第一章抗生素

1 第一章第一章 抗生素抗生素 按结构类型分 4 类 作用机制 1 内酰胺类 抑制细菌细胞壁的合成 19 33 2 大环内酯类 干扰蛋白质的合成 3 氨基糖苷类 干扰蛋白质的合成 4 四环素类 干扰蛋白质的合成 按结构类型 分 4 类 作用机制 第一节第一节 内酰胺类内酰胺类 基本结构特征 1 含四元 内酰胺环 与另一个含硫杂环拼合 青霉素类基本结构是 6 氨基青霉烷酸 6 APA 头孢菌素类是 7 氨基头孢霉烷酸 7 ACA 2 2 位含有羧基 可成盐 提高水溶性 3 均有可与酰基取代形成酰胺的氨基青霉素类 6 位 头孢菌素类 7 位 酰胺侧链引入 可调节抗菌谱 作用强度 理化性质 4 都具有不对称碳 具旋光性 青霉素母核 3 个手性原子 2S 5R 6R 头孢霉素母核 2 个手性原子 6R 7R 一 青霉素及半合成青霉素类一 青霉素及半合成青霉素类 一 青霉素 G 青霉素钠或青霉素钾 2 1 结构特点 见前 6 位侧链含苄基 2 位为羧基 有机酸不溶于水 成钠盐 刺激小 或钾盐注射剂 母核上 3 个手性碳 2S 5R 6R 2 性质不稳定 内酰胺环不稳定 酸 碱 发生 内酰胺环的破坏 1 不耐酸 不能口服 2 碱性分解及酶解 碱性或 内酰胺酶 生成青霉酸 不能和碱性药物 如氨基糖苷类 一起使用 细菌产生 内酰胺酶 不耐酶 产生耐药性 3 过敏反应 外源性过敏原主要来自 内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留蛋白质多肽类杂质 内源性过敏原来自于生产 贮存和使用过程中 内酰胺环开环自身聚合 生成的高分子聚合物反应 过敏原的抗原决定簇 青霉噻唑基 交叉过敏 皮试后使用 4 青霉素半衰期短 排泄快 与丙磺舒 抗菌增效剂 合用 总结青霉素的缺点 1 不耐酸 不能口服 发展广谱青霉素 6 位侧链具有吸电子基团 发展成耐酸的青霉素 2 不耐酶 引起耐药性 发展耐酸青霉素 侧链引入体积大的基团 阻止酶的进攻 发展成耐酸的青霉素 3 抗菌谱窄 发展耐酶青霉素 3 侧链酰基的 位引入极性大的基团 如氨基 发展成光谱的青霉素 发展半合成青霉素 药物名称词干 西林 半合成青霉素 这个考点的学习方法 共 4 个代表药 氨苄西林 阿莫西林 哌拉西林 替莫西林 1 药物名称记词干 西林 双环基本结构 2 性质同青霉素 3 结构特点记与青霉素的区别 6 位不同取代基 4 其它各自的特点 一 氨苄西林 青霉素 1 氨基增加碱性 4 个手性碳 临床用右旋体 2 化学性质同青霉素 可发生各种分解 3 含游离氨基具有亲核性 极易生成聚合物 类似物的共性 如阿莫西林 4 对酸稳定 可口服给药 5 第一个广谱青霉素 不耐 内酰胺酶 二 阿莫西林 4 氨苄西林 1 结构类似氨苄西林 苯环 4 位酚羟基 2 同氨苄西林 四个手性碳 R 右旋体 3 性质同氨苄西林 可分解和聚合 聚合速度快 4 同氨苄西林 不耐 内酰胺酶 三 哌拉西林 1 是氨苄西林引入极性较大的哌嗪酮酸的衍生物 2 在氨基上引入极性大基团 改变抗菌谱 可抗假单孢菌 3 对酸不稳定 口服给药易被胃酸破坏 不能从胃肠道吸收 注射给药 四 替莫西林 5 6 位有甲氧基 对 内酰胺酶空间位阻 具耐酶活性 小结 词干 西林 二 头孢菌素及半合成头孢菌素类二 头孢菌素及半合成头孢菌素类 共性 结构特点 比青霉素稳定 双键与氮原子的未共用电子对形成共轭 为四元环和六元环的稠和 张力较青霉素小 临床应用特点 对酸稳定 可口服 毒性小 与青霉素很少交叉过敏 半合成头孢菌素类 词干 头孢 XX 6 这个考点的学习方法 共 8 个代表药 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢克洛 头孢哌酮钠 头孢克肟 头孢曲松 头孢呋辛 硫酸头孢匹罗 1 药物名称记词干 头孢 双环基本结构 2 重点掌握头孢氨苄 3 其它代表药结构特点记住与头孢氨苄的区别 3 位和 7 位有不同取代基 4 其它各自的特点 一 头孢氨苄 1 结构特点 3 位甲基 7 位侧链氨基 同氨苄西林 2 性质 除共性 对酸稳定 3 个手性碳 3 其它特点 对头孢菌素 C 3 