血液病

造血系统,张冬梅郑州大学第三附属医院儿科,造血系统总论,正常造血及血象特点 Hematopoiesis and Hemogram分为胚胎期造血和生后造血,正常小儿造血特点,胚胎期造血,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10(m),中胚叶造血期,肝脾造血期,骨髓造血期,骨髓造血红骨髓 婴幼儿期黄骨髓 57y后 潜在造血功能 髓外造血 *定义 extramedullary hematopoiesis 应激 感染 溶血性贫血体征 肝脾淋巴结肿大外周血象 有核红细胞 幼稚粒细胞,生后造血,正常小儿血象特点,RBC和Hb的量变,出生 10d 23m 12y (age),6 5 4 3 2 1,(180)(150)(120)(90)(60)(30),Hb RBC,生理性贫血*定义 (Physiologic Anemia),定义 特指生后23月无病理性因素存在时, RBC降至 3.0 x 1012/L、Hb降至100g/L左右 ，出现轻度贫血原因自主呼吸/ EPO 胎儿RBC寿命短生长发育快，循环血量迅速增加特点自限性 ，无需治疗,正常小儿血象特点,初生3天内约为0.040.06; 生后7天迅速下降至 0.02以下，并维持在较低水平约0.003;婴儿期以后约与成人相同（0.0050.015）,网织红细胞数高 低 似,正常小儿血象特点,WBC数量变化 -八岁同成人,初生 612h 1周 婴儿期 8岁1520 2128 12 10 410 (x 109/L),正常小儿血象特点,出生 46d 13y 46y 学龄期NL,30% 50% 60% 50% 2040%,65% 50% 35% 50% 5070%,WBC分类变化* 四六两交叉,正常小儿血象特点,正常: 150250 x 109/L,BPC变化基本同成人,正常小儿血象特点,HbA,HbF,Gower1Gower2Portland,HbA2,胚胎期 胎儿期 出生时 1y 2y 成人,Hb种类变化,正常小儿血象特点,血容量 多新生儿 10% 儿童810% 成人68% 血细胞RBC和Hb 量变“质”变WBC 两次交叉，八岁同成人BPC 基本同成人,贫血概述(Anemia outline),定义* 外周血中单位容积内RBC, Hb或Hct低于正常标准 (g/L)海拔 1000m Hb 4%,分度 ( 6、9、12) ( 3、6、9) Hb (g/L) RBC (1012/L) 新生儿 小儿 小儿 轻度 120 144 90 3 4 中度 90120 6090 23 重度 6090 3060 12 极重 60 30 94 32 3238 巨幼细胞性贫血 正细胞性 8094 2832 3238 再生障碍性贫血单纯小细胞 80 28 3238 肾性贫血小细胞低色素 80 28 32 缺铁性贫血,贫血共同临床特征*,一般表现皮肤粘膜苍白易疲惫、毛发干枯、营养低下、发育迟缓造血器官反应肝脾淋巴结肿大、外周血可见有核红细胞、幼稚粒细胞,非造血系统症状呼吸循环系统 HR RR 心脏扩大 充血性心衰消化系统：食欲不振、恶心、腹胀神经系统： 注意力不集中、情绪激动,贫血共同临床特征*,常用贫血实验室检查步骤,二系以上异常,贫血诊断(三部曲)*,外周血象,病 史,体格检查,1有无贫血,RBC形态Ret计数WBC+BPC,2大致原因,营养性,溶血性,失血性,造血性,3确定诊断,2大致原因,脆性、酶学Hb分析,喂养史、生化治疗反应,部位、凝血,骨髓涂片,地中海贫血G-6-PD,缺铁性贫血巨幼细胞贫血,失血性贫血,再生障碍性贫血白血病,A. 