药品生产验证指南

药品生产验证指南药品生产验证指南 第一篇第一篇 总总 则则 第一章第一章 验证的由来及意义验证的由来及意义 第一节第一节 引言引言 世界上第一个药品生产质量管理规范 GMP 1962 年在美国诞生 GMP 的理论在 此后 6 年多时间中经受了考验 获得了发展 它在药品生产和质量保证中的 积极作用逐渐被各国政府所接受 1969 年世界卫生组织 WHO GMP 的公布标志 着 GMP 的理论和实践从那时候起巳经从一国走向世界 在以后的 20 多年内 许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品 在国际市场的竞争力 根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情 分别制订或修订了自己的 GMP 我国于 1988 年 3 月 17 日公布了 药品生产 质量管理规范 此后简称 规范 1992 年发布了修订版 国家药品监督管理局国家药品监督管理局成立以后 从强化药品生产及质量管理出发 1999 年 6 月公布了修订后的 药品生产质量管理规范 1998 年修订 在长期的实践过程中 人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化 GMP 的内容不断更新 如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾 可以看出两 个倾向 一是规范的标准 国际化 即国家的规范向国际性规范的标准靠拢 或由其取代 二是 规范 朝着 治本 的方向深化 验证概念的形成和发 展则是 GMP 朝着 治本 方向深化的一项瞩目成就 本章的目的是介绍验证的定义和概念 验证的由来 验证的范围及其意义 即它在药品生产和质量保证中的地位和作用 2 第二节第二节 验证的由来验证的由来 同一切事物一样 GMP 的理论和实践必然遵循 形成 发展和不断完善 的 规则 世界上第一个 GMP 于 1962 年诞生在先进的工业国 美国 众所周知 验证 是美国 FDA 对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措 要 理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作 对验证由来的历史作一简要 的回顾是十分有益的 20 世纪 50 至 60 年代 污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生 1970 至 1976 年 爆发了一系列的败血症病例 1971 年 3 月第一周内 美国 7 个州的 8 所医院发生丁 150 起败血症病例 一周后 败血症病例激增 至 350 人 1971 年 3 月 27 日止 总数达到 405 个病例 污染菌为欧文氏菌 Erwimz spp 或阴沟肠杆菌 Enter obactercloacae 1972 年 英国德 旺波特 Devonport 医院污染的葡萄糖输液导致 6 起败血症死亡病例 1976 年据美国会计总局 General Accounting Office 的统计 1965 年 7 月 1 日至 1975 年 11 月 10 日期间 从市场撤回 LVP LargeLarge VolumeVolume ParemteralParemteral 大容量注射剂 产品的事件超过 600 起 410 名病人受到伤害 54 人死亡 1972 年至 1986 年的 15 年间 从市场撤回输液产品的事件高达 700 多起 其中 1973 年为 225 起 频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声 使美国政府受到了强大压力 以致 