抗生素概述

抗生素分类与进展Bo Wang, IMT(ASCP), MT(AMT)E-mail：,ASCP ,American Society for Clinical PathologyAMT ,American Medical Technologists,2017年12月11日,2,抗生素分类,作用于细胞壁的合成 -Lactams -内酰胺类 Penicillins 青霉素类 Penicillin/Inhibitor 青霉素/酶抑制剂组合 Cephalosporins 头孢菌素类 Fosfomycin 磷霉素 Glycopeptides 糖/脂肽类 Polypeptides 多肽类作用于蛋白合成 MLSK Macrolides 大环内酯类 Lincosamides 林可酰胺类 Streptogramins 链阳菌素类 Ketolides 酮环内脂类 Aminoglycosides 氨基糖苷类 Phenicols 苯内醇 Oxazolidinone 噁唑烷酮类 Cyclines 环化素类作用于DNA Ansamycins 安莎霉素类（利福平） Quinolones 喹诺酮类 Nitroimidazoles 硝基咪唑类 Nitrofurans 硝基呋喃类叶酸代谢抑制剂 Trimethoprim-sulfamethoxazole (复方新诺明)其它类 Fusidic Acid 夫西地酸 Mupirocin 莫匹罗星,根据化学结构和作用方式分类,抗菌药物种类及其作用机理,药物种类 作用机理 抗菌活力-内酰胺类 抑制菌细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂大环内酯类 同上 快效抑菌剂四环素类 同上 快效抑菌剂林可霉素类 同上 快效抑菌剂氯霉素类 同上 广谱抑菌剂恶唑烷酮类（oxazolidinine） 同上 窄谱 低抑高杀链阳菌素类（Streptogramins) 同上 窄谱 低抑高杀利福霉素类 抑制细菌RNA合成 静止期杀菌剂喹诺酮类 抑制细菌DNA合成 静止期杀菌剂 磺胺类 抑制细菌叶酸、DNA合成 静止期抑菌剂,临床应用的抗菌药物的作用位点,Neu HC. Science 1992; 257:1064-73,2017年12月11日,5,-内酰胺类,青霉素类头孢菌素类其它, Lactam 环,2017年12月11日,6,青 霉 素 类,PEN G 青霉素 G 化脓链球菌天然S 、 G-菌天然RPEN M 苯唑西林 G-菌天然RPEN A 阿莫西林 PEN C 替卡西林 广谱青霉素PEN U 哌拉西林 其它 美西林 G+菌天然R 为标志抗生素（以下同）,2017年12月11日,7,青 霉 素 类,天然青霉素类 PEN G（天然青霉素）：不耐酸、不耐酶（易被-内酰胺酶水解）；窄谱：主要对G+球菌、嗜血杆菌属、致病螺旋体，但金葡和表葡对其高度耐药，化脓链球菌天然敏感，G-菌天然耐药。 经肾小管排出，变态反应发生率高。,2017年12月11日,8,青 霉 素 类,氨基青霉素类氨苄西林（Ampicillin）、阿莫西林（Amocillin）等：不耐酶；广谱：对肠杆菌属、李斯特菌属优于青霉素；对棒状杆菌、梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌等同于青霉素；绝大多数克雷伯菌、沙雷菌属、脆弱拟杆菌和铜绿假单孢菌耐药。,2017年12月11日,9,青 霉 素 类,羧基青霉素类羧苄西林（Carbenicillin)、替卡西林(Ticarcillin)：不耐酶；广谱：与脲基青霉素（哌拉西林等）同属抗假单孢菌青霉素。主要用于铜绿假单孢菌的感染。,2017年12月11日,10,青 霉 素 类,脲基青霉素类阿洛西林（Azlocillin)、美洛西林(Mezlocillin)、哌拉西林（ Piperacillin ）等： 不耐酶；广谱：与羧基青霉素（替卡西林等）同属抗假单孢菌青霉素。主要用于铜绿假单孢菌的感染。 抗菌活性： 哌拉西林 呋卡西林（Furbencillin） 替卡西林 羧苄西林。哌拉西林与氨基糖苷类抗生素联合用药有协同作用。,2017年12月11日,11,青 霉 素 类,异恶唑基青霉素类氯唑西林（Cloxacillin)、双氯西林(Diclocillin)、甲氧西林（Methillin）、苯唑西林（Oxacillin）等：耐酸、耐酶（亦称耐酶青霉素）；主要用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性的葡萄球菌感染；组织渗透性好，能通过胎盘，氟氯西林（Flucloxacillin）可渗入骨组织，但均难以通过血脑屏障。