遗传性球形细胞增多症,B. 地中海贫血,C. 椭圆形细胞增多症,D. 口形细胞增多症,A. 正常外周血象,B. 轻度IDA期,C. 重度IDA期,D. 巨幼细胞贫血血象,RBC：大小不等、以大为主,WBC:呈分叶核过多,总论小结,造血特点：胚胎期、生后造血血象特点：生理性贫血、两次交叉病因分类：三大类贫血程度及基本临床特征贫血诊断三部曲,思考题,何谓髓外造血？何谓生理性贫血，有何原因？白细胞分类中中性粒细胞与淋巴细胞比例出现哪2次交叉？小儿贫血的定义、分度、分类？ 举例说明小儿贫血形态学分类方法（各举12例）贫血的临床表现有哪些？简述小儿贫血的诊断基本思路？,营养性缺铁性贫血Nutritional Iron Deficiency Anemia(NIDA),定义由于体内铁缺乏，造成血红蛋白合成减少引起的一种小细胞低色素贫血，其血清铁蛋白减少、铁剂治疗有效,铁代谢,铁含量及分布 新生儿 高于 成人 Hb 储存铁 肌红蛋白 酶 64% 32% 3.2% 1% 2. 来源外源性铁：食物 量少(11.5mg/d)内源性铁：衰老RBC释放 大部分,铁代谢,3. 吸收转运吸收 十二指肠及空肠上部以Fe2+的形式被吸收,铁代谢,3. 吸收转运转运 去铁蛋白 铁蛋白 Fe2+ Fe3+ Tf 组织,铁代谢,3. 吸收转运吸收的影响因素及调节 VtC、果酸促进铁吸收动物性优于植物性，母乳优于牛乳肠黏膜细胞起调节作用,铁代谢,3. 吸收转运转运血清铁(SI)未饱和铁结合力总铁结合力(TIBC)转铁蛋白饱和度(TS),铁代谢,4. 储存与利用储存方式 铁蛋白 含铁血黄素利用 Fe2+ Fe3+ Tf 需血组织,铁代谢,5.排泄 经脱落的肠细胞、红细胞及胆汁、尿液、汗液排出6.需要量婴幼儿 1mg/kg.d 早产儿 2 mg/kg.d 儿童 铁摄入 吸收障碍 搭配不合理/慢性腹泻 丢失过多 长期慢性失血 0.5mg/ml (牛奶过敏、息肉、钩虫、憩室),发病机制,缺铁对血液系统影响,铁,原卟啉,血红素,珠蛋白,Hb,细胞分裂增殖,RBC数量,小细胞低色素贫 血,发病机制,缺铁对非造血系统影响肌红蛋白合成含铁酶活性,体力神经系统消化道免疫力,铁缺乏演变过程,红细胞生成缺铁期,缺铁性贫血期,铁减少期,储存铁 : SF 骨髓外铁 肠道铁吸收储存铁 : SF SI TS TIBC FEP Hb正常临床贫血,亚临床型,临床表现,婴幼儿，起病缓慢 血液系统症状贫血一般表现：苍白、疲乏、头晕髓外造血：肝脾淋巴结肿大,3.非造血系统症状,消化系统,神经系统,心血管系统,免疫运动系统,实验室检查,外周血象 小细胞低色素RBC大小不等，以小为主，中央淡染区扩大MCV、MCH、MCHCWBC、BPC多正常,Smear of Blood,normal,The patients,A. 正常外周血象,B. ID 期(Iron depletion),C. IDE期Iron depletion Erythropoiesis),D. 轻度IDA期Iron depletion anemia,E. 