FDA 成立了特别工作组 对美国的输液生 产厂着手进行全面的调查 考虑到输液污染的原因比较复杂 工作组除政府 药品监管官员外 还特邀微生物专家及工程师参加 他们先从美国 4 个主要 的输掖生产厂查起 之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生 产厂 调查的内容涉及以下各个方面 3 水系统 包括水源 水的预处理 纯化水及注射用水的生产及分配系统水 系统 灭菌冷却水系统 厂房及空调净化系统 灭菌柜的设计 结构及运行管理 产品的最终灭菌 氮气 压缩空气的生产 分配及使用 与产品质量相关的公用设备 仪表 仪器及实验室管理 注射剂生产作业及质量控制的全过程 调查经历了几年时间 调查的结果表明 与败血症案例相关的批并不是由于 企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市 场 而在于无菌检查本身的局限性 设备或系统设计建造的缺陷以及生产过 程中的各种偏差及问题 FDA 从调查的事实清楚地看出 输掖产品的污染与 各种因素有关 如厂房 空调净化系统 水系统 生产设备 工艺等 关健 在工艺过程 例如 调查中 FDA 发现箱式灭菌柜设计不合理 安装在灭菌柜 上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭苗柜不同部位被灭菌产品的实际 温度 产品密封的完好性存在缺陷 以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污 染 管理不善 已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆 操作人员缺乏必要的培 训等 FDA 将这类问题归结为 过程失控 企业在投入生产运行时 没 有建立明确的控制生产全过程的运行标准 或是在实际生产运行中缺乏必要 的监控 以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差 而企业并没觉察 更谈不上及时采取必要的纠偏措施 FDA 从败血症案例的调查分析中深切地 体会到产品需要检验 然而检验并不能确保药品的质量 从质量管理是系统 4 工程的观念出发 FDA 当时认为有必要制订一个新的文件 以 通过验证确 立控制生产过程的运行标准 通过对已验证状态的监控 控制整个工艺过程 确保质量 为指导思想 强化生产 的全过程控制 进一步规范企业的生产及质量管理实践 这个文件即是 1976 年 6 月 1 日发布的 大容量注射剂 GMP 规程 草案 它首次将验证以文件的 形式载人 GMP 史册 实践证明 验证使 GMP 的实施水平跃上丁一个新的台阶 因此专家认为该规程是 GMP 发展史上新的里程碑 第 3 节 术语 术语 缩略语缩略语 由各个国家 GMP 发展的不平衡 验证涉及的专业领域较宽 制药 食品等不 同领域的工程技术人员往往按照他们自己的经验来描述同一概念的事物 因 此在一段时间内验证术语的使用出现过混乱 例如 一些人员讲灭菌设备的 验证 它的本意是指灭菌设备性能的一般确认 尚没有涉及工艺条件 实际 生产中采用的工艺条件通常以程序来描述 如 115 35min 这样的程序必 须在设备及工艺要求相结合的条件下方能验证 这种状况不利于同行之间的 交流 为方便读者理解与验证相关的一些名词的含义 本章从 WHOGMP 1992 美国 cGMP 及 制药工艺验证 等材料中收集了一些常见而又易混淆的 名词 对它们的含义作简要的解释 1 AutomatedAutomated QualityQuality AssuranceAssurance InspectionInspection Equipment AQAI Equipment AQAI 在线自 动质量保证检查设备 