第十章药品质量与药品标准

第十章第十章 药品质量与药品标准药品质量与药品标准 购买一手资料联系购买一手资料联系 QQ 2590391670 后续习题班 冲刺班课程均同步更新 后续习题班 冲刺班课程均同步更新 1 国家药品标准 1 国家药品标准的效力及组成 2 国家药品标准的制订原则 2 国际药品标准美国 英国 欧洲 日本等药典的主要内容和特点 一 药品标准与药典 3 中国药典中国药典 1 中国药典的主要内容和结构 2 凡例内容 类别 规格 贮藏 检验方法和限度 标准 品 对照品 计量单位名称和符号 精确度等 3 通则和正文的结构与内容 1 药品检验程序与项药品检验程序与项 目目 1 取样 2 性状 3 鉴别 4 检查 5 含量与效价测定 6 微生物限度检查 2 药品质量检验 1 药品监督机构 2 药品检验类别 3 药品检验报告 二 药品检验与体内药 物检测 3 体内药物检测 1 体内样品的种类 2 体内样品的测定 3 药动学参数的测定 第一节第一节 药品标准与药典药品标准与药典 一 国家药品标准一 国家药品标准 国家药品标准具有法律的效力具有法律的效力 它是国家为保证药品质量所制定的关于药品的规格 检验方法以及 生产工艺的技术要求 也是药品的生产 经营 使用 检验和监督管理部门共同遵循的法定依据 涉涉 及药品全过程及药品全过程 包括 包括 3 3 种 种 中华人民共和国药典 药品标准 部颁标准 或 局颁标准 和药品 注册标准 国家药品标准制定原则国家药品标准制定原则 1 针对性针对性 检测项目的制订要有针对性 2 项目制定的针对性 2 科学性科学性 检验方法的选择要有科学性 方法的科学性 3 合理性合理性 标准限度的规定要有合理性 限度的合理性 二 国际药品标准二 国际药品标准 美国药典 USPUSP 或或 USP NFUSP NF 美国国家处方集 NF 英国药典 BP 欧洲药典 EPEP 或或 Ph Eur Ph Eur 日本药局方 JP 中华人民共和国药典 ChP 简称 中国药典 记缩写记缩写 一 美国药典 USP 或 USP NF 美国药典 国家处方集 USP NF 最新版本为 USP 37 NF 32 于 2014 年 5 月 1 日生效 USP NF 的基本内容包括 凡例 通则和标准正文凡例 通则和标准正文 中国药典也是 USPUSP 收载原料药和制剂标准 食品补充剂标准 收载原料药和制剂标准 食品补充剂标准 NFNF 收载药用辅料标准 收载药用辅料标准 USP 37 NF 32 分为分为 4 4 卷卷 每卷均有 每卷均有 总索引 总索引 USPUSP 凡例和总则指南凡例和总则指南 USP NF 标准正文按首字母首字母排列 同一品种原料药标准在前 制剂标准在后 原料药标准包括原料药标准包括 法定名称 英文名称 结构式 分子式 分子量 化学名 结构式 分子式 分子量 化学名 CACA 登记号 登记号 成分和 含量限度 鉴别 含量测定 检查 以及包装与贮藏 USP 参考标准物质等辅助信息 药物制剂标准包括 法定名称 含量限度 鉴别 含量测定 检查 以及包装与贮藏 标签说明 USP 参考标准物质等辅助信息 二 英国药典 BP 最新版本为 BP 2014 于 2014 年 1 月 1 日生效 BP 2014 收载有欧洲药典 7 0 版及 7 1 7 8 增补本的所有正文品种 BP 2014 分为 6 卷 前前 5 5 总索引位于第总索引位于第 5 5 卷末 第卷末 第 6 6 卷为兽药典卷为兽药典 BPBP 的凡例分为三部分的凡例分为三部分 BP 收录欧洲药典品种的标识 BP 的凡例内容 欧洲药典的凡例内容 凡例在各卷正文品种前 BP 正文品种标准与 USP NF 基本一致 若正文某一品种也被欧洲药典收载 则自 化学名称化学名称 项下 3 起的内容直接采用欧洲药典内容 三 欧洲药典 Ph Eur 或 EP 由欧洲药品质量理事会 由欧洲药品质量理事会 EDQMEDQM 编辑出版 有英文和法文两种法定版本 编辑出版 有英文和法文两种法定版本 Ph Eur 出版周期为出版周期为 3 3 年 每年发行年 每年发行 3 3 个增补本个增补本 最新版为 2014 年 1 月 1 日生效的第 8 版 缩写为 Ph Eur 8 0 或 EP8 0 Ph Eur 分为 2 卷 第一卷收载有 凡例 附录方法 制剂通则 EP EP 不收载制剂不收载制剂 指导原则等 第二卷为药品标准 收载有原料药的标准 四 日本药局方 JP 由日本药局方编辑委员会编制 目前的最新版是 2012 年出版的第 16 版 记为 JP 16 JP 收载内容包括 凡例 原料药通则 制剂通则 通用试验方法 正文 红外光谱集 紫外 可见光 谱集 一般信息 附录 原子量表原子量表 三 中国药典 三 中国药典 中国药典中国药典 ChPChP 由国家药典委员会编制和修订 国家食品药品监督管理总局 由国家药典委员会编制和修订 国家食品药品监督管理总局 