,2017年12月11日,12,青 霉 素 类,脒基青霉素类美西林(Mecillinam)、匹美西林（Pivmecillinam）、替莫西林（Temocillin）等：不耐酶；主要作用于G-菌，如对肠杆菌科的细菌有较强的抗菌活性，对G+菌的抗菌活性很差。,青 霉 素 类,复合青霉素类（复方制剂）1 阿莫西林+棒酸（Amocillin/Clavulanic acid 21 Augmentin 奥格门汀、安美汀）2 替卡西林+棒酸（Ticarcillin/Clavulanic acid 301 Timentin 特美汀)3 氨苄西林+舒巴坦（Ampicillin/Sulbactam 21 Unasyn 优立新）4 哌拉西林+它唑巴坦（Piperacillin/Tazobatam 81 Tazocin 特治星）5* 头孢哌酮+舒巴坦（Cefoperazone/Sulbactam 11 Sulperazon 舒普深）,2017年12月11日,14,青 霉 素 类,复方制剂的特点及合理应用1 酶抑制剂和组成复方的另一种广谱抗生素的药代动力 学特点应尽量相同，并应考虑到两者之间的相互作用 （正相关）。2 酶抑制剂扩大了其组成抗生素的抗菌谱，增强了后者 的抗菌活性（MIC值降低）。3 过敏体质者、肝肾功能不全者和孕妇慎用。,2017年12月11日,15,头 孢 菌 素 类,头孢菌素类抗生素 （Cephalosporins） 是以从枝顶孢头孢菌（Cephalosporium acremoniun）的培养液中提取的天然头孢菌素C为原料，经半合成（改良其侧链）后而得到的一类抗生素，与青霉素类抗生素统称为 -内酰胺类抗生素。其作用机制与青霉素相同，药物与靶位结合后，细菌变成丝状体或球状体，细胞内容物外流，逐渐溶解死亡。头孢菌素类抗生素具有比青霉素的抗菌作用强、 耐青霉素酶、过敏反应少等优点，从而在临床上得到广泛应用，但由此产生的耐药问题也最为严重。,2017年12月11日,16,头 孢 菌 素 类,第一代 60年代末期发现头孢噻吩（Cephalothin） 先锋号 粪肠球菌天然R头孢噻定（Cephaloridine）先锋号头孢来星 （Cephaloglycin） 先锋号 头孢氨苄（Cefalexin）先锋号头孢唑林（Cefazolin）先锋号头孢拉啶（Cephradine）先锋号头孢乙腈 (Cephacetrile)先锋号头孢匹林（Cephapirin）先锋号头孢罗齐（Cefproxil）,2017年12月11日,17,第一代头孢菌素,对青霉素酶稳定，但可被多种-内酰胺酶水解，故仅适用于产青霉素酶的金葡菌和少数G-菌，其中头孢唑林（注射）、头孢拉啶（口服注射均可）、头孢罗齐（口服）的抗性较强。,2017年12月11日,18,头孢菌素类,第二代 70年代中期发现 头孢呋辛（Cefuroxime）西力欣 头孢克罗（洛）（Cefaclor） 头孢孟多 （Cefamandole） 头孢替安（Cefotiam） 头孢尼西（Cefonicid） 头孢雷特（Ceforanide）,2017年12月11日,19,第二代头孢菌素,对部分 -内酰胺酶稳定，肾毒性较小；对G+菌不如第一代，对G-菌强于第二代，但铜绿假单胞菌无效。临床应用以头孢呋辛为主，由于它对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌活性强，常经验性地被用来治疗医院外肺部感染。,2017年12月11日,20,头孢菌素,第三代 70年代末期发现 头孢他啶（Ceftazidine）复达欣 头孢噻肟（Cefotaxime）凯复隆 头孢曲松（Ceftriaxone）头孢三嗪、菌必治 头孢唑肟（Ceftizoxime） 头孢哌酮（Cefoperazone）Cefobid先锋必 头孢地嗪（Cefodime） 头孢匹胺（Cefpiramide） 头孢甲肟（Cefmenoxime） 头孢咪唑（Cefpizole） 头孢磺啶（Cefsulodin）,2017年12月11日,21,头孢菌素,第四代 80年代末期发现 头孢匹罗（Cefpirome） 头孢吡肟（Cefepime，Macipime 马斯平） 头孢立定（克定）（Cefclidin） 