如标签条形码系统 称量自动检查系统等 2 Bioburden Bioburden 生物负荷 存在于原辅材料及其中间产物中的微生物 杂菌或 标准中规定菌株 的类型及数量 对非无菌产品而言 如果菌检结果 杂菌或 标准中规定菌株 没有超标 不必将生物负荷作污染论处 对无菌产品而言 5 生物负荷则以污染菌论处 生物负荷试验包括总菌落数 污染水平 及污染菌 耐热性检查 3 Business Business PlanningPlanning 同时用水 2 0ml 同法制成对照液 在波长 550nm 附近测最大吸光度 分别取甲醛标准液 0 5ml 1 0ml l 5ml 2 0ml 加水使成 2 0ml 然后 133 按 操作 测 定吸光度 制出甲醛浓度 ug m1 与吸光度的关系检量线 环境中的甲醛浓度 10 6 可由下式求出 式中 供试液中 甲醛浓度 g ml V 采样气体量 L t 采样时平均温度 22 4 lmol 气体在 0 1 个大气压 101 325kPa 下的体积 L 71 30 03 甲醛相对分子质量 25 供试液全量 ml 4 试液准备 甲醛标准液 a 甲醛稀释液 精取中国药典中规定 甲醛溶液 lml 加水准确至 200ml 作为甲醛 稀释液 精取该液 lOml 至碘瓶内 准确加 0 1mol L 碘液 50ml 再加 lmol L 氢氧化锂溶 液 20ml 避光放置 15min 后 加 15ml 的 10 硫酸 用硫代硫酸钠液 0 1mol L 滴定 另用 水 l0ml 进行空白试验 详见 中华人民共和国药典 2000 年版二部 附录 A 试药 甲醛稀释液中的甲醛浓度 mg m1 10 1 5013 A B V V 式中 VA 甲醛稀释液消耗 0 1mol L 硫代硫酸钠液量 ml VB 空白试验消耗 0 1mol L 硫代硫酸钠液量 ml 1 5013 lml 碘液 0 1mol L 相对甲醛的量 mg 10 甲醛稀释液取样量 ml b 甲醛标准液 精取甲醛稀释液 加水准确稀释 1000 倍 即得 134 AHMT 溶液 取 4 氨基 3 肼 5 巯基 l 2 4 三唑 0 5g 加 0 2mol L 盐酸 l00ml 溶解 避 光保存 需要说明的是 有甲醛消毒显示了 有不加高锰酸钾 而将甲醛相接放入空调 器内送入 房间及用氨水中和的方法 不管采用什么方法 只要经过验证是可 行的 都可以使用 示例 2 洁净室 区 臭氧消毒的验证 1 臭氧消毒方法 臭氧消毒一般分为系统消毒及局部消毒 如单个缓冲间 传递间等 1 通过空气净化系统 HVAC 对房间进行消毒 根据洁净室 区 体积和 HVAC 系统的风管体积 或风量 臭氧杀菌效率选用相应的臭氧发 生器 可将主机 置于空调系统的总送风管或回风管道的合适位置 电源控制系统置于机房 内 消毒时关闭相应的新风进口和回风排放阀门 使整个被消毒的洁净区空 气通过净化系统 风管形成循环 臭氧发生器即开始工作 如每日做空气灭菌 一般可开机 1 1 5h 如每周以 臭氧代替化学试剂熏蒸对物体表面 墙壁 地面及设备灭菌 一般可开机 2 2 5h 其优点是 在被消毒的房间里不需增加任何消毒设备 即可达到规范标准的要求 保持 良好的工作环 境 也可直接安装在空气处理设备中 使臭氧发生器的安装与 维护变得更为简单和方便 2 臭氧发生器直接放在房间中使用 2 臭氧发生器消毒的计算 以选择合适的臭氧发生器为前提 设洁净室 区 体积为 V1 HVAC 系统风管 容积为 V2 V3 为保持洁净区正压所补充的新风的臭氧消耗量 135 则消毒空间体积为 V V1 V2 V3 式中 V3 的确定根据消毒实践 归纳出较为可靠的经验公式如下 V HVAC 系统循环总风量 m3 h 25 假定新风补充量为 25 10 保持洁净区 正压需补充的新风量 37 75 计算应用臭氧半衰率的预 算值 即 V 