中度IDA期,F. 重度IDA期,实验室检查,2. 骨髓象增生活跃，以中、晚幼红细胞增生为主，胞浆发育落后于胞核粒系、巨核系正常胞外铁减少、胞内铁粒细胞数15%,缺铁性贫血骨髓像,Bone marrow,A. 有核细胞增生明显活跃,B. 浆幼核老,实验室检查,3. 生化检查血清铁蛋白(SF) 500ug/dl血清铁(SI) 350ug/dl,诊 断,喂养史 临床表现 外周血象,铁代谢检查,铁剂治疗有效,骨髓Hb电泳,初步诊断,确定诊断,证实诊断,鉴别诊断,治疗,原则 祛除病因 补充铁剂1一般治疗： 加强护理，避免感染，注意休息 2去因治疗饮食不当合理安排饮食有虫驱虫，慢性失血控制 ， 畸形手术纠正,3铁剂治疗（1）口服铁剂 Fe2+盐较易吸收铁剂： 硫酸亚铁 速力菲 力蜚能剂量：铁元素46mg/kg.d 两餐之间促进吸收：VtC疗程：Hb正常后68w（ 2）注射铁剂：常用有：右旋糖酐铁（i.m、i.v）、山梨醇枸橼酸铁复合物,治 疗,硫酸亚铁 含铁量20 0.3/片 1030mg/kg.d 2.5%合剂 1.2ml/kg.d (婴儿)速力菲 含铁量35 0.1/片 10mg/kg.d力蜚能 含铁量46 0.15/胶囊 5mg/kg.d,治疗,治疗反应： 1224h 3d1w 12w 34w 继用68w2. 无效原因： 用药？病因？误诊？,Hb正常,Hb,Ret,精神症状,增加铁储存,4输血治疗 重症贫血并心功不全/明显感染，输浓缩RBC尽快改善贫血状态。 贫血越重，一次输血量应越小，速度应越慢。以免加重心功不全。 Hb30g/L，每次输510ml/kg 极重患儿可用浓缩RBC换血。,间隔补铁WHO,定义 是指q3d或qw补铁一次理论基础 小肠粘膜细胞更新周期为56d动物实验 铁生物利用率q3d=2.6倍qd临床研究 Hb升高与胃肠道副反应推荐 *小剂量(元素铁2mg/kg.d) 短疗程(12w)间隔补铁(qw),预 防,提倡母乳喂养及时添加辅食早产儿2月后补铁治疗慢性病,常用的网址,,营养性巨幼细胞贫血(Nutritional Megaloblastic Anemia),定义 由于VtB12/叶酸缺乏所致的大细胞性贫血，其临床特点是贫血、神经精神症状、RBC胞体变大、骨髓出现巨幼细胞、 VtB12/叶酸治疗有效,病 因,摄入不足：母乳中不足(或母挑食)-B12缺乏、羊乳(叶酸少 )、牛奶经加热-叶酸缺乏。吸收障碍: 胃酸（内因子B12）、小肠病变、腹泻等,病 因,3.需要增加： 生长发育快、感染对B12的需要增加，慢性溶血，早产对叶酸的需要增加。4. 代谢障碍：某些叶酸代谢酶缺乏5. 药物作用:广谱抗生素可使合成叶酸的细菌减少,抗叶酸代谢的药物(MTX,6-MP)抑制叶酸的合成.抗癫痫的药物,发病机制,B12、叶酸对血细胞发育影响(DNA) 叶酸还原酶/B12 叶酸 四氢叶酸 核苷酸/DNA合成 DNA合成的关键酶巨幼细胞贫血 细胞核分裂增殖障碍 HB不受影响红细胞体积 变大 ( 细胞核的发育落后),发病机制,B12参与神经髓鞘脂蛋白形成: 缺乏时可导致中枢和外周神经髓鞘受损,出现神经精神症状.,临床表现,婴幼儿(6m-2Y)多见，起病缓慢贫血：一般表现(面色苍黄虚胖泥膏状，头发稀疏枯黄长不长)髓外造血(肝脾增大)消化系统症状:早,恶心,呕吐,腹泻,舌炎，营养不良,临床表现,神经系统： 维生素B12缺乏 精神神经症状 少哭不笑 不认人 倒退迟钝 呆滞状 重症表现震颤,手足无意识的运动,共济失调,巴氏征阳性. 