CFDACFDA 颁布执 颁布执 行 行 中国药典 每每 5 5 年年出版 1 版 现行版为 中国药典 2015 年版 ChP 2015 4 中国药典中国药典 由一部 二部 三部 四部及增补本由一部 二部 三部 四部及增补本组成 中国药典中国药典 标准体系构成包括三部分 标准体系构成包括三部分 凡例凡例 通则通则 各部的标准正文各部的标准正文 一 凡例 定义 凡例是对正文及与质量检定等所有有关的共性问题所有有关的共性问题的统一规定 在总则及各部中列于正文之前列于正文之前 凡例 系对本版药典收载的 正文 通则 名称及编排 项目与要求 检验方法和限度 标准品 对照品 计量 精确度 试药 试液 指示剂 动物试验 说明书 包装和标签等内容 的定义 检测方 法与要求的统一规定统一规定 提醒 对于凡例规定的内容我们只记重要考点 考点 1 名称及编排 中国药典 收载的中文药品名称均为法定名称中文药品名称均为法定名称 中文名称采用 中国药品通用名称中国药品通用名称 CADNCADN 英文名称采用 国际非专利药品名称 国际非专利药品名称 INNINN 考点 2 规格 即制剂的标示量标示量 系指每一支 片或其他每一单位制剂中含有主药的重量 或效价 或含量 或 装量 注射液项下 如为注射液项下 如为 1ml 10mg 1ml 10mg 系指注射液装量为 系指注射液装量为 1ml1ml 其中含有主药 其中含有主药 10mg10mg 考点考点 3 3 贮藏 贮藏 区分两组概念 第一组概念区分 避光 系指用不透光的容器包装 密闭 系指将容器密闭 以防止尘土及异物尘土及异物进入 密封 系指将容器密封以防止风化 吸潮 挥发或异物进入防止风化 吸潮 挥发或异物进入 熔封或严封 系指将容器熔封或用适宜的材料严封 以防止空气与水分的侵入防止空气与水分的侵入并防止污染 第二组概念区分 阴凉处 系指贮藏处温度不超过不超过 20 20 凉暗处 系指贮藏处避光并温度不超过避光并温度不超过 20 20 5 冷处 系指贮藏处温度为 2 2 10 10 常温 系指温度为 10 10 30 30 除另有规定外 贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指常温 注意与室温区分注意与室温区分 考点 4 检验方法和限度 中国药典 正文收载的所有品种 均应按规定的方法进行检验 采用其他方法的要与药典方法对比 仲裁时仍以 中国药典 方法为准 考点 5 标准物质 两品 标准品 对照品 系指用于鉴别 检查 含量测定的标准物质 由国务院药品监督管理部门指定的 单位制备 标定和供应 不包括色谱用内标物质不包括色谱用内标物质 标准品 用于生物检定 抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质用于生物检定 抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质 按效价单位 或按效价单位 或 g g 计 以国际标准品标定计 以国际标准品标定 对照品 系指用于鉴别 检查 含量测定及仪器校准的标准物质 除另有规定外 均按干燥品 或干燥品 或 无水物 无水物 进行计算后使用 考点 6 计量单位 表 法定计量单位名称和单位符号 长度 米 m 分米 dm 厘米 cm 毫米 mm 微米 m 纳米 nm 体积 升 L 毫升 ml 微升 l 质 重 量 千克 克 g 毫克 微克 g 纳克 ng 压力 兆帕 MPa 千帕 kPa 帕 Pa 续表 动力黏度 帕秒 Pa s 有压力才有动力 运动黏度 平方毫米每秒 mm2 s 波数 厘米的倒数 cm 1 密度 千克每立方米 m3 克每立方厘米 g cm3 放射性活度 吉贝可 GBq 兆贝可 MBq 千贝可 kBq 贝可 Bq 考点 7 精确度 一 供试品与试药的称取 小数点后多一位小数点后多一位 主要记例子主要记例子 6 二 区分几组概念 按干燥品 或无水物 或无溶剂物 计算 应取未经干燥 或未去水 或未去溶剂 的供试 品进行试验 测得干燥失重 或水分 或溶剂 再在计算时从取用量中扣除 空白试验 系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下 按同法操作所得的结果 含量测定中的 并将滴定的结果用空白试验校正并将滴定的结果用空白试验校正 是指按供试品消耗滴定液的量 ml 与空白试验中 所消耗滴定液的量 ml 之差进行计算 室温 试验时的温度 未注明者 系指在室温下进行 除另有规定外 应以 25 2 5 2 为准 考点 8 试药 试液 指示剂 试液 试剂 缓冲液 指示剂 滴定液均应符合通则的规定或按照通则的规定制备 试验用水 除另有规定外 均系指纯化水纯化水 酸碱度检查所用的水酸碱度检查所用的水 均系指新沸并放冷至室温的水均系指新沸并放冷至室温的水 去除水中二氧化碳等气体 二 通则 二 