头孢吡兰（Cefozopran）,2017年12月11日,22,其它-内酰胺类,碳青霉烯类（Carbapenems）亚安培南（Imipenem，Imipenem/Cilastatin 泰能）美洛（罗）培南（Meropenem）帕尼培南（Panipenem）厄他培南 (Ertapenem)必安培南(Biapenen),2017年12月11日,23,其它-内酰胺类,单环-内酰胺类 安曲南（Aztreonam） G+菌天然R 卡芦莫南（Carumonam）,2017年12月11日,24,其它-内酰胺类,头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢替坦（Cefotetan） 头孢美唑（Cefmetazole）,2017年12月11日,25,头霉素类,头孢西丁对脆弱拟杆菌的抗性作用在头孢菌素中最强，适用于治疗需氧菌和厌氧菌的混合感染；头孢美唑对G+厌氧球菌（如消化球菌、消化链球菌）具有较强的作用。,2017年12月11日,26,其它-内酰胺类,氧头孢烯类 拉氧头孢（Moxalatactam）,2017年12月11日,27,对-内酰胺酶高度稳定，对临床分离的耐酶的G-杆菌有很强的抗菌，对产酶的金黄色葡萄球菌也有一定的活性。,2017年12月11日,28,第二代头孢菌素： 头孢克罗（Cefaclor）、头孢丙烯（Cefprozil）、头孢夫辛酯（Cefuroxime axetil）、头孢替安酯（Cefotiam hexetil）和氯碳头孢（Loracarbef）等第三代头孢菌素： 头孢克肟（Cefixime）、头孢特伦酯（Cefteram pivoxil）头孢它美酯（Cefetamet pivoxil）、头孢噻酮（Ceftibuten 头胞布坦）、头孢地尼（Cefinir）、头孢泊肟酯（Cefpodoxime proxetil）、头孢地托伦酯（Cefditoren pivoxil）,口服头孢菌素类,2017年12月11日,29,口服头孢菌素分为两类，一类原药吸收药：有头孢克罗、头孢地尼、头孢布坦和头孢克肟等，头孢地尼抗G+球菌优于头孢克罗，对肠球菌也有中等程度的抗菌活性；头孢布烯抗化脓性链球菌、肺炎球菌等G+球菌的活性不如头孢克罗，两者抗G-菌的活性与头孢克肟相似。第二类为酯型前体药：这类口服药本身无抗菌活性，口服后在体内迅速水解为原药而发挥作用。如头孢呋辛酯片剂口服后很快被非特异的酯酶水解而释放出头孢呋辛；头孢替安酯片剂口服后在肠粘膜被酯酶水解为头孢替安而被吸收。,口服头孢菌素类,2017年12月11日,30,糖/酯 肽 类（Glycopeptides/lipoglycopeptide）,万古霉素Vancomycin、去甲万古霉素Norvancomycin、替考拉宁（Teicoplanin）：作用于细菌细胞壁，与肽聚糖的侧链形成复合物，抑制细菌细胞壁的形成；另外对细胞浆中的RNA的合成也有抑制作用。,2017年12月11日,31,多肽类和糖/酯肽类抗生素的特点是抗菌谱窄，但抗菌作用极强，临床上常用的万古霉素、替考拉宁对G+球菌和杆菌有强大的抗菌活性，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属对本品高度敏感，G菌天然耐药。它们被认为是治疗MRSA感染的唯一有肯定疗效的抗菌药物，但由于它们肾毒性特别明显，故临床上决不做为首选药，其适应症非常严格。为了有效地控制MRSA的感染或流行，近年来很重视新药地开发。正在研究中的新药有糖肽类：Ramoplaine、Pavodeci；酯肽类有：Paldimycin。,2017年12月11日,32,大环内酯(Macrolides),这是一类共同具有12-16碳内酯环化学结构的抗感染药物。根据其是否为天然产品还是半合成产品分为两大类。,2017年12月11日,33,大环内酯(Macrolides),第一代：为天然产品。如红霉素（Erythromycin） ，吉他霉素（Kitamycin）、交杀霉素（Josamycin）、麦迪霉素（Medemycin）、螺旋霉素（Spiramycin）等。第一代大环内酯类以红霉素为代表，口服不耐酸，须做成肠溶胶囊；不易通过血-脑屏障；胃肠道反应重，酯化物可引起肝毒性；耐药情况极其严重， G-菌天然R(除嗜血杆菌外)。但红霉素是治疗军团菌感染的首选药物。