除菌过滤系统验证方案

除菌过滤系统除菌过滤系统 验证方案验证方案 编 制 人 编制日期 审 核 人 审核日期 批 准 人 批准日期 实施日期 验证方案目录验证方案目录 1 1 概述及验证方案说明 概述及验证方案说明 4 1 1 概述 4 1 2 验证目的 4 1 3 验证实施条件 4 2 2 预确认预确认 4 2 1 目的 5 2 2 项目 5 2 3 小结 5 3 3 安装确认安装确认 5 3 1 目的 5 3 2 项目 5 3 3 小结 6 4 4 性能确认性能确认 6 4 1 目的 6 4 2 项目 6 4 2 1 过滤速度 过滤能力 对微粒截留效果 物料平衡 清洗效果的确认 6 4 2 2 对药液质量影响的确认 8 4 3 小结 8 5 5 异常情况处理程序异常情况处理程序 8 6 6 验证周期的确认验证周期的确认 9 附表附表 2 1 预确认检查记录 10 3 1 安装确认检查记录 11 4 1 最佳泵速确认记录 12 4 2 过滤能力确认记录 13 4 3 系统损耗量及完整性确认记录 14 4 4 清洗效果确认记录 15 4 5 过滤效果确认记录 16 4 6 过滤对药液质量影响确认记录 17 4 7 性能确认小结 18 1 1 概述及验证方案说明概述及验证方案说明 1 11 1 概述概述 为非最终灭菌的无菌制剂 除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要 环节 我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成 包括滤芯 滤壳 硅胶管 蠕动泵 滤芯为 厂生产的聚醚砜滤芯 规格为 5 英寸 通过精度 为 0 2 m 滤壳为上海先维过滤设备厂生产的 316L 不锈钢滤筒 硅胶管为美国道康宁 公司生产的药用级硅胶管 内径为 英寸 mm 壁厚为 英寸 mm 蠕动泵为 有限公司生产的 型工业蠕动泵 粗滤系统由滤芯 5 英寸 0 2 m 滤壳和两根各 m 长硅胶管组成 精滤系统 由滤芯 5 英寸 0 2 m 滤壳和一根 m 长 一根 m 长硅胶管组成 1 21 2 验证目的验证目的 通过对设备厂家资质 技术文件 设备材质的检查 及对设备各项性能的试验 证明该设备符合生产工艺要求和 GMP 规定 1 31 3 验证实施条件验证实施条件 1 3 1 验证用仪器设备及试剂 验证用测试仪器设备及试剂 仪器名称要求 过滤器完整性检测仪验证合格 pH 计校验合格且在有效期内 紫外分光光度计校验合格且在有效期内 不溶性微粒检测仪校验合格且在有效期内 改良马丁培养基合格且在有效期内 硫乙醇酸盐流体培养基合格且在有效期内 1 3 2 相关文件 验证相关文件 文件名称作者 版本 药品生产质量管理规范 1998 年修订 药品生产验证指南 2003 版 除菌过滤器使用说明书 设备选型与购置管理规程 3SMP 4S02 1 2 2 预确认预确认 2 12 1 目的目的 2 1 1 确认验证实施条件符合验证方案要求 2 1 2 确认采购程序 生产厂家资质符合采购管理规程要求 2 22 2 项目项目 2 2 1 验证实施条件 按附表附表 2 12 1 预确认检查记录 检查验证实施条件符合要求 2 2 2 生产厂家的资质 按附表附表 2 12 1 预确认检查记录 检查生产厂商资质符合要求 2 32 3 小结 小结 根据检查标准 对检查项目的偏差进行总结 对偏差超出标准的项目进行 分析 给出本验证是否继续的结论 填写附表附表 2 12 1 预确认检查记录 3 3 安装确认安装确认 3 13 1 目的目的 3 1 1 确认设备完整并完好 