通则 包含包含 制剂通则 通用方法 检测方法和指导原则 编码以 XXYY 4 位阿拉伯数字表示 其中 XX 为类别类别 YY 为亚类亚类及条目条目 1 1 制剂通则制剂通则 按照药物剂型分类 针对剂型特点所规定的基本技术要求 收载 4141 种剂型 举例 举例 0101 0101 片剂片剂 为制剂通则 0100 类片剂条目 规定了片剂的定义 分类 重量差异 崩解时限 2 2 通用方法通用方法 检测方法检测方法 正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备 程序 方法统一的设备 程序 方法 及限度等 及限度等 包括 光谱法 色谱法 物理常数测定法 限量检査法 生物学相关检测法 中药相关检査法 生物 制品相关检查法 化学残留物测定法 微生物检査法 生物活性 效价测定法 试剂与标准物质 等 2424 类类 250250 条条 举例 举例 05120512 高效液相色谱法高效液相色谱法 为色谱法类 0500 柱色谱法亚类 051 检测方法的第 2 条 0512 07030703 氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法 为其他测定法 0700 类 3 3 指导原则指导原则 系为执行药典 考察药品质量 起草与复核药品标准等所制定的指导性规定 不作为指导性规定 不作为 强制的法定标准强制的法定标准 包括 包括 各类指导原则 XXXX 指导原则 等 7 7 类类 2929 条条 7 举例 举例 91019101 药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则 规定了需要验证的分析项目 验证的内容及其方 法与数据要求 包括包括 准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围及耐用性 三 正文 三 正文 药品标准的主体 按顺序可分别列有 按顺序可分别列有 品名 中文名 汉语拼音与英文名 有机药物的结构式 分子式与分子量 来源 中药 来源 中药 或化学名 称 含量或效价的规定含量或效价的规定 处方 制法 性状 鉴别 检查 含量或效价测定测定 类别 规格 贮藏及制剂等 阿司匹林阿司匹林 AsipilinAsipilin AspirinAspirin 本品为 2 乙酰氧基 苯甲酸 按干燥品计算 含 C9H8O4不得少于 99 5 性状性状 鉴别鉴别 FeCl3 检查检查 游离水杨酸 含量测定含量测定 酸碱滴定 类别类别 解热镇痛非甾体抗炎药 抗血小板聚集药 贮藏贮藏 制剂制剂 片剂 肠溶制剂 栓剂 提醒 提醒 正文规定的内容我们也只记重要考点 考点考点 1 1 名称 名称 中国药典 收载的名称 中文名称 法定 中文名称 法定 汉语拼音和英文名称 阿司匹林阿司匹林 中文名 中国药品通用名称 CADNCADN AspirinAspirin 英文名 国际非专利药名 INNINN 考点考点 2 2 分子式和分子量 分子式和分子量 阿司匹林阿司匹林 分子式 分子式 C C9 9H H8 8O O4 4 C 首位 H 第二 其余元素按英文字母顺序排列英文字母顺序排列 原子个数右下标右下标 阿司匹林阿司匹林 分子量 分子量 180 16180 16 数字写到小数点后第二位 数字写到小数点后第二位 考点考点 3 3 含量或效价的规定 含量限度 含量或效价的规定 含量限度 原料药原料药 用有效物质所占的百分数百分数 表示 一般指重量百分数重量百分数 抗生素或生化药品抗生素或生化药品 含量限度用效价单位效价单位 国际单位 IU 表示 制剂 制剂 用含量占标示量的百分率占标示量的百分率来表示 阿司匹林按干燥品计算 含 C9H8O4不得少于 99 5 考点考点 4 4 性状 性状 外观 嗅味 溶解度 物理常数 1 溶解度溶解度 极易溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 极微溶解 几 乎不溶或不溶 7 7 种种 极易溶解极易溶解 是指溶质 1g ml 能在溶剂不到 1ml1ml 中溶解 几乎不溶或不溶几乎不溶或不溶 是指溶质 1g ml 在溶剂 10000ml10000ml 中不能完全溶解 2 物理常数物理常数 主要有 相对密度 馏程 熔点熔点 凝点 比旋度 折光率 黏度 吸收系数 碘值 皂化值和酸值 熔点 熔点 可以辅助鉴别药品真伪 可以辅助鉴别药品真伪 反映药物纯度 反映药物纯度 8 考点 5 鉴别 定义 指用规定的试验方法来辨别药品的真伪 阿司匹林的鉴别阿司匹林的鉴别 加热水解后与 FeCl3反应生成紫堇色化合物 碱水解后再酸化析出水杨酸沉 淀及醋酸臭味 红外光谱法鉴别 IR 考点 6 检查 包含 安全性 有效性 均一性 纯度检查安全性 有效性 均一性 纯度检查 1 安全性检查 异常毒性 无菌 热原 