,2017年12月11日,34,大环内酯(Macrolides),第二代：为半合成产品：如罗红霉素（Roxithromycin） 、克拉霉素（Clarithromycin）、氟红霉素（Fluxithromycin）、地红霉素（Dirithromycin）、阿奇霉素（Azithromycin）、罗它霉素（Rokitathromycin）、醋酸麦迪霉素（Acetylmidemycin）、乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）等。口服后耐胃酸；组织渗透性好；可用于治疗支原体和衣原体的感染（罗红霉素、克拉霉素-支原体和衣原体肺炎和衣原体的泌尿系感染；阿奇霉素-衣原体、淋球菌性病）罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素用于治疗弓形体感染疗效极佳且不良反应发生率不高。,2017年12月11日,35,林可酰胺类（Lincosamides）,林可霉素（Lincomycin） 粪肠球菌天然R 克林霉素（Clindamycin）,2017年12月11日,36,该类抗生素主要作用于G+球菌、白喉杆菌和破伤风梭菌等G+杆菌、各种厌氧菌，特别是对红霉素耐药的脆弱拟杆菌对该类抗生素均敏感。由于对厌氧菌的抗性较强，且药物进入体内后在骨髓组织中的浓度较高，故非常适合于治疗混合性骨髓感染和化脓性骨髓炎，氯洁霉素（克林霉素）是治疗肺部厌氧菌感染的最佳药物。同时也是衣原体性传播疾病的首选药物。,2017年12月11日,37,酮脂类（ Ketolides ）,泰利霉素（telilhromycin）是第三代大环内酯酮类抗生素中最具代表性的药物，属半合成红霉素衍生物。 由Aventis制药公司开发，于2000年3月向美国食品与药品管理局和欧洲MPA提交了上市申请，于2001年正式在美国和欧洲一些主要国家上市销售。酮内酯类抗生素是专门设计用来治疗社区获得性呼吸道感染疾病，抗生素能否渗透到呼吸道组织和体液是其能够有效治疗呼吸道感染的关键，众多的研究已经确认telithromycin可以渗透至这类组织和体液。Telithromycin 口服吸收迅速，1天1次800mg能够迅速渗透进支气管肺组织和体液，能提供对呼吸道感染相关病原菌有效的血浆和组织药物浓度。给药后1224h上皮衬层体液和支气管粘膜中的药物浓度已远大于常见呼吸道病原菌的MIC，在小泡巨噬细胞中的药物浓度也甚高，并其消除较血浆中更慢。由于这种蓄积可以促使抗生素通过白细胞转运到感染位置，所以临床上十分有利于靶向肺炎枝原体、嗜肺军团菌等胞内病原菌。最近临床试验数据的综合分析亦证实telithromycin对确认由这些病原菌所致感染患者的临床治愈率非常高。,这四类抗生素虽然化学结构不同，但由于他们对细菌的作用方式一样而归结为同一类，称“MLSK”。,2017年12月11日,38,2017年12月11日,39,氨基糖苷类（Aminoglycosides）,氨基糖苷类抗生素：链球菌、厌氧菌天然耐药 1 由链霉菌（Streptomyces）产生：链霉素*（Treptomycin）、新霉素 （Neomycin）、卡那霉素（Kanamycin）、妥布霉素（Tobramycin） 核糖霉素（Ribostamycin）等 2 由小单孢菌（Micromonospora）产生：庆大霉素（Genta micin）、 西索米星（Sisomicin）等 3 人工半合成：阿米卡星（Amikacin）是卡那霉素的半合成衍生物、奈 替米星（Netilmicin）是西索霉素的半合成衍生物 氨基环醇类（Aminocyclitols）抗生素 大观霉素（Spectinomycin） 丙大观霉素(Trospectinomycin),2017年12月11日,40,淋病奈瑟球菌，包括产青霉素酶的淋病奈瑟球菌对大观霉素和丙大观霉素都很敏感，对解脲脲原体效果也很好,2017年12月11日,41,氯 霉 素 类（Phenicols）,氯霉素 （Chloraphenicol）：于1947年从Streptomycesvenezuelae的培养液中获取，于次年人工合成。氯霉素能以活性型进入细胞内发挥抑菌作用，故对伤寒杆菌等胞内菌有效。广谱抗生素，对G-菌比对G+菌的作用要强，但由于该药对骨髓造血功能有抑制作用，现在已很少使用（特别是儿科）。该药在颅内和房水内可达到较高的药物浓度，故主要用于细菌性脑膜炎、伤寒及其它沙门菌的感染、细菌性眼科感染。,2017年12月11日,42,四环素类（Tetracyclines）,按来源分为两类1 直接从链霉菌的发酵液中获得：如四环素（Tetracycline）、金霉素（Chlortetracycline）、土霉素（Oxytetracycline）等2 半合成四环素类抗生素：如强力霉素（Doxycycline）、米诺环素（Minocycline）等。