叶酸缺乏精神异常,实验室检查,1. 外周血象 大细胞正色素贫血RBC：大小不等、以大为主，嗜多色 /嗜碱性点彩红细胞(刚脱核未完全成熟的红细胞)中性粒细胞：变大、过分叶(早期诊断)Ret、BPC减少,A. 巨幼细胞贫血血象,B. 嗜碱性点彩红细胞,RBC：大小不等、以大为主,WBC:呈分叶核过多,（刚脱核未完全成熟的红细胞),实验室检查,2. 骨髓象增生明显活跃，红系为主粒、红系巨幼变，胞体大核疏松巨核系过分叶3.血清B12/叶酸浓度下降(减少一半） 血清B12100ng/L,叶酸3ug/L,巨幼细胞性贫血BM(骨髓),江涛制作,A. 有核细胞增生明显活跃,B.巨中幼红、巨晚幼粒细胞,C.Howell-Jolly小体,D.巨核细胞巨核系过分叶,诊断,贫血症状 血象： 骨髓象：血清：,震颤智力动作倒退,一般表现，髓外造血，神经精神症状,大细胞正色素性贫血,巨幼样变,B12/叶酸浓度下降,治疗,一般治疗：辅食、护理、防感染病因治疗：补充： B12 剂量：5001000ug im x 1次 或 100ug im次 每周次症状好转治疗反应： 6-7h 骨髓巨幼红细胞转为正常； 2-4d Ret增加、一般精神症状好转 1w Ret达高峰 2w后 Ret正常，Hb上升,治疗,补充：叶酸 剂量：叶酸 5mg tid po连用至症状好转 VtC 助吸收治疗反应： 1-2d 骨髓巨幼红细胞转为正常； 2-4d Ret增加 1w Ret达高峰 2-6w Hb正常,两种类型贫血鉴别(一),缺铁性贫血 巨幼细胞性贫血年龄 6m-2y 6m-2y原因 铁缺乏 VtB12/叶酸缺乏临床 一般表现 苍白/消瘦 蜡黄/ 虚胖髓外造血 有 有神经系统 较轻 较显著,两种类型贫血鉴别(二),缺铁性贫血 巨幼细胞性贫血外周血象 小细胞低色素 大细胞性骨髓象 胞浆落后于胞核 巨幼样变、核幼浆老铁代谢指标 异常 正常 血清B12/叶酸 正常 降低,营养性贫血小 结,病因 储存摄入少、生长发育快、吸收差、丢失多临床表现 年龄、一般贫血、髓外造血、非造血系统实验室检查 血涂片、骨髓、铁代谢治疗及疗效判断 铁剂、B12/叶酸、网织红细胞两种营养性贫血鉴别 五不同,病例,男，10月。至今以母乳喂养为主，辅食添加少，近日出现面色苍白，易感冒、腹泻。体检：发育尚可，皮肤、粘膜苍白，心肺正常，肝肋下3cm，脾肋下1cm。血常规：Hb 75g/L，RBC 2.91012/L，WBC、PLT及网织红细胞均正常。血涂片：红细胞大小不等，以小细胞为主，中央淡染区扩大。,病例,男，15月。单纯母乳喂养，其母不吃肉类鱼类食品，近1月来面色渐苍黄，目光呆滞伸手时有震颤。血常规：Hb 90g/L，RBC 2.05109/L。,特发性血小板减少性紫癜,idiopathic thrombocytopenia purpura(ITP ),一、定义：,因免疫因素破坏血小板，使外周血中血小板减 少的出血性疾病，又称自身免疫性血小板减少临床上：广泛皮肤、粘膜及内脏出血，血小板减少，骨髓巨核细胞发育、成熟障碍，血小板生存时间缩短，抗血小板抗体阳性。