细菌内毒素 升 降压物质 过敏反应等 2 有效性检查 和药物的疗效有关 但不能通过其他分析有效控制的项目 比如 抗酸药检查 制酸力制酸力 含氟或乙炔基的要检查含氟或乙炔基的要检查 含氟量含氟量 和和 乙炔基乙炔基 难溶性药物微粉 难溶性药物微粉 化后检查化后检查 粒度粒度 片剂检查 片剂检查 崩解时限崩解时限 或或 溶出度溶出度 3 均一性检查 主要检查制剂均匀程度 重量差异 含量均匀度 4 纯度检查 药物中杂质检查 一般为杂质限量检查杂质限量检查 比如 游离水杨酸 不得超过 0 1 一般杂质 共性 氯化物 砷盐 易炭化物 干燥失重 炽灼残渣 重金属 特殊杂质 特性 药品特有杂质 如阿司匹林检查 游离水杨酸 考点 7 含量和效价测定 化学分析法 精密度高 准确性好 原料药 酸碱滴定 氧化还原滴定 仪器分析法 灵敏度高 专属性强 药物制 剂 紫外 荧光 原子吸收 分光光度法 高效液相 气相 色谱法 生物活性测定生物活性测定 法法 根据药品对微生物作用强度测定 效价 抗生素抗生素生物 微生物检定法 练习 练习 最佳选择题 中国药典 的现行版本为 A 2000 年版 B 2003 年版 C 2005 年版 D 2010 年版 E 2015 年版 9 正确答案 E 中国药典 中 收载阿司匹林 含量测定 的部分是 A 一部凡例 B 一部正文 C 二部凡例 D 二部正文 E 三部正文 正确答案 D 药品贮藏项下规定的 常温 系指贮藏温度为 A 0 以下 B 2 10 C 10 30 D 不超过 20 E 不超过 30 正确答案 C 国家药品标准中 原料药的含量限度 如未规定上限时 系指上限不超过 A 95 0 B 99 0 C 100 0 D 101 0 E 105 O 正确答案 D 药品检验时 精密称定 系指称取重量应准确至所取重量的 A 十分之一 B 百分之一 C 千分之一 D 万分之一 E 十万分之一 正确答案 C 10 配伍选择题 A INN B ChP C CADN D Ph Eur E USP 1 美国药典的英文缩写是 2 中国药典的英文缩写是 3 欧洲药典的英文缩写是 4 中国药品通用名称 的英文缩写是 正确答案 E 正确答案 B 正确答案 D 正确答案 C 法定计量单位名称和单位符号 A Mpa B MBq C Pa s D Pa E mm2 s 1 动力黏度单位 2 放射性活度单位 3 运动黏度单位 正确答案 C B E 动力黏度 帕秒 Pa s 有压力才有动力 运动黏度 平方毫米每秒 mm2 s 波数 厘米的倒数 cm 1 密度 千克每立方米 m3 克每立方厘米 g cm3 放射性活度 吉贝可 GBq 兆贝可 MBq 千贝可 kBq 贝可 Bq 综合分析选择题 药典中具有如此结构的药物 1 该药物的法定名称为 A 扑热息痛 B 布洛芬 C 阿司匹林 D 乙酰水杨酸 E 阿莫西林 正确答案 C 11 药典中具有如此结构的药物 2 该药物检查项下的特殊杂质为 A 重金属 B 游离水杨酸 C 酮体 D 莨菪碱 E 乙炔基 正确答案 B 药典中具有如此结构的药物 3 该药物原料药含量测定方法为 A 红外光谱法 B 生物活性测定法 C 高效液相色谱法 D 酸碱滴定法 E 氧化还原滴定法 正确答案 D 多项选择题 中国药典 标准体系包括 A 索引 B 凡例 C 通则 D 正文 E 附录 正确答案 BCD 中国药典 标准体系构成包括三部分 凡例 通则 各部的标准正文 下列属于 中国药典 标准正文内容的是 A 中文名称 B 含量测定 C 制剂通则 D 鉴别 E 贮藏和制剂 12 正确答案 ABDE 正文内容 品名 中文名 汉语拼音与英文名 结构式 分子式与分子量 来源 中药 或化 学名称 含量或效价的规定 处方 制法 性状 鉴别 检査 含量或效价测定 类别 规格 贮藏 及制剂等 第二节第二节 药品质量检验与体内药物检测药品质量检验与体内药物检测 1 药品检验程序与项目药品检验程序与项目 1 取样 2 性状 3 鉴别 4 检查 5 含量与效价测定 6 微生物限度检查 2 药品质量检验 1 药品监督机构 2 药品检验类别 3 药品检验报告 二 药品检验与体内药物检测 3 体内药物检测 1 体内样品的种类 2 体内样品的测定 3 药动学参数的测定 一 药品检验的程序与项目一 药品检验的程序与项目 一 取样 取样原则 样品应真实且有代表性 方法具科学性 一般为多部位等量取样多部位等量取样 混合后作为样品 进行检验 一次取得的样品至少可供 3 3 次次检验用 样品总件数样品总件数 n 3n 3 时 每件取样时 每件取样 样品总件数样品总件数 3 3 n 300n 300 时 按时 按的取样量进行随机取样的取样量进行随机取样 样品总件数样品总件数 n n 300300 时时 按 按 取样量随机取样取样量随机取样 二 性状 检验工作第一步 药物性状 外观 形态 色泽 嗅味等 物理常数 熔点 旋光度等 1 外观 