循环系统总风量 0 944 3 臭氧发生器的选择 先按臭氧灭菌的效率和 消毒技术规范 的标准决定臭氧灭菌的浓度 C 对 空气中浮游 菌 臭氧灭菌浓度为 2 4 10 6 对物体表面的沉降菌 为 10 15 10 6 臭氧灭菌浓度 参考卫生部 1991 年 12 月颁布的 消毒技 术规范 臭氧的半自然半衰期 S 参比状态下为 20min 左右 1h 的衰退 率约为 62 25 设计 应用臭氧灭菌 60min 达到相对浓度后 继续保持一 段时间 1 1 5h 即可达到对机器设备和建筑物体表面沉降菌杀灭的目的 例如 消毒空间体积 V 为 600m3 要求杀灭设备和建筑物表面沉降菌 按照 上述要求空 气中臭氧浓度 C 应达到为 10 10 6 折算为 19 63mg m3 臭 氧发生器在工作 1h 后臭氧自 然衰退率 S 为 62 25 则选择臭氧发生器的 臭氧发生量 W mg h 示例 3 工器具进入无菌室前的消毒验证 工器具进入无菌室前必须在设备气闸室 也叫缓冲间 空气锁 内先进行消毒 而人员 不得通过设备气闸室直接进入无菌室 设备气闸室的两个门无论在什么时候都不能同时敞开 否则便会将无菌区暴 136 露于外环境 以致危及无菌区的完整性 工器具进入无菌室前的消毒举例如下 一个操作者将它们搬入气闸室 但须避 免横穿整 个气闸室 进入后立即关上进门 然后根据规定的 SOP 操作者 对其进行消毒 完毕从进门 处退出 待滞留达到规定时间后 另一操作者从 无菌室另一侧进入气闸室并关上门 对第一 个操作者曾触及的工器具部位以 及触及地板的部位进行消毒 然后就可准备进入无菌室了 当滞留达到规定时间后 就能搬入无菌区 消毒验证立足于消毒后的物件 如设备表面 的微生物量的减少的结果 一般 步骤如下 消毒前先对工器具进行取样 取样点必须事先用书面规定 按标准程序对工器具进行消毒 但消毒操作人员不应知道何处已被取样或 将被取样 消毒结束后等待一定时间 再对此工器具或设备进行取样 取样数量应与 书面规定的 取样量相同 但取样区域应不相同 必须强调由书面规定消毒剂 和取样点 所有的程序和实 际操作都应该确保消毒恰当 包括消毒剂的制备 暴露时间 溶液温度 溶液寿命和使用方 法等 表 2 17 是某一个设备消 毒前后取样的例子 表 2 7 设备消毒前后的采样 样品必须尽快交付实验室 以免在测试前发生细菌繁殖 按合格标准判定 消毒是欲使微生物的数量减少至安全或相对安全的水平 现在必须 提出的问题是何种污染程度是属 安全 或 相对安全 的 如对 无菌室消毒来讲 理想的 状态是所有进入无菌室的物件应该是无菌的 鉴于 实际过程 应承认灭菌不总是能达到理想 状态 合格的界限应根据设备的使 137 用情况来确定 致病菌应完全杀灭 其他洁净度级别环境 的微生物污染情况 应保持在最低水平 设备消毒合格标准的界限应与无菌室内环境监控的界 限相同或相近 一个消毒工艺的验证 必须能证明选定的设备其微生物数量在一定的条件下 获得恰当的 持续的减少 三 环境消毒周期的确定 消毒效果的验证必须能够证明一个选定物体 建筑 设备 空气等 的微生物 数量在一定的 条件下持续减少或杀灭 因此须从生物负载预研究和选择消毒 剂开始 然后着眼于研究对消 毒方法的评估和数据收集分析来决定效果和重 现性 因此消毒周期的确定也必须通过验证来 达到 对于已确定和证明的方 法和周期 则不必再重复 第五节 无菌室人员更衣的确认 我国 规范 1998 年修订 在 卫生 一章中要求 工作服的选材 式样及 穿戴方式应 与生产操作和空气洁净度级别要求相适应 并不得混用 无菌工 作必须包盖全部头发 胡须 及脚部 并能阻挡人体脱落物 欧洲 GMP 对无 菌产品生产的着装要求有严格的规定 参见 表 2 18 表 2 18 欧洲 GMP 对无菌生产的着装要求 注 1 外界衣物不能带到 A B 级的更衣室 