位原来的乙酰氧基进行结构改造 明显改善抗菌效力和药代动力学性质 二 头孢羟氨苄 7 1 结构特点 头孢氨苄的苯环对位羟基 2 临床特点 口服吸收好 排泄速度慢 作用时间长 三 头孢克洛 1 结构特点 头孢氨苄的 3 位 Cl 取代 2 临床特点 改善药代动力学 氯原子亲脂性比甲基强 口服吸收优于氨苄西林 四 头孢呋辛 8 特点 1 3 位氨基甲酸酯 2 7 位顺式的甲氧肟基 甲氧肟基对 内酰胺酶有高度的稳定作用 因此耐酶 对耐药菌作用强 3 本身口服吸收不好 注射给药 做成头孢呋辛酯可口服 五 头孢克肟 特点 1 3 位乙烯基 2 7 位顺式的乙酸氧肟基 耐酶 3 侧链氨基噻唑是第三代头孢菌素结构特点 4 不良反应为肠道功能紊乱 需停药 六 头孢曲松 特点 1 7 位顺式的甲氧肟基 耐酶 7 位氨基噻唑是第三代 3 位 1 2 4 三嗪 5 6 二酮 酸性强的杂环 产生独 特 的非线性剂量依赖性药代动力学性质 9 2 可以通过脑膜 在脑脊液中达到治疗浓度 单剂可治疗单纯性淋病 七 头孢哌酮钠 头孢氨苄 特点 1 3 位硫代甲基四氮唑杂环 2 7 位氨基上哌嗪二酮 同哌拉西林 3 亲水性提高其抗菌性 显示良好的药代动力学性质 八 硫酸头孢匹罗 特点 1 7 位同头孢曲松 伯 NH2 仲 NHR 叔 NR1R2 2 3 位甲基上引入含有正电荷季铵基团 能迅速穿透细菌的细胞壁 增强与青霉素结合蛋白 PBPs 结合 作用 快 抗菌谱广 3 季铵 故口服不吸收 注射 10 小结 词干 头孢 三 三 b 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 经典的 b 内酰胺类抗生素 非经典的 b 内酰胺类 碳青霉烯类 青霉烯 氧青霉烷类 单环 b 内酰胺类 内酰胺酶是细菌产生的酶 使某些 内酰胺类抗生素在未到达细菌作用部位之前被酶分解失活 是细菌产生耐 药性的主要机制 设计酶抑制剂 解决耐药性 按结构分两类 1 氧青霉烷类 克拉维酸钾 11 1 第一个 b 内酰胺酶抑制剂 作用机制特点 自杀性机制的酶抑制剂 不可逆 2 结构特点 氢化异噁唑 乙烯基醚 6 位无酰胺侧链 3 单独使用无效 与 b 内酰胺类抗生素联合使用 如与阿莫西林的复方制剂 2 青霉烷砜类 舒巴坦钠 1 结构 青霉烷酸 S 氧化成砜 比克拉维酸稳定 2 作用特点 广谱 不可逆竞争性 3 口服吸收差 与氨苄西林 1 2 混合 4 将氨苄西林与舒巴坦形成双酯结构的前体药物 称为舒他西林 体内水解 给出氨苄西林和舒巴坦 他唑巴坦 三氮唑取代 抑酶谱的广度和活性都强于克拉维酸和舒巴坦 四 非经典的四 非经典的 b 内酰胺类抗生素 共二类 内酰胺类抗生素 共二类 一 碳青霉烯类 12 1 亚胺培南 1 结构特点 去 S 为二氢吡咯环 3 位 S 末端 N 亚胺甲基 增加稳定性 2 使用特点 单独使用时 受肾肽酶分解失活 需和酶抑制剂西司他丁钠合用 2 美罗培南 亚胺培南 亚胺甲基 结构特点 3 位吡咯烷杂环 使用特点 不被肾肽酶分解 对大多数 内酰胺酶稳定 二 单环 b 内酰胺类 氨曲南 13 1 第一个全合成的单环 b 内酰胺抗生素 2 N 上连有强吸电子磺酸基 3 2 位甲基 增加对酶稳定性 4 副作用小 不发生交叉过敏 第二节第二节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 本考点的学习方法 1 共有 5 个代表药 红霉素 琥乙红霉素 罗红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 不需要掌握结构式 2 以红霉素为重点 掌握大环内酯类的结构特点 理化性质 稳定性 毒副作用及使用的注意事项 3 共同化学性质 酸碱不稳定 苷键水解 内酯环开环都降低活性 结构改造后对酸稳定 4 其它 4 个药是红霉素结构修饰的耐酸抗生素 掌握各特点 一 红霉素 红霉素 A B C 1 结构特点 14 元红霉内酯环 环内无双键 偶数碳上 6 个甲基 9 位羰基 5 个羟基 环上羟基与糖形成苷 3 位红霉糖 5 位脱去氧氨基糖 碱性 性质 酸碱不稳定 苷键水解 内酯环开环 都降低活性 