对药品质量的初步感官评价 存在一定的主观性 所以在药品质量评价中仅作为参考依据仅作为参考依据 例如 片剂外观应完整光洁 色泽均匀 有适宜的硬度和耐磨性 避免磨损或破碎 非包衣片应符合片剂脆碎度检査法的要求非包衣片应符合片剂脆碎度检査法的要求 13 2 物理常数测定法 1 熔点测定法 毛细管测定法 条件 遇热晶型不转化 初熔点与全熔点易区分遇热晶型不转化 初熔点与全熔点易区分 第一法 测定易粉碎固体药品 多数药物多数药物 未注明均为此法 普鲁卡因 硫酸阿托品 第二法 测定不易粉碎固体药品 脂肪 脂肪酸 石蜡 羊毛脂等 第三法 测定凡士林或其他类似物 乙琥胺乙琥胺 2 旋光度测定法 记几个数字 旋光度 旋光度 左旋 左旋 右旋 右旋 比旋度 偏振光透过长 1dm 且每 1ml 中含有旋光性物质 1g 的溶液 在一定波长与温度下 测得的旋光度称为比旋度 注 除另有规定外 测定温度为 20 20 测定管长度为 1dm1dm 使用钠光谱的 D 线 589 3nm589 3nm 作光源 在此条件下测定的比旋度用表示 测定方法 旋光计读数至 0 010 01 测 3 3 次次读平均数 具有旋光性的药物 在具有旋光性的药物 在 性状性状 项下收载有项下收载有 比旋度比旋度 肾上腺素 硫酸奎宁 葡萄糖 阿莫 西林 氢化可的松等 顺口 葡萄不亏一身轻啊葡萄不亏一身轻啊 14 三 鉴别 1 化学鉴别法 颜色 沉淀 气体 焰色 1 颜色反应 7 种 记例子记例子 三氯化铁反应 酚羟基 FeCl3 显色 对乙酰氨基酚 阿司匹林 先水解 紫堇色 去氧肾上腺素 1 个酚羟基 紫色 肾上腺素 邻 2 酚羟基 翠绿色 重氮化反应 芳伯氨基 亚硝酸钠 重氮盐 碱性 萘酚 橙黄色 猩 红色偶氮化合物 磺胺甲噁唑 双缩脲反应 氨基醇 硫酸铜 碱性 蓝色 盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱 Vitali 反应 莨菪酸 硝酸共热 醇制氢氧化钾 深紫色 硫酸阿托品阿托品 Marquis 反应 异喹啉类生物碱 甲醛 硫酸 紫堇色 吗啡吗啡 硫色素反应 碱性下 Vb1 铁氰化钾 蓝色荧光的硫色素 维生素 B1 氧化还原褪色 司可巴比妥钠使碘褪色 维生素 C 使二氯靛酚钠试 液褪色 司可巴比妥钠 维生素 C 2 沉淀反应 2 2 个例子个例子 丙二酰脲的银盐反应 巴比妥类 碳酸钠 硝酸银 白色沉淀 一银盐 和二银盐 巴比妥类巴比妥类 含丙二酰脲结构 斐林试剂反应 葡萄糖 碱性酒石酸铜 红色沉淀 氧化亚铜 葡萄糖 果糖 麦芽糖 还原性糖还原性糖 3 气体生成反应 尼可刹米与氢氧化钠尼可刹米与氢氧化钠共热 二乙胺臭气 使湿润的红色石蕊试纸变蓝色 4 焰色反应 本法适用于含钠 Na 钾 K 钙 Ca 钡 Ba 锂 Li 等金属离子的盐类药物的鉴别 15 钾紫 钠黄 钙红 钡黄绿 通过绿玻璃显蓝色 钾紫 钠黄 钙红 钡黄绿 通过绿玻璃显蓝色 2 光谱鉴别法 采用分光光度法 测定药物的最大 或最小 吸收波长 或在最大 或最小 吸收波长处的吸光 度 或透光率 对该药物进行鉴别 与标准图谱对比 比如 红外光谱集 紫外光区 200nm 400nm 可见光区 400nm 760nm 紫外紫外 可见分光光度法 可见分光光度法 200 760nm200 760nm 近红外光区 760nm 2500nm 中红外光区 2 5 m 25 m 4000cm 1 400cm 1 红外分光光度法 1 紫外 可见分光光度法 波长范围 200nm 760nm 用于鉴别的通常为紫外吸收光谱 用于鉴别的通常为紫外吸收光谱 200nm200nm 400nm400nm 16 纵坐标 吸光度 横坐标 波长 布洛芬 在 265nm 与 273nm 的波长处有最大吸收在 245nm 与 271nm 的波长处有最小吸收 2 红外分光光度法 波长范围 2 5 m 25 m 4000cm 1 400cm 1 特点 IR 光谱有类似人指纹一样的专属特征 常用于鉴别鉴别 纵坐标 透光率 T 横坐标 波长 波数 cm 1 典型化学基团的红外吸收特征峰 峰位 cm 1 峰强振动形式归属基团或化学键 37503750 30003000 强vOH vNH O H N H 3300 3000 弱 中等v CH v CH vArH C H C H Ar H 3000 2700 弱 强 v CH C H 烷基 CHO 2400 2100 弱 中等vC C vC N C C C N 19001900 16501650 强vC O C O 醛 酮 羧酸及其衍生物 16701670 15001500 中等 强vC C vC H N H C C C N N H 1300 1000强 vC O C O 醚 酯 羧酸 17 10001000 650650 中等 强 C H Ar H 不同取代形式双键 苯环 3 色谱鉴别法 色谱法特点 高灵敏度 高选择性 