应换上工作服后进入 2 上述洁净室不得带人手表 化妆品和首饰 因此所有需进入无菌实验室和无菌制造区 包括 100 级及 10 000 级区域 工 作的操作工 机修工 QC QA 取样人员必须接受更衣程序的确认 并公布 合格者的名单 同时规定时效 超过时效必须进行再次确认 以确保进入无 菌室的所有人员是 会穿无菌衣 的 有条件的 话 QA 部门应摄下每个人 138 的更衣程序并加以保存 作为染菌的研究资料 定期进行检查 一 建立更衣的标准操作程序 人员进入无菌区先得通过气闸室 但人既不能灭菌 除菌 也不能消毒 以 致成为污染 无菌环境的主要威胁 无菌的衣服 鞋套 手套 帽子 口罩以 及眼镜对所有要进入无菌区 的人来说是绝对必需的 由于无菌服饰可能是控 制微生物污染的最好办法 所以必须教会人们穿戴服饰的正确办法 更衣的 标准操作程序 SOP 必须完备并在任何时候都应坚持 更衣程序可因各单位的具体情况而定 例如 用长凳将更衣室一分为二的穿 衣程序一般 为 把需穿着的无菌服置于长凳上 一只脚先套上鞋套 把腿横过长凳 在此之前必须确保鞋套未触及第一间 洁净级别较 低的 地面 另一只脚重复此动作 先戴头罩然后穿衣 必须注意不能将衣服的任何部分触及地面 拉紧拉链 齐整衣服 脚应覆盖鞋套 袖套须覆盖整个手臂直至手腕 头罩要小心地塞 进颈部 用口罩遮蔽鼻 口 并缚紧 在全身镜前检查着装 检查在无菌衣上是否有开口处 按要求作最后整理 最后戴上无菌手套 手套上部紧缚住袖口 二 人员的发菌量 分析国外实验资料 可以认为人员的发菌量有以下数据可供参考 洁净室内当工作人员穿无菌服时 静止时的发菌量一般为 10 300 个 min 人 躯体一般活动时的发菌量为 150 1000 个 min 人 快步 139 行走时的发菌量为 900 2500 个 min 人 咳嗽一次的发菌量一般为 70 700 个 min 人 喷嚏一次的发菌量一 般为 4000 60000 个 min 人 穿平常衣服时发菌量为 3300 62000 个 min 人 无口罩发菌量 有口罩发菌量为 1 7 1 14 发菌量 发尘量为 1 500 1 1000 可知洁净室内穿无菌衣人员的静态发菌量一般不超过 300 个 min 人 动态发菌量一般不超过 1000 个 min 人 三 更衣的确认程序 1 确认的程序 每个受训者事先必须先经过无菌操作的培训 如无菌衣穿着的 SOP 接触 法取样的方法 污染控制和无菌操作技术等 进入无菌室前 受训者先要进行更衣的实践 管理人员必须向每个受训者解释更衣微生物挑战试验的程序 将微生物挑战试验用在 3 次更衣程序上 受训者经过 3 次更衣练习 直到 达到 会穿衣进入无菌室 的程度 每次挑战性试验用 Rodac 直接接触法取样 取样点如下 每个手套 5 只手指 胸口处 在拉链中心至少有 1 点 口罩 帽兜额头处 防护眼镜 2 块镜片 靴子与工作裤接口处 左右各 1 点 140 前臂 2 频率 每个受训者必须经过 3 次更衣试验达标后才能进入无菌室 更衣已合格的操作工每年需重复一次更衣试验 尚未进入无菌室的人员每 4 个月重复一次 当发现合格人员中有违反更衣程序趋向时 须重复 l 3 次更衣试验 3 更衣合格标准 已证明受训人掌握了更衣程序 污染控制和无菌技术 资料和录像显示出受训人 3 次更衣试验的程序都是正确的 3 次试验的微生物检测结果在合格标准内 参考合格标准如下表所示 第六节环境验证的周期关于受控环境验证的周期并没有统一的规定 视测试 内容而定 一般来说 空气净化系统在新建 改建以后可作全面的验证 正 常运行后只需记录房间的温度 湿度 检查房间的风压即可 空调系统中空 气平衡是一项技术性较强 调试复杂的工作 一经调整 平时不可随便变动 风阀位置 若发现风压流向不对 应找出原因后才能调整风阀 以免破坏空 气的平衡 尤其是无菌生产区域 因房间多 