3 1 2 确认设备主要部件的材质符合 GMP 及设计要求 3 1 3 确认设备系统的密闭性符合工艺要求 3 1 4 起草设备使用 清洁 标准操作规程 3 23 2 项目项目 3 2 1 设备完整性检查 根据采购合同及设备装箱单按附表附表 3 13 1 检查设备及技术资料 备品备件 并确认完整并完好 3 2 2 系统密闭性检查 按下图所示 连接整个过滤系统 不安装滤芯 封闭出料口 将进料口与压缩空气管道相连 缓慢开启压缩空气阀门 待压力表压力显示为 0 4MPa 时 关闭压缩空气阀门 记录 5min 内 压力表的压力变化 系统内的压力不降低 标 明系统的密闭性良好 压力降低 则标明系统有漏点 确认标准 5min 内 压力表的压力指示不得降低 3 2 3 设备使用 清洁标准操作规程的起草 按设备说明书起草设备使用 清洁标准 操作规程 3 33 3 小结 小结 根据检查标准 对检查项目的偏差进行总结 对偏差超出标准的项目进行 分析 给出本验证是否继续的结论 4 4 性能确认性能确认 4 14 1 目的目的 4 1 1 确认系统的过滤速度 过滤能力符合生产工艺要求 4 1 2 确认系统对药液质量的影响符合生产工艺及质量标准要求 4 1 3 确认系统对不溶性微粒的截流能力符合生产工艺及质量标准要求 4 1 4 确认系统的残留量 4 1 5 确认系统使用 清洁标准操作规程 4 24 2 项目项目 4 2 1 过滤速度 过滤能力 对微粒截留效果 物料平衡 清洗效果的确认 4 2 1 1 试验要求 试验用药品为 溶液 20L 试验非连续进行 3 次 每次试验用药液必须为新配制 试验完成后必须对系统进行 清洗 灭菌 滤器出口以后与滤液接触的器具必须经过洁净处理 保证滤液不被不溶性微粒污染 4 2 1 2 操作方法 按下图安装过滤系统 按 3SOP 3S22 1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程 测试滤芯完整性 启动粗滤系统 最佳泵速确定 装入滤芯 打开蠕动泵 过滤 溶液 依次调节蠕动泵的泵速 为 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 直至压力表的指示为 0 2MPa 填写附表附表 4 14 1 最佳泵速确认记录最佳泵速确认记录 以过滤对滤芯产生以过滤对滤芯产生 0 2MPa0 2MPa 的压力时的泵速为最佳泵速的压力时的泵速为最佳泵速 过滤能力确认 药液打循环 2 分钟后 用 2000ml 量筒分别接收过滤开始 过滤 5L 10L 15L 及结束前 1 分钟的滤液 计算过滤速度 并记录整个过程所耗时间 求求 出平均滤速 出平均滤速 并计算过滤结束时与过滤开始时的滤速变化滤速变化 填写附表附表 4 24 2 过滤能力确过滤能力确 认记录 认记录 过滤时间应小于过滤时间应小于 2020 分钟 最大滤速差 结束时的滤速不得小于开始时滤速的分钟 最大滤速差 结束时的滤速不得小于开始时滤速的 70 70 完整性检查 按 3SOP 3S22 1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程 测试滤 芯完整性 系统损耗量确认 用量筒量出过滤后药液体积 统计过程中取样体积 计算出系 统损耗量 填写附表填写附表 4 34 3 系统损耗量及完整性确认记录 系统损耗量及完整性确认记录 气泡点应气泡点应 0 30MPa 0 30MPa 三次三次 系统损耗量的偏差不得过系统损耗量的偏差不得过 50ml50ml 清洗效果确认 将系统传至清洗灭菌室 注射用水先反冲系统 