高效能 应用范围广等优点 是分析混合物的最有效手段色谱法特点 高灵敏度 高选择性 高效能 应用范围广等优点 是分析混合物的最有效手段 18 19 色谱图 色谱响应信号随时间的变化曲线称为流出曲线或色谱图 1 常用术语 保留时间 tR 从进样开始到某个组分色谱峰顶点的时间间隔 单位通常为分钟 分钟 minmin 半高峰宽 Wh 2 峰高一半处的峰宽 W Wh 2 h 2 2 355 2 355 色谱峰上的拐点 即 0 607 倍峰高处至峰高垂线间的距离 峰宽 W 色谱峰两侧的拐点作切线 在基线上的截距称为峰宽 W 4 1 699WW 4 1 699Wh 2 h 2 峰高 h 组分色谱峰顶点至时间轴的垂直距离称为峰高 单位通常为毫伏 毫伏 mVmV 峰面积 A 组分色谱峰与基线围成的区域的面积称为峰面积 单位通常为毫伏毫伏 秒 秒 mV smV s 描述色谱峰的参数 保留时间 组分的鉴别鉴别 峰高或峰面积 组分的含量测定含量测定 峰宽 半高峰宽 色谱柱柱效柱效评价 2 常用方法 薄层色谱法 TLC 系将供试品溶液点样于涂布有固定相的薄层板上 经展开 检视后所得的色 20 谱图 与药物对照品按同法操作所得的色谱图进行比较 主要用于鉴别或杂质检查鉴别或杂质检查 比移值 Rf 了解 高效液相色谱法 HPLC 分离效能高 应用广泛 21 反相色谱 流动相极性 固定相极性反相色谱 流动相极性 固定相极性 应用最广泛应用最广泛 正相色谱 固定相极性 流动相极性 常利用色谱峰保留时间 常利用色谱峰保留时间 t tR R 进行鉴别 进行鉴别 四 检查 主要杂质检查方法 化学分析法 溶液澄清度 重金属 炽灼残渣等 光谱分析法 旋光度 紫外分光光度法等 色谱分析法 TLC HPLC GC 气相色谱法 包含 安全性 有效性 均一性 纯度检查 杂质检查 1 化学分析法 记住例子 溶液澄清度 阿司匹林显酸性 游离羧基 可溶于碳酸钠试液 VS 而酯类杂质不溶于碳酸钠试液 重金属 检查 硫代乙酰胺法 重金属杂质在 pH3 5 的醋酸盐缓冲液中与显色剂硫代乙酰胺反应呈 黄色至褐色 VS 与标准铅溶液同法反应对照 颜色不得更深 炽灼残渣 将阿司匹林于 700 800 高温炽灼后 以残留的无机盐类的重量限制金属性杂质 22 的量 2 光谱分析法 记住例子 紫外 可见分光光度法 肾上腺素检查 酮体 地蒽酚检查 二羟基蒽醌 地蒽酚 495nm 最大吸收 杂质 432nm 最大吸收 旋光度检查 阿托品特殊杂质 莨菪碱 阿托品为外消旋体 无旋光性 莨菪碱为左旋体 3 色谱分析法 1 薄层色谱法 检查原理 供试品溶液色谱图中除主斑点外的其他斑点 杂质斑点 与 相应的杂质对照品溶液色谱图中的主 斑点比较 颜色 或荧光 不得更深 杂质对照法 供试品溶液 VS 杂质对照品 浓度符合限度 自身稀释对照法 供试品溶液 VS 供试品的稀释液 稀释到规定限度 2 高效液相色谱法 内外加不加面 内标法 内标加入供试品中组成混合液测定 外标法 外标 供试品分别测定 加校正因子主成分自身对照法 不加校正因子主成分自身对照法 杂质与对照液主峰比较 面积归一化法 杂质峰面积占总面积的比例 3 气相色谱法 GC 主要用于检查残留溶剂 内标法 头孢地嗪钠含乙醇不超过 2 0 外标法 氨苄西林钠含二氯甲烷不超过 0 2 标准加入法 氨曲南含乙醇不超过 2 0 五 含量与效价测定 化学分析法 滴定分析法 原料药含量测定首选 酸碱滴定法 非水溶液滴定法 氧化还原滴定 仪器分析法 药物制剂含量测定 紫外 可见分光光度法 高效液相色谱法 生物活性测定法 抗生素效价测定 微生物检定法 23 1 滴定分析法 通过定量反应测定含量 1 酸碱滴定法 适用于 酸碱性药物及能与酸碱发生中和反应的药物 比如 阿司匹林 酸性指示剂 甲基橙 溴酚蓝 溴甲酚绿 甲基红 酸碱指示剂指示终点 碱性指示剂 溴百里酚蓝 酚红 酚酞 百里酚酞 2 非水溶液滴定法 非水碱量法 溶剂 冰醋酸或冰醋酸 醋酐 滴定液 高氯酸的冰醋酸溶液 指示终点 结晶紫 电位法 测定对象 有机弱碱及其氢卤酸盐 硫酸盐 磷酸盐 有机酸盐 以及有机酸的碱金属盐 比如 地西泮 肾上腺素 盐酸麻黄碱 硫酸阿托品 水杨酸钠 枸橼酸钾 非水酸量法 溶剂 乙二胺 二甲基甲酰胺 滴定液 甲醇钠 指示终点 麝香草酚蓝 测定对象 有机弱酸或酸性的酰亚胺类 比如乙琥胺 3 氧化还原滴定法 包含 碘量法 铈量法 溴量法 溴酸钾法 重铬酸钾法 高锰酸钾法及亚硝酸钠法等 碘量法 直接碘量法 I2滴定液 滴定 还原性药物 条件 酸性 中性 指示剂 淀粉 维生素 C 二巯丙醇 置换碘量法 氧化性药物 KI 过量 I2 Na2S2O3 滴定 I2 置换出来的 指示剂 淀粉 间接碘量法 剩余碘量法 强还原性药物 I2 过量 指示剂 淀粉 近终点 复方对乙酰氨基酚片中的 24 2I Na2S2O3 滴定 I2 剩余的 加入 咖啡因 铈量法 原理 硫酸铈 Ce SO4 