大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法.ppt

大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法 保健肿瘤科 1 大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法HD MTX CF R 概念原理解救措施临床疗效与毒性适应证禁忌证 2 HD MTX CF R 概念常规剂量MTX30 40mg m2 大剂量 HD MTX常规剂量大100倍以上 20mg kg或1 0g 次 3 HD MTX CF R 概念HD MTX治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应 如肾功能衰竭 骨髓抑制 肝损害 胃肠道反应 皮肤粘膜反应以及因此而引起的继发性感染 出血等 利用正常细胞与肿瘤细胞之间的差异 以叶酸解救HD MTX对正常细胞的毒性 同时应注意 第三空间 的问题 即胸水 腹水 在这些地方MTX排泄缓慢 容易造成半衰期延长和加重毒性反应 病人同时使用水杨酸类 苯妥英 巴比妥 磺胺类 皮质类固醇等药物时 会延长MTX的作用和毒性反应 因之在MTX点滴结束后必须采取解毒措施 使患者脱离险境 4 MTX MTX可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的叶酸衍生物 5 MTX CF作用原理 在DNA合成过程中 二氢叶酸还原酶 DHFR 将二氢叶酸 FH2 还原为四氢叶酸 FH4 后者参与了脱氧尿苷酸 dUMP 转变为脱氧胸苷酸 dTMP 等生化合成反应 MTX与叶酸 CF 的结构类似 与DHFR又有高度亲和力 当二者结合后 阻止FH2还原为FH4 也就影响了DNA的合成 又因MTX影响氨基酸代谢 使合成蛋白质也发生障碍 CF是FH4的类似物 进入体内后 转变为亚甲基四氢叶酸和N10 甲烯四氢叶酸 可参与dTMP的合成 所以外源给予CF 可以越过MTX所阻断的部位 使正常的生化反应继续进行 即继续合成DNA及蛋白质 起到解救作用 6 甲酰四氢叶酸 救援剂 四氢叶酸甲氨蝶呤5 10 甲基四氢叶酸二氢叶酸叶酸脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸DNA脱氧胸苷酸合成酶 二氢叶酸还原酶 MTX CF作用机制 7 HD MRX CF R作用机制 血药浓度与疗效穿透各种生理屏障 血尿 血眼 血睾 常规剂量MTX扩散到血运较差的实体瘤中使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平 促使MTX进入细胞内的数量增加有效浓度 0 1mmo1 L以上 8 HD MTX CF R CF解救MTX静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关 故滴注时间不应过长 多在10小时以内 MTX剂量越大 滴注时间要缩短 为4 6小时 CF解救一般在MTX点滴结束后2 24小时开始 6 15mg m2肌注或静注 每6小时1次 一般用12次 即3日 待血中MTX浓度下降到安全阈以下 即0 1um01 L以下时才能停止 在给予致死量的10 15倍时 CF须同时或稍后给予 CF之剂量及用法可因MTX剂量及点滴时间不同而不同 可定时监测血清MTX浓度 及时调整CF剂量 防止由于解毒药过量影响疗效及解毒剂量不足而产生严重毒性反应 不提倡口服CF 促使体内MTX尽快排出这点在用药后1 2日内尤为重要 措施如下 水化鼓励饮水输液尿量维持3000ml 24h以上 尿液碱化口服及静脉输入碳酸氢纳 尿pH保持在6 5以上 9 血清甲氨蝶呤浓度 血清MTX浓度规律24h 10umol L48h 0 1 1 0umol L72h 1 0umol L72h 0 1umol L已受抑制的细胞要在MTX 0 02umol L时才恢复DNA合成能力 10 临床疗效与毒性 疗效大剂量MTX一般是指每次使用比常规剂量大100倍 20mg kg或1效 FourthlevelFifthlevel毒性肝损害 ALT升高 58 2 恶心呕吐 73 6 皮疹 41 9 口腔黏膜溃疡 33 3 发热 29 5 乏力 22 5 11 其他毒性作用的处理 口腔黏膜炎原因 减轻了口腔黏膜的再生能力方法NS100ml CF3mg200ml d 无次数限制含漱前 清水清洁口腔CF尽量于口腔内停留 并轻轻活动舌头 使舌下 咽颊部 牙龈均能与药液接触含漱3 5min 次 漱后吐出 MTX48h后可咽下含漱后数分钟内暂不进食 饮水大剂量MTX一般血运较差的实体瘤中 并能通过血 脑 血 房水和血 生精小管等生理屏障 因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效 FourthlevelFifthlevel 12 HD MTX CF R的适应证 骨肉瘤 术前 术后辅助性化疗为主 复发转移 晚期无法切除者恶性淋巴瘤淋巴细胞白血病KPS评分 70分 13 HD MTX CF R禁忌证 禁用肾功能损害视情况禁用或慎用心功能不全浮肿胸腹水肝损害 14 HD MTX CF R 概念常规剂量MTX20mg kg或1 0g 次大剂量MTX一般是指每次使用比常规剂量大100倍 20mg kg或1 0g 次 以上的MTX静滴 一般点滴4 6小时 使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平 促使MTX进入细胞内的数量增加 达到0 1mmo1 L以上的有效浓度 另一方面 血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中 并能通过血 脑 血 房水和血 生精小管等生理屏障 因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效 FourthlevelFifthlevel 15 HD MRX CF R 概念常规剂量MTX20mg kg或1 0g 次大剂量MTX一般是指每次使用比常规剂量大100倍 20mg kg或1 0g 次 以上的MTX静滴 一般点滴4 6小时 使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平 促使MTX进入细胞内的数量增加 达到0 1mmo1 L以上的有效浓度 另一方面 血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中 并能通过血 脑 血 房水和血 生精小管等生理屏障 因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效 FourthlevelFifthlevel 16 HD MRX CF R 概念常规剂量MTX20mg kg或1 0g 次大剂量MTX一般是指每次使用比常规剂量大100倍 20mg kg或1 0g 次 以上的MTX静滴 一般点滴4 6小时 使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平 促使MTX进入细胞内的数量增加 达到0 1mmo1 L以上的有效浓度 另一方面 血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中 并能通过血 脑 血 房水和血 生精小管等生理屏障 因之大剂量治疗可以取得较一般常规用药为高的疗效 FourthlevelFifthlevel 17 HD MRX CF R 概念常规剂量MTX20mg kg或1 0g 次大剂量MTX一般是指每次使用比常规剂量大100倍 20mg kg或1 0g 次 以上的MTX静滴 一般点滴4 6小时 使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平 促使MTX进入细胞内的数量增加 达到0 1mmo1 L以上的有效浓度 另一方面 血液中药物浓度增加还可以扩散到血运较差的实体瘤中 并能通过血 脑 血 房水和血 生精小管等生理屏障