洁净级别不同 风压差逐步降低 任何风 阀位置的变动都会引起各房间风压的连锁反应 因此空调调试完毕后每年只 须检查一次风量 从而核算出各房间的换气次数即可 无菌产品的生产对环境要求较严 除空气净化系统在安装结束做验证外 每 年还要定期测试一些项目 如 在用的高效过滤器每年须做一次 PAO 泄漏试验 也有一些公司规定半年做 一次的 发现问题及时更换或修理 141 高效过滤器调换或修理后必须做 PAO 泄漏试验 空气净化系统的风量每年检查一次 并计算各房间的换气次数 对于洁净度 10 000 级以上的房间 在无菌产品生产期间 每天应测定悬 浮粒子数 不过采样量及采样数目可以减少 在无菌产品生产期间 浮游菌或沉降菌每天应测定 但采样量及采样数目 可以减少 表面污染及人体细菌测试在无菌产品生产期间每天应进行 无菌产品在停止生产 空气净化系统关闭后 如要恢复生产 需按验证要 求进行悬浮粒子 浮游菌或沉降菌的测试 表 2 19 给出无菌生产区域日常动态监测的内容 供参考 表 2 19 无菌生产区域日堂动态监测的肉容 注 微生物合格标准应建立在历史数据的基础上 但下列情况发生时应考虑重新验证 1 100 级无菌室或层流罩 台 任何一只高效过滤器调换后 周围房间的环境压力参数改变 与空气净化系统有密切关系的关键空调设备调换后 或者调换的零部件或 装置与原来的不同 直接影响周围环境的物理隔断发生变化 如增加了围挡或幕帘 76 2 10 000 级洁净室 本系统任何房间 50 以上末端送风口调换后 环境设计参数要求改变 如温度 湿度 风压 换气次数等 142 在房间里增加了层流装置或其他固定的净化设备 3 100 000 级 300 000 级洁净室 任一 10 000 级洁净室的标准增加到这些系统中 一个系统有 50 以上的末端送风口 末端没有过滤器的则以空调器中的过 滤器代替 调换以后 第五节第五节 HVACHVAC 的通风与除尘系统验证的通风与除尘系统验证 一 HVAC 的含义 HVAC 是英文 Heating Ventilationand Air Conditioning 首字母的缩写 意为 供热 通风和空气调节 人类在长期与自然环境的斗争中 主要解决外界环境对人类生存的威胁和影 响 夏季的酷热和冬季的严寒给人类的生活和生产活动带来了极大的妨害 有时甚至会危及人体健康和生命安全 随着社会的发展 人类在抵御自然环 境侵害的能力方面 可应用的手段越来越多 从消极防御逐步发展到能动地 去控制环境 并且从保证人类生存的基本条件逐步发展到创造一定的使人感 到舒适的空气环境 在工业生产过程中 随着某些工艺的进行 将会产生大 量的热 湿 灰尘和有害气体 对这些有害物质如果不采取有效的防护措施 将会污染车间空气和大气环境 对产品质量和人们的身体健康造成极大的危 害 如在药品生产中 不仅对空气温度 湿度有一定的要求 而且对空气中 143 含有的尘粒和微生物的大小 数量也有相当严格的规定 医药工业近年来大 量建立 洁净室 就是利用过滤技术将每升空气中含有的以十万甚至百万计 的灰尘颗粒 降低 到每升空气中只含有几粒至几百 几千粒的不同净化等级 以控制空间的含 尘量 科学实验中还要求建立可控的或某种特殊的空间气候 以对产品进行 高可靠性和稳定性的检验 因而需要建立 人工气候室 或环境实验室 以模拟高温 高湿 低温 低湿及高空空间环境 可见 无论是在工业建筑中为了保证工人的身体健康 提高产品质量 还是 在公共建筑中为了满足各种人的活动和舒适的需要 都要求采用人工的办法 创造和维持一定要求的空气环境 因此 HVAC 系统应运而生 空气净化是药 品生产企业 HVAC 系统中非常重要的组成部分 有时人们往往喜欢用 HVAC 代 表空气净化系统 有关这方面的内容已在本章第三节中 介绍 一 供热 供热就是利用热介质 如热水或蒸汽 将热能从热源输送到用户 