2滴定 还原性药物 条件 酸性条件下 指示剂 邻二氮菲 代表药物 金属低价化合物或还原性药物 硫酸亚铁片 葡萄糖酸亚铁及其制剂 富马酸亚铁及其 制剂 硝苯地平等 顺口 消失的亚铁 亚硝酸钠滴定法 重氮化反应 原理 Ar NH2 NaNO2 2HCl Ar N N Cl NaCl H2O 条件 酸性条件下 催化剂 溴化钾 指示终点 电位法 永停滴定法 药典方法 内指示剂法和外指示剂法 代表药物 含有芳伯胺基的药物 或潜在的 盐酸普鲁卡因 2 紫外 可见分光光度法 含量测定原理 被测药物的吸光度与药物的浓度和液层的厚度 光路长度 成正比 A A 为吸光度 为吸光度 I I0 0为入射光强度 为入射光强度 I I 为透射光强度 为透射光强度 T T 为透光率 为透光率 E E 为吸收系数 为吸收系数 c c 为被测物质溶液的浓为被测物质溶液的浓 度 度 l l 为液层厚度 为液层厚度 吸收系数 E 是物质的物理常数 同种物质具有相同的 E 随浓度 c 单位的不同 吸收系数 E 有 不同的意义和表示方法 A 当 c 以 mol L 为单位时 E 称为摩尔吸收系数 用摩尔吸收系数 用 表示表示 B 当 c 用 g 100ml 为单位时 E 称为比吸收系数 用比吸收系数 用表示表示 溶液浓度为溶液浓度为 1 1 1g 100ml1g 100ml 液层厚度为 液层厚度为 1cm1cm 时 在一定条件 波长 溶剂 温度 下的吸光度时 在一定条件 波长 溶剂 温度 下的吸光度 更常用 紫外 可见分光光度法如何测定含量 A 对照品对照法对照品对照法 A对 Ec对l A测 Ec测l A对 C对 A测 C测 各国药典主要采用方法 B 吸收系数法吸收系数法 A Ecl C A El 3 高效液相色谱法 含量测定含量测定 内标法 外标法内标法 外标法 1 内标法 可避免样品前处理及进样体积误差对结果的影响可避免样品前处理及进样体积误差对结果的影响 代表药 甲地高辛 布洛伪麻胶囊 加校正因子 甲地高辛 布洛伪麻胶囊 加校正因子 S 内标物质 R 对照品 X 待测药品 校正因子 f AS CS AR CR 含量 Cx 25 顺口 布加迪内标 2 外标法外标法 精密称取对照品和供试品 分别测定精密称取对照品和供试品 分别测定 R 对照品 X 待测药品 含量 CX 代表药 炔诺酮代表药 炔诺酮 4 抗生素微生物检定法 根据量反应平行线原理设计反应平行线原理设计 通过检测抗生素对微生物的抑制作用 计算抗生素活性 效价 的 方法 分类 培养基 原理 检定方法 管碟法管碟法 琼脂琼脂培养基 比较标准品与供试品两者对接种的试验菌 产生的抑菌圈的大小抑菌圈的大小 二剂量法二剂量法 三剂量法三剂量法 浊度法浊度法 液体液体培养基 通过测定培养后细菌浊度值的大小浊度值的大小 比 较标准品与供试品对试验菌生长抑制的程 度 标准曲线法 管碟法 浊度法 测定结果经计算所得效价 如低于估计效价的 90 或高于估计效价的 110 时 应调整其估计效价 重新试验 代表药 硫酸庆大霉素代表药 硫酸庆大霉素 1000 单位 1mg ml 可信限率可信限率 7 7 六 微生物限度测定法 了解 微生物限度检查法 系检查非规定灭菌制剂及其原料 辅料受微生物污染程度的方法 26 应用 适用于局部用制剂 如口腔贴片 阴道片 阴道泡腾片 外用可溶片 栓剂 软膏剂 凝胶剂适用于局部用制剂 如口腔贴片 阴道片 阴道泡腾片 外用可溶片 栓剂 软膏剂 凝胶剂 等 和口服液体制剂 如酊剂 糖浆剂 口服溶液等 的 微生物 限度检査 等 和口服液体制剂 如酊剂 糖浆剂 口服溶液等 的 微生物 限度检査 细菌 酵母菌选取平均平均 菌落数 300cfu 的稀释级 平皿法平皿法 霉菌宜选取平均菌落数 100cfu 的稀释级 以最高的平均菌落数乘以稀释倍 数的值报告 1g 1ml 或 10cm2供 试品中所含的菌数 薄膜过滤法薄膜过滤法 每片薄膜上的菌落数应 100cfu 相当于 1g 1ml 或 10cm2供试品 中所含的菌数 如果无菌落 以 1 报告菌数或 1 乘以稀释倍数的值报告菌数 试验条件 除另有规定外 本检查法中细菌及控制菌培养温度为细菌及控制菌培养温度为 3030 35 35 时间为 时间为 3 3 天 霉菌 天 霉菌 酵母菌培养温度为酵母菌培养温度为 23 23 28 28 时间为 时间为 5 5 7 7 天 天 二 药品质量检验二 药品质量检验 申报程序上的问题 2 药品质量检验 1 药品监督机构 2 药品检验类别 3 药品检验报告 一 药品监督检验机构 了解 CFDA 下设的中国食品药品检定研究院 承担各省级药品检验所 或称 食品药品检验所 药品检验 检测院等 的技术考核与业务指导 国家药品标准物质的标定 药品注册检验 包括样品检验和药品药品注册检验 包括样品检验和药品 标准复核标准复核 及进口药品的注册检验与 药品监督 评价性 检验和复验 仲裁检验 等工作 