15min 再正冲 15min 每 5min 取水样一次 检测电导率 取最终冲洗水样 以冲洗用水为空白在 200 800nm 波长范围内 对样品进行扫描 填写附表填写附表 4 44 4 清洗效果确认记录 最终 清洗效果确认记录 最终 冲洗水的电导率应与冲洗用水一致 冲洗水的电导率应与冲洗用水一致 最终冲洗水在最终冲洗水在 200200 800nm800nm 波长范围内的吸收度不波长范围内的吸收度不 得过得过 0 030 03 启动精滤系统 检查出液口溶液澄明度检测合格后 将出液口药液返回进液口 将蠕动泵泵速调 至步骤 中确定的 0 2MPa 时的泵速 过滤粗滤后的 溶液 20L 过滤效果确认 用滤液冲洗接液瓶 3 遍 然后接取滤液 20ml 按 不溶性微粒检 查法 检测不溶性微粒 另用 121 30min 灭菌过的三角瓶接取滤液 50ml 按无菌检 查法检测无菌 填写附表填写附表 4 54 5 过滤效果确认记录 过滤后药液不溶性微粒 过滤效果确认记录 过滤后药液不溶性微粒 10 m 100 10 m 100 个个 ml ml 25 m 10 25 m 10 个个 ml ml 过滤后的药液应无菌 过滤后的药液应无菌 完整性检查 3SOP 3S22 1 全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程 测试滤芯 完整性 系统损耗量确认 用量筒量出过滤后药液体积 统计过程中取样体积 计算出精 滤系统损耗量及总损耗量 填写附表填写附表 4 44 4 系统损耗量及完整性确认记录 气泡点应 系统损耗量及完整性确认记录 气泡点应 0 30MPa 0 30MPa 三次系统损耗量的偏差不得过 三次系统损耗量的偏差不得过 50ml50ml 4 2 24 2 2 对药液质量影响的确认对药液质量影响的确认 4 2 2 1 试验要求 试验用药液为 溶液 试验进行 3 次 4 2 2 2 操作方法 将药液用蠕动泵打入过滤系统中 将系统的进 出液口封闭 放置 4 小时 作为样 品 1 同时 将同一批配制的药液 不打入过滤系统 放置 4 小时 作为样品 2 将样品 1 从过滤系统中放出混匀 测量 pH 值 同时测量样品 2 的 pH 值 以样品 2 为空白 对样品 1 进行紫外扫描 波长范围为 200 800nm 对系统的完整性进行测试 4 2 2 3 判定标准 PH 值 浸泡前后变化不得超过 0 050 05 溶出物 200 800nm 波长范围内的吸收度最大值不得过吸收度最大值不得过 0 030 03 滤器完整性 起泡点应 0 30MPa 填写附表附表 4 64 6 过滤系统对药液质量影响确认记录 4 34 3 小结 小结 根据检查标准 对检查项目的偏差进行总结 对偏差超出标准的项目进行分 析 给出本验证是否继续的结论 填写附表附表 4 74 7 性能确认小结 性能确认小结 5 5 正常运行后的控制要点正常运行后的控制要点 5 1 灭菌前 过滤前 过滤后必须进行滤器完整性测试 5 2 按验证结果控制泵速 5 3 按验证结果清洗滤芯 5 4 滤芯的使用次数不得超过 10 次 6 6 验证周期的确认验证周期的确认 6 1 过滤系统的蠕动泵更换或主要部件更换后 6 2 管路规格变更后 6 3 根据验证结果确认正常使用时的验证周期 附表附表 2 12 1 预确认检查记录预确认检查记录 确认项目仪器名称型号标准规定 是否符合 是 否 过滤器完整性测 试仪 已通过验证 pH 计已计量 且在有效期内 紫外分光光度计已计量 且在有效期内 检验用 仪器确认 不溶性微粒检测 仪 已计量 且在有效期内 营业执照 有 