexpressioninsmall celllungcancerpatientstreatedwithplatinumandetoposide aretrospectivestudy n 85TumorbiopsyspecimensPCRERCC1 RRM1 andTopoIIalphamRNAexpressionJThoracOncol 2008Jun 3 6 583 9 LDpatientswithlowERCC1hadsignificantlylongersurvival mediansurvival14 9versus9 9 p 0 012 RRM1levelsshowednoinfluenceonoutcome Atthemultivariateanalysis ERCC1wasconfirmedtobeanindependentprognosticfactorforsurvivalinLDpatients NosignificantrolewasfoundforERCC1 RRM1inEDpatients Expressionofbreastcancerresistanceproteinisassociatedwithapoorclinicaloutcomeinpatientswithsmall celllungcancer p 0 05 ECM WehaveshownthatECMproteinscanprotectSCLCcellsfromchemotherapy inducedapoptosis Themechanismunderlyingthisprocessseemstobethat1 integrin mediatedadhesionofSCLCcellstoECMproteinspromotestyrosinephosphorylation andthisblockschemotherapy inducedactivationofthecaspasepathwayThismechanismisindependentofchemotherapy inducedinhibitionoftopoisomeraseII TheECM mediatedprotectiveeffectcouldbeblockedbyeitherafunction blockingantibodyto1integrinorbyatyrosinekinaseinhibitor 目前尚无此方面临床实验 BCL 2 BCL 2属于抗凋亡蛋白 在大多SCLC及组织标本中过表达 SCLC中BCL 2表达增加可增强抗凋亡作用 促进肿瘤进展 增加化疗或放疗抵抗 BCL 2上调可抑制由cisplatin doxorubicin etoposide诱导凋亡 IntJCancer2002 97 584 92 细胞试验提示BCL 2反义寡核苷酸可减少SCLC活性 与化疗结合可产生协同作用 PhaseI试验应用BCL 2反义寡核苷酸与carboplatinandetoposide联合缓解率有一定提高 JClinOncol2004 22 1110 7 分子细胞生物学异常 目前SCLC发病的确切机制仍不清楚 已了解SCLC中某些重要的基因及分子改变 自分泌生长环路建立原癌基因激活抑癌基因缺失或失活 Molecularabnormality RTK c Kitover expressionc KitmutationVEGFover expressionEGFRmutationErbB 2over expressioninextensivestageSCLCc Metmutationand orover expressionFGFRover expression Presenceofautocrinegrowthloops IGF I IGF IRSCF c KitVEGF VEGFRHGF c Met PI3K Akt mTORpathway ConstitutivelyactivatedPI3KConstitutivelyactivatedAktPI3Kover expressionPTENmutationS6K1 S6K2over expression Bcl 2 Bcl 2over expression Rasactivation Down regulationofRasGAPRasover expression Myc Mycover expression IGF IR 小细胞肺癌细胞系中IGF IGF IR高表达提示其形成自分泌环路促进SCLC生长 IGF IGF IR通过PI3K AKT途径刺激SCLC生长 可增加化疗诱导凋亡的抵抗作用 NVP ADW742与IGF IR结合防止其磷酸化 有抗肿瘤活性 目前主要为体外试验 NVP ADW742可提高多种细胞系对VP 16 卡铂的化疗敏感性 最佳化疗敏感性为与IGF IR及c Kit抑制剂联合应用 C Kit C kit属于PDGF c kit受体酪氨酸激酶家族 与SCF结合激活JAK STAT PI3K及MAP激酶通路促进细胞生长与分化 STI 571 Imatinib 8 小细胞肺癌中发现C kit外显子9和11点突变 其他未发现C kit编码序列任何突变 单药格列卫体内无抗肿瘤活性 针对多个信号途径多靶点抑制可能比单药治疗SCLC更有潜在意义 动物模型显示格列卫与化疗联合促进肿瘤生长抑制及凋亡 FGFR 成纤维细胞生长因子与FGFR结合激RAS MEK Erk1 2和PI3K Akt信号通路 成纤维细胞生长因子在肿瘤细胞中广泛表达 是肿瘤细胞的有丝分裂原 同时细胞外成纤维细胞生长因子在生理浓度时可引起肿瘤对放化疗的抵抗 但目前为止 临床前研究还未完成 EGFR EGFR属于ErbB受体酪氨酸激酶家族 EGFR促进细胞增殖 分化 迁移 存活 黏附和血管生成 吉非替尼为小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼治疗SCLC的 期临床试验 入组19例 18例曾接受过治疗 仅2例患者观察到小于90d的病情稳定结果 其他患者没有观察到明显的疗效 研究者认为可能是因为EGFR在SCLC中表达水平较低的原因 2006年报道了1例SCLC患者服用吉非替尼3周后评效为部分缓解研究发现 该患者的肿瘤组织中存在EGFR的编码区域第15位碱基对缺失 VEGFR VEGF信号通路使内皮细胞的增生 迁移 侵袭作用增强 从而促进肿瘤新生血管形成 VEGF抑制剂VEGFR的单克隆抗体贝伐单抗酪氨酸激酶的小分子抑制剂索拉菲尼 AZD2127 苏尼替尼 范得它尼 ZD6474 ECOG2E3501是贝伐单抗联合依托泊苷 顺铂治疗初治的广泛期SCLC的 期临床试验 入组64例 对39例进行了评价 完全缓解4例 部分缓解23例 有效率为69 随访6个月时无进展生存者达33 范得它尼作为维持治疗的 期临床研究SCLC放化疗或单纯化疗有效者随机分组 一组继续化疗 一组行范得它尼维持治疗 入组107例 46例局限期 61例广泛期 中位无进展生存时间无明显统计学差异 分别为2 8个月 2 7个月 总生存率亦无统计学差异 分别为11 9个月 10 6个月 因此范得它尼对SCLC维持治疗无明显效果 PI3K Akt mTOR抑