HVAC 中主要 指以水和蒸汽为热介质的建筑物采暖系统 采暖 供暖 是寒冷地区建筑物不可缺少的组成部分 冬季利用采暖技术在室 内制造适宜的气候条件 对于改善居住和工作环境 满足生产工艺的需要 具有十分重要的意义 采暖有局部采暖和集中式采暖 集中采暖是非洁净厂 房和办公楼 餐厅等公共场所广泛采用的 又分为热水采暖 蒸汽采暖和热 风采暖 在采暖房间安装散热设备 不断向房间供给热量以弥补房间的耗热 量 就可使室内保持需要的温度 在集中采暖系统中 常用的散热设备有散 热器和暖风机 144 在洁净厂房内 由于采用了空调系统 其主要设备 空气处理机组内本身 就具有冬季加热的功能 也就没有必要在房间里设置单独的散热设备来采暖 了 二 通风 77 通风就是把室内的废气排出去 把新鲜空气送进来 以控制室内有害物含量 不超过卫生标准 其中还包括除尘技术 通风系统的作用主要在于消除生产 过程中产生的灰尘 有害气体 高温和辐射热的危害 空气调节则是更高一 级的通风 其作用是使室内空气温度 相对湿度 风速 压力 洁净度等参 数保持在一定的范围内 所以也包含了洁净技术 空气调节还须考虑防震和 消声问题 三 空气调节 药品生产企业根据生产工艺的特殊用途 对室内的空气环境提出了一定的甚 至比较特殊的要求 即室内保持一定的空气条件 通常可用空气的温度 相 对湿度 空气的流动速度和洁净度等来衡量 有时还对空气的压力 成分和 气味等提出一定的要求 采用人工的方法 创造和保持满足一定要求的空气 环境 就是空气调节 空气调节按使用目的 可分为舒适性空气调节和工艺 性空气调节 前者服务的对象是人 后者主要服务于工艺生产 二者在多数 情况下 既要满足生产过程的需要 又要保证人体的健康和舒适 因此应该 是互相统一的 但对那些有特殊要求的生产工艺过程 或不需人长期停留的 生产环境 则可以根据生产需要 建立单纯考虑生产工艺所要求的空气环境 图 2 9 所示为 HVAC 系统的原理示意图 145 现在我国几乎所有的制药企业都设有供热 通风和空调设备 做到了冬暖夏 凉 并创造了适合药品生产的洁净环境 二 通风与除尘的作用 一 GMP 对药品生产企业通风与除尘的要求 制药工业有害物的来源主要是 粉尘 如固体物料的机械粉碎和研磨 粉状物的混合 筛选等工序均产生 粉尘 有害蒸汽或气体 余热和余湿 包括生产中各种加热设备 热物料等散发出的热量以及煎煮 洗涤等工 序散发的蒸汽 湿气 尘化作用 GMP 对防止大气污染 保持室内的清洁环境也有许多要求 如对于中药材生 产来说 非创伤面外用药制剂及其他特殊的中药制剂生产要有良好的除湿 排风 除尘 降温等设施 用于直接人药的净药材和干膏的配料 粉碎 混 合 过筛等厂房的门窗需密封 有良好的通风 除尘等设施 中药材的蒸 炒 炙 煅等厂房要有良好的通风 除尘 除烟 降温等设施 中药材 中 药饮片的提取 浓缩等厂房要有良好的排风及防止污染和交叉污染等设施 中药材的筛选 切片 粉碎等操作需有效的除尘 排风设施 对仓储区亦要 求保持清洁和干燥 安装照明和通风设施 二 通风 通风的任务就是以通风换气的方法改善室内的空气环境 它是把局部地点或 146 整个房间内污染了的空气 必要时还需经过净化处理 排至室外 把新鲜空气 或符合卫生标准的空气送人室内 前者称为排风 后者称为送风 为此而设 置的设备及管道称为通风系统 药品生产企业除了洁净室 区 及舒适性空调区域外 其他区域必须依靠通风 的办法来将房间的污浊空气排走 送人新鲜空气 使房间保持干燥 防止发 霉 即使在洁净室 区 内 也有许多工艺 设备需靠通风的办法来消除热气 湿气 如隧道烘箱 洗瓶机内的热湿空气 清洗间 浴室的湿空气 厕所的 臭气等 室内产生的有害物 当其浓度超过 工业企业设计卫生标准 时就 应采用相应的通风措施 通风方法按照空气流动动力的不同 分为自然通风和机械通风 1 自然通风 