由于半合成四环素类抗生素的抗菌作用优于直接获得的四环素类抗生素，且耐药菌株少，口服吸收好，消除半衰期长，不良反应轻，故在临床上将会取代直接获得的四环素类抗生素。,2017年12月11日,43,四环素类,抗 菌 谱四环素类抗生素属广谱抗生素：除常见的需氧和厌氧菌（包括霍乱弧菌、布鲁杆菌）外，对支原体、衣原体、立克次体、非典型分枝杆菌、螺旋体、阿米巴原虫和疟原虫等均有抑制作用，而相比之下，该类抗生素对G+的作用优于G-。70%以上的厌氧菌对强力霉素敏感，但与甲硝唑、氯洁霉素和氯霉素相比仍不算强故并不做为治疗厌氧菌的首选药物。在临床上可作为衣原体、立克次体感染的首选药。,2017年12月11日,44,喹诺酮（Quinolones）,喹诺酮类抗生素为全人工化学合成的抗生素，种类繁多，新品迭出，已成为另一类发展最迅速而且非常重要的抗生素。,喹诺酮类,2017年12月11日,46,喹诺酮类,第一代：萘啶酸（Nalidixic acid）奥索利酸（Oxolinic acid） ,吡哌酸（Pipemidic acid）。 抗菌谱窄，仅对部分 G- 杆菌（如大肠杆菌）有效；口服吸收差，副作用多；以前主要用于尿道感染，现在基本上不用了。 G+菌天然R,第二代：1979年以后合成的含有氟原子（在母核的第7位碳原子上）的氟喹诺酮类抗生素。如诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氟沙星、左氧沙星等。抗菌谱广： 对G+和G-（包括铜绿假单胞菌）都有活性，口服吸收好，体内分布范围广，组织浓度高；临床上用于各种感染的治疗。,2017年12月11日,47,喹诺酮类,第三代：有人把90年代以后上市的新型喹诺酮类药物称为第三代喹诺酮类。司帕沙星（ Sparfloxacin ）、妥舒沙星(Tosufloxacin)、那氟沙星(Nadifloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、阿拉沙星(Alatrafloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、加替沙星（Gatifloxacin）莫西沙星（Moxifloxacin）等。这类抗生素被称为超广谱抗生素,可用于多种感染,如泌尿生殖系统、呼吸系统、消化道、皮肤软组织等感染。还可用于军团菌肺炎、结核病、麻风及骨髓炎。 目前正在研究开发的新的喹诺酮类药物还有不少。,12/11/2017,48,抗生素的进展-头孢菌素类,头孢菌素新的研发要求增加对酶的稳定性 增加抗菌谱：增加对阳性球菌的活性（MRSA，VRSA）增加对铜绿、不动的活性增加抗厌氧菌活性,27,新头孢菌素：抗MRSA作用,28,Ceftaroline是一种新型、广谱的前药型头孢菌素类抗生素，其设计用于治疗包括MRSA、多重耐药肺炎链球菌(MDRSP)等革兰阳性菌以及通常的阴性菌感染。cefiaroline体外对耐万古霉素、利奈唑酮金黄色葡萄球菌以及耐青霉素肺炎链球菌具有杀菌作用。在对复杂性皮肤及皮肤组织感染(CSSSl)的多中心、随机、双盲研究(CANVAS I and CANVAS II)中，ceftaroline表现出与万古霉素氨曲南联合治疗具有相同的疗效。在该两项研究中，ceftaroline表现出良好的耐受性，其不良反应发生率和患者退出率均与联合治疗组相当。29,30,新头孢菌素+新酶抑制剂,31,32,糖肽类-头孢菌素：VNS活性, TD-1792 was more effective in vitro than the other antimicrobial agents tested against a wide collection of MDR Gram-positive Staphylococcus spp. A recent phase II clinical trial involving approximately 200 patients evaluated the safety and efficacy of TD- 1792 in the treatment of complicated skin and skin structure infections caused by Gram-positive bacteria. TD-