2 只能口服 在酸不稳定 易被胃酸破坏 酸性条件下分子内脱水环合 14 酸分解反应涉及 6 OH 9 位羰基 6 位和 9 位进行修饰 得到半合成衍生物 结构修饰后耐酸的衍生物共 4 个 二 琥乙红霉素 1 红霉素 5 位氨基糖的 2 羟基琥珀酸单乙酯 2 胃酸中稳定且无苦味 三 克拉霉素 15 1 对红霉素 6 位羟基甲基化 耐酸 2 血药浓度高而持久 四 罗红霉素 16 1 是红霉素 9 位肟的衍生物 增加对酸稳定性 2 改变生物利用度 口服较好 毒性较低 五 阿奇霉素 1 将 N 原子引入到大环 第一个环内含氮的 15 元环大环内酯 2 具很好药代动力学性质 在组织中浓度较高 半衰期长 第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 本考点学习方法 1 代表药物共 4 个 阿米卡星 硫酸依替米星 硫酸奈替米星 硫酸庆大霉素 不需要掌握结构式 2 以阿米卡星为代表 掌握氨基糖苷类结构特点 理化性质 稳定性 产生毒副作用的机制 产生耐药性的原因 及使用的注意事项 3 其它 4 个药各自的特点 氨基糖苷抗生素结构特征 性质及毒性 17 卡那霉素 非考点 1 是氨基糖与氨基醇形成的苷 2 氨基碱性 可形成盐 含多个羟基 为极性化合物 水溶性较高 具有旋光性 3 对肾有毒性 引起不可逆耳聋 儿童毒性更大 4 细菌产生钝化酶 三种 易导致耐药性 一 阿米卡星一 阿米卡星 卡那霉素 非考点 1 阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺基 有立体位阻 突出优点是对各种转移酶都稳定 不易形成耐药 2 引入的 羟基丁酰胺对其抗菌活性很重要 含手性碳 构型为 L 型活性强 L 型活性 DL 型 D 型 二 硫酸奈替米星 新 二 硫酸奈替米星 新 特点 1 N 乙基保护不被各种转移酶破坏 对耐药菌特别敏感 但仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏 2 耳毒性和肾毒性发生率低 程度也轻 三 硫酸依替米星三 硫酸依替米星 18 为新一代半合成氨基糖苷类抗生素 我国自主研发的一类新药 耳 肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似 四 硫酸庆大霉素 混和物 广谱 可产生耐药性 对耳和肾毒性较卡那霉素小 第四节第四节 四环素类抗生素四环素类抗生素 本考点学习方法 1 广谱抗生素 对立克次体 滤过性病毒和原虫也有作用 有耐药性和毒副作用 2 代表药物共 5 个 盐酸四环素 盐酸土霉素 盐酸多西环素 盐酸米诺环素 盐酸美他环素 需要掌握结构式 3 以盐酸四环素为代表 掌握四环素类结构 理化性质 稳定性 产生毒副作用的机制及使用注意事项 4 其它 4 个药比照四环素 各自的特点 一 盐酸四环素一 盐酸四环素 二 盐酸土霉素二 盐酸土霉素 1 氢化并四苯基本骨架 四个环 2 位酰胺基 4 位二甲氨基 6 位甲基和羟基 四环素 5 位 H 土霉素 OH 4 化学性质及毒性 对酸碱均不稳定 1 酸性条件下 C 6 上羟基和 C 5a 上氢发生消除 生成无活性脱水物 2 酸性条件下 C 4 上二甲氨基发生差向异构化 差向异构体 毒性大 毒性原因之一 3 碱性条件下 C 6 上羟基发生分子内亲核进攻 导致 C 环开环 生成内酯 4 羟基 烯醇羟基 羰基与金属螯合生成不溶性络合物 如钙离子形成四环素牙 孕妇儿童不宜服 6 位羟基除去 得到稳定的半合成四环素 多西环素 美他环素 19 三 盐酸多西环素三 盐酸多西环素 四环素 6 位去羟基 有甲基 稳定提高 广谱 四 盐酸美他环素四 盐酸美他环素 6 位去羟基 有亚甲基 稳定 立克次体 支原体 衣原体 五 盐酸米诺环素五 盐酸米诺环素 20 1 结构特点 四环素脱去 6 位甲基和羟基 7 位引入二甲氨基 对酸很稳定 2 使用特点 口服吸收好 是目前活性最好的四环素类 具有高效 速效 长效的特点 一 单项选择题 结构中含有季铵的药物是 A 氨苄西林 B 青霉素 C 头孢羟氨苄 D 头孢克洛 E 头孢匹罗 答案 E 考点