省级药品检验所 辖区内药品的抽验与委托检验 口岸药检所承担药品进出口检验 以及 药品的 注册检验 市 县 级药品检验所 承担辖区内的药品监督检查与管理工作 药品生产企业 质量保证 质量保证 QAQA 与质量管理 与质量管理 QCQC 部门 依据药品质量标准的规定和药品检验实验室 的具体条件制定相应的标准操作规范 标准操作规范 SOPsSOPs 并实施企业内药品的生产过程监控与出厂检验 二 药品检验类别 药品检验分类 依据检验目的 药品检验分类 依据检验目的 出厂检验 委托检验 抽査检验 复核检验 仲裁检验 审核出厂检验 委托检验 抽査检验 复核检验 仲裁检验 审核 检验 进出口检验检验 进出口检验等 1 出厂检验 药品生产企业的出厂检验 2 委托检验 药品生产企业缺少使用频次较少的检验仪器设备而无法完成的检验项目 可以实行委托 检验 受托检验方资质 具有相应检测能力并通过实验室资质认定或实验室认可的检验机构通过实验室资质认定或实验室认可的检验机构 具有相应 检测能力并通过 GMPGMP 认证的药品生产企业 认证的药品生产企业 3 抽查检验 评价抽验评价抽验 国家药品抽验 掌握 了解辖区内药品质量总体水平与状态总体水平与状态 监督抽验监督抽验 省级药品抽验 对监督检查中发现的质量可疑药品质量可疑药品所进行的有针对性的抽验 4 复核检验 复验 对抽验结果有异议时 由药品检验仲裁机构 如中国食品药品检定研究院 进行的再次抽验 仲裁检验 复核检验亦包括对药品注册标准的审核检验包括对药品注册标准的审核检验 5 进口药品检验 A 已获 进口药品注册证 或批件的进口药品 进口检验 并核发 进口药品检验报告书进口药品检验报告书 B 进口小样 进口 委托检验 进口 委托检验 27 C 申请 进口药品注册证 对质量标准质量标准进行的复验为 进口药品质量标准 复核检验 并核发 进口药品检验报告书进口药品检验报告书 三 药品检验报告书 1 检验记录与检验卡检验记录与检验卡 出具检验报告的依据出具检验报告的依据 不是检验报告的组成部分 A 检验记录 应原始 真实 记录完整 简明 具体 书写字迹应清晰 色调一致 不得任意涂改 若发现有误 可用单线或双线划去 应保持原有字迹可辨 并在修改处签名或盖章 若发现有误 可用单线或双线划去 应保持原有字迹可辨 并在修改处签名或盖章 B 检验结果 无论成败均应详细记录 对废弃的数据或失败的检验 及时分析原因 并在原始记录中 注明 C 检验卡 将检验记录逐页顺序编码 根据各项检验记录填写检验卡 并对检验作出明确结论 2 检验报告书 记载了药品检验机构对药品质量作出的技术检定结论 具有法律效力作出的技术检定结论 具有法律效力 对药品检验结果的判定 必须明确 有依据 内容包括 品名 规格 批号 数量 包装 有效期 生产单位 检验依据 取样日期 报告日 期 检验项目 标准规定 检验结果 检验结论 了解 签章 报告书上须有签章 报告书上须有 检验者 检验者 复核者 或技术部门审核 和复核者 或技术部门审核 和 部门负责人 或管理部门批准 部门负责人 或管理部门批准 的签章及检验机构公章 签章应写全名 否则该检验报告无效 的签章及检验机构公章 签章应写全名 否则该检验报告无效 28 药品检验机构的报告书抬头 XXX 省食品药品检验所药品检验报告书 检验报告书编号 通常为报告书编号 通常为 8 8 位数 前位数 前 4 4 位数为年份 后位数为年份 后 4 4 位数为顺序编号位数为顺序编号 也可添加检验类别代码 药品检验机构的报告书 在 检验项目 栏的最后空白处打印或加盖加盖 以下空白以下空白 字样或印章字样或印章 以 示报告内容的完结 药品检验机构的报告书 签名为 授权签字人及签发日期授权签字人及签发日期 29 三 体内药物检测三 体内药物检测 3 体内药物检测 1 体内样品的种类 2 体内样品的测定 3 药动学参数的测定 一 体内样品的种类 包括包括 血样 最常用 尿液 代谢物丰富 唾液 采集便利 活体组织 少用 1 血样 包括 全血 血浆 血清 全血 通常采静脉血通常采静脉血 30 血浆 全血 抗凝剂 离心 上清液 占全血量 50 60 更可靠的指标 血清 全血 离心 上清液 占全血量 20 40 制备方便 更常用 抗凝剂 肝素 抗凝剂 肝素 EDTAEDTA 草酸盐 枸橼酸盐等 草酸盐 枸橼酸盐等 注意事项 A 血样采集后应及时分离血浆或血清 并最好立即进行检测 B 短期保存 冰箱冷藏 4 C 长期保存 冷冻 20 20 或或 80 80 全血未分离时不宜直接冷冻保存全血未分离时不宜直接冷冻保存 D 待测药物在样本中易受酶代谢 及时采取低温冷冻或加酶抑制剂等方式处置 2 尿液 用于药物尿液累积排泄量 药物尿清除率或生物利用度的研究 以及药物代谢物及其代谢途径 类型和速率等的研究 尿液采集后应立即测定 放置时可因细菌繁殖而变混浊 若不能立即测定 如需收集 24h 的尿液 必须采集后立即处置 低温