出血时间延长，血块收缩不良,二、病因、发病机理：,感染因素：病毒感染史；急性ITP发病前2周常有上呼吸道感染，病毒和血小板有共同的抗体，激活免疫系统，使患者血中出现PAIgG 增高，损伤血小板而致ITP。 由于病毒和抗体复合物与血小板FC受体结合，使血小板易巨嗜细胞吞噬破坏；,三、临床表现：,发病高峰年龄:岁，无性别差异发病周前有感染史（病毒感染），起病急，自发性皮肤黏膜出血，针尖大小的皮内和皮下出血，淤斑和紫癜。,江涛制作,三、临床表现：,严重者出现颅内出血。病情严重程度与血小板数目减少多少有关。,四、实验室检查,外周血 血小板减少10109/L白细胞计数大多正常 血块收缩不良，出血时间延长 出血严重可导致贫血骨髓细胞学检查 巨核细胞 幼巨增多，产板巨减少 显著增多血生化血小板抗体显著升高,五、诊断与鉴别诊断,（一）诊断： 1病史（有出血史） 2症状（皮肤、粘膜出血） 3化验（血小板减少、巨核细胞成熟障碍、 PAIgG升高）,巨核细胞 幼巨增多，产板巨减少 显著增多,分型: ： 有急性型和慢性型,特征急性型慢性型发病高峰年龄15岁学龄期儿童起病急 缓慢口腔出血泡有无血小板计数6月自发缓解 80%以上 难以根除,鉴别诊断,急性白血病再生障碍性贫血过敏性紫癜:血友病:继发性血小板减少性紫癜:药物性血小板减少；SLE；Evans；血液肿瘤等,江涛制作,过敏性紫癜:,六、治疗：,（一）一般治疗： 出血明显者应卧床休息，禁服阿斯匹林类抗血小板药 ,防感染,六、治疗：,二）糖皮质激素:使用糖皮质激素 作用：抑制单核一巨噬系统的吞噬功能， 抑制抗体的产生,降低毛细血管的通透性.剂量：强的松0.5-2mg/kg/日或甲强龙20-30mg/kg/日*3天。 用药时间：血小板正常后减量疗程小于4周 若停药后复发、可再重复用。,六、治疗：,丙种球蛋白静滴:机理 通过抑制封闭单核巨噬细胞FC受体，干扰吞噬.抑制抗血小板抗体产生，并抑制抗体与血小板接触。 剂量:400mg/kg/日5日输注血小板:,六、治疗,脾切除为最有效的办法。 机理：减少血小板抗体生成,消除破坏血小板的场所。大于六岁进行. 指征：经皮质激素治疗12月无效； 血小板数目5 0的超二倍体 预后好 b 4750的超二倍体 预后一般 c 假二倍体 数目正常，结构重排，疗效差 d 正常二倍体 预后一般 e 亚二倍体 预后差染色体结构异常 B-ALL：t(8:14) t(2:8) t(8:22) t(9:12) t(4:11)等 T-ALL：t(11:14) t(8:14) t(10:14) t(1:14) t(4:11)等 ANLL：t(8:21) t(15：2) t(11:17) t(9:22) t(11:19)等,急性淋巴细胞性白血病ALL,分子生物学分型,免疫球蛋白重链基因重排T淋巴细胞受体基因片断重排融合基因,临床分型,1998年 HR-ALL 7条高危因素中的一条 SR-ALL 无高危因素目前及国外 分为高危，中危和标危,急性淋巴细胞性白血病ALL,高危性,1) 50X109/L。6）泼尼松诱导试验60mg/m2/dX7天，第八天，外周血白血病细胞 1X109 /L(1000L)，定为泼尼松不良效应者。7）标危ALL诱导化疗6周不能获完全缓解(CR)者。