且在有效期内 生产企业许可证有 且在有效期内 生产厂家 资质确认 厂 组织机构代码证有 且在有效期内 偏差说明及总结 偏差分析 结论 本验证是否继续 是 否 检查人 复核人 日 期 日 期 附表附表 3 13 1 安装确认检查记录安装确认检查记录 设备完整性检查确认 名称标准保存地点 是否符合 是 否 蠕动泵装箱单内容完整 与实际一致 档案室设备档案柜 蠕动泵合格证型号 出厂编号与实物一致 档案室设备档案柜 蠕动泵使用说 明书 型号与实物一致 内容完整 档案室设备档案柜 滤芯合格证型号 出厂编号与实物一致档案室设备档案柜 硅胶管合格证型号 出厂编号与实物一致档案室设备档案柜 安装检查确认 项目标准 是否符合 是 否 电源电压为 220V 10 公用工程条件 压缩空气管道连接到位 滤壳应为不锈钢 316L 硅胶管应为药用级硅胶管 滤芯应为聚醚砜 主要部件材质 滤芯过滤精度为 0 2 m 安装情况整机外观表面平整光滑 无机械损伤 毛刺及锐边 系统密封性检查 操作记录判定标准 系统达 0 4MPa 的时间精滤 粗滤 5min 后系统内的压力精滤 粗滤 5min 内 压力表的压力指 示不得降低 标准操作规程 标准操作规程 按照仪器说明书起草仪器的标准操作规程 清洁标准 操作规程和维护保养检修标准操作规程 偏差说明及总结 偏差分析 结论 本验证是否继续 是 否 检查人 复核人 日 期 日 期 附表附表 4 14 1 最佳泵速确认记录最佳泵速确认记录 测试结果 次数记录项目 12345678910 0 2MPa 时的 泵速 泵控制旋钮 位置 1 压力 MPa 泵控制旋钮 位置 2 压力 MPa 泵控制旋钮 位置 3 压力 MPa 偏差说明及总结 检查人 复核人 日 期 日 期 附表附表 4 24 2 过滤能力确认记录过滤能力确认记录 测试结果 测试项目 123 过滤开始时 过滤 5min 时 过滤 10min 时 过滤 15min 时 过滤结束前 总用时 最大滤速差 标准规定过滤时间应小于 20 分钟 结束时的滤速不得小于开始时滤速的 70 是否符合 是 否 偏差说明及总结 检查人 复核人 日 期 日 期 附表附表 4 34 3 系统损耗量及完整性确认记录系统损耗量及完整性确认记录 完整性确认 测量值 粗滤系统精滤系统 标准规定 是否符合 是 否 0 30MPa 系统损耗量确认 测试结果 粗滤系统精滤系统测试内容 123123 配制体积 滤液体积 取样体积 系统损耗体积 三次差值 标准规定三次系统损耗量的差值不得过 50ml 结论符合规定 不符合规定 123 整体系统损耗 平均为 检查人 复核人 日 期 日 期 附表附表 4 44 4 清洗效果确认记录清洗效果确认记录 正冲电导率反冲电导率 次数 5min10min15min5min10min15min 标准规定 是否符合 是 否 1 2 3 正冲 反冲 15min 时电导率应与应 与冲洗用水一致 测试结果 测试内容 123 最终冲洗水吸 收度 判定标准15min 时 冲洗水在 200 800nm 波长范围内的吸收度不得过 0 03 是否符合 是 否 偏差说明及总结 检查人 复核人 日 期 日 期 附表附表 4 54 5 过滤效果确认记录过滤效果确认记录 不溶性微粒检测 实测不溶性微粒标准规定 次数 10 m 25 m 10 m 25 m 是否符合 是 否 1 2 3 100 个 ml 10 个 ml 无菌检测 检验日期 年 月 日 报告日期 年 月 日 操作步骤 供试品处理 供试品处理 取本品 ml 加灭菌注射用水 ml 摇匀 倾入一 0 22 m 薄膜 过滤器中 过滤 取出滤膜 等分成 份 分别