,急性淋巴细胞性白血病ALL,急性非淋巴细胞性白血病ALL,形态学分型（ ：M1M7）M1：原粒细胞白血病未分化型：骨髓中原粒细胞，早幼粒细胞很少，中幼粒细胞以下阶段少见可见小体：原粒细胞白血病部分分化型：骨髓中原粒细胞早幼粒细胞共，可见小体,急性非淋巴细胞性白血病ALL,：早幼粒细胞性白血病，骨髓中异常增多的早幼粒细胞 ，：粒单核细胞性白血病，幼稚的粒单核细胞同时增生：单核细胞性白血病，a原始单核细胞80%,b原始单核细胞10x 106/L,蛋白0.45g/L,糖含量降低；离心涂片发现白血病细胞,睾丸白血病,单侧或双测肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感透光实验阴性，超声发现非均质性浸润灶活检可见白血病细胞浸润,七、诊断方法,（一）外周血象,Hb,RBC Ret,WBC,PLT,原始、幼稚为主,正细胞正色素性贫血,诊断方法,（二）骨髓象增生程度:增生极度活跃，该型白血病细胞极度增生，其他两系减少各亚型形态学分型仍按FAB标准 ALL：L1 L2 L3 ANLL：M1M7组织细胞化学染色检查；,八、鉴别诊断,血小板减少性紫癜：肝脾淋巴结无肿大，正常，骨髓无幼稚细胞传单：无出血、贫血，异常淋巴细胞，预后好，抗体再障：肝脾淋巴结无肿大，骨髓无幼稚细胞类白血病反应：造血系统对感染中毒溶血等的异常反映，外周出现幼稚。不同：，血小板正常，预后好风湿性疾病：贫血轻，无出血。骨髓鉴别。,九、治疗,治疗原则 早期诊断、早期治疗 按型选药、联合化疗 药量要足、早期连续强化疗 长期间歇治疗、交替使用多种药物 早期防治CNSL、TL 支持疗法持续完全缓解2.5年3.5年,治疗,支持疗法 防治感染 加强营养 输血和成分输血 集落刺激因子 预防高尿酸血症,治疗,化学药物治疗 目的 杀灭白血病细胞 解除症状 缓解病情 以至治愈 程序 诱导缓解 巩固治疗 髓外白血病治疗 早期强化 维持治疗和强化治疗,细胞增殖周期及药物作用示意图,化疗药物,（一）常用化疗药物烷化剂 环磷酰胺（CTX） 异环磷酰胺（TFO）卡氮素（BCNU） 马利兰（BUS）抗代谢药：氨甲喋呤（CTX）6-巯基嘌呤（6-MP,乐疾宁） 硫尿嘌呤（6-TG）阿糖胞苷（Ara-C）抗癌抗菌素：柔红霉素（DNR）阿霉素（ADR） 表阿霉素（EPR） 吡喃阿霉素（THP） 去甲氧柔红霉素（IDA）米托蒽醌（NVT）植物生物碱长春新碱（VCR） 三尖杉酯碱（）足叶乙甙（）威猛（）维生素衍生物：全反式维甲酸（）其他,细胞动力学,细胞增殖周期 白血病细胞倍增时间平均5天白血病细胞的负荷量肿瘤细胞通常呈指数生长方式，即每一细胞经期生成两个子细胞，进入下一个周期并无细胞的凋亡：如一个癌细胞经30代的增殖，量可达到109，瘤体1cm3，重约g 临床症状，继续再经10代增殖细胞达1012重量1000 g 死亡，如经治疗肿瘤细胞为1010，重量10g 部分缓解；106-9称CR（或完全缓解）。如停止治疗仍复发。,诱导治疗 多种化疗药物联合应用，最大程度杀灭白血病细胞，使其尽快缓解。 ALL重要药物为DNR和L-ASP ANLL Ara-C巩固治疗 缓解状态下最大限度的杀灭MRLC(minimal residual leukemic cell),放早期复发。 ALL CTX、Ara-C、6-MP ANLL 原有效诱导方案12个疗程预防髓外白血病 ALL HDMTX+CF、三联鞘注 ANLL 三联鞘注维持治疗和加强治疗,治疗方法,诱导缓解 VDLP方案 VDLP+C