自然通风是靠风力吹向建筑物 在不同朝向的表面上造成风压差 或者靠室 内外空气温度差所形成的热压 或者风压和热压共同作用 或者在屋顶上安 装风帽及各种形式的无动力屋顶通风器 使空气经建筑物孔口 侧窗 天窗 门及门窗缝隙 和风帽流进或流出 从而达到换气的目的 有组织的自然通风 对热车间 大空间厂房 如发酵车间 及危险品库是一种行之有效而又经济的 通风方法 2 机械通风 机械通风是借助于通风机产生的动力 使空气沿着一定的通风管网送到房间 各需地点 或从房间将污浊空气排除到室外的通风系统 机械通风的种类很 多 应用安装在墙洞或窗口上的轴流风机是机械通风中最简单的一种 可以 根据生产工艺产尘和发热的情况 采用局部通风和局部排风的方法来消除余 热和有 147 害物 3 局部通风 局部通风就是将新鲜空气送到人的有限活动区域 岗位送风 在局部地区造 成一定的保护性的空气环境 局部送风常在厂房集中产生强烈辐射热或有毒 气体的地方设置 4 局部排风 局部排风就是在集中产生有害物的局部地点 或设备 设置像吸气罩那样的捕 集装置 在有害物发生时及时把它捕集并排走 控制有害物不向室内扩散 局部排风系统对于防毒 排尘 排烟等是最有效的装置 这也是药品生产企 业最常用的方法之一 为保护环境 防止大气污染 应对车间排出的有害 有毒气体加以净化或回收利用 有毒气体净化的方法很多 如燃烧法 冷凝 法 吸收法和吸附法等 此外 在生产设备发生事故后有可能突然散发大量的有害气体或有爆炸危险 气体的房间 应该设置事故通风 事故通风应设置在有害物体可能发散的地 点 通风机按钮应同时设置在室内或室外便于开启的地方 事故通风必须保 证具有足够的换气量 一般以换气次数求得 排出的气体一般可不进行净化 或其他处理 仅在非常必要时才加以化学中和 三 除尘 除尘的任务是防止工业污染物 粉尘 对人体健康和环境的危害 防止粉尘对 室内 尤其是洁净室 空气以及对室外大气的污染 为此一方面要将生产设备 例如糖衣锅 产生的粉尘连同运载粉尘的气体予以捕集 不使其散发到室内 影响房间的空气洁净度 另一方面需要将含尘气体进行净化 将其中的粉尘 清除至排放标准值以后排人大气 防止污染环境 许多工艺和设备在生产时 148 会同时发散出大量粉尘 如固体制剂的压片 粉碎 称量 若将产生的粉尘 直接排人大气 对人体健康 环境 自然景物的美观都有影响 影响的严重 程度取决于排出的总尘量和粉尘的物理 化学性质 以及排放源的周围环境 所以对这些粉尘要进行捕集 除尘的主要任务是从排出的气流中将粉尘分离出来 为此可利用各种不同的 机理 其中主要有 重力 离心力 空气动力 过滤 电力 除尘器是供从气流中将粉尘颗粒予以分离的设备 净化由生产设备产生的含 尘气体的设备称为工业除尘器 而净化大气空气的称为空气过滤器 中效 初 效 亚高效 高效 另一方面 工业除尘器也是从气流中回收有用物料 如 颗粒 药粉 的主要设备 因而有时也称作分离器 这样分离器又作为工艺设 备之一在生产中起重要作用 如真空吸料装置中的分离器 药品生产企业在实践中采用了多种多样的除尘器 但主要是旋风除尘器 布 袋除尘器和湿式除尘器 旋风除尘器是使含尘气体作旋转运动 借助作用于 尘粒上的离心力 把尘粒从气体中分离出来的装置 袋式除尘器是使含尘气 体通过滤料 将粉尘分离捕集的装置 根据选用的滤料和设计参数不同 袋 式除尘器的效率可高达 99 9 以上 湿式除尘器是用液滴 液膜 气泡等洗 涤含尘空气 使尘粒黏附和相互凝聚 从而将其分离的装置 湿式除尘器的 除尘效率高 主要缺点是会产生污水 需要进行处理以消除二次污染 冬季 特别是北方 必须考虑防冻措施 选择除尘器时 必须从多方面综合考虑 但最主要的是除尘效率和粉尘的性 质 气体的性质 运行的条件 粉尘的性质有容重 亲水性 黏结性 比电 阻及颗粒大小 气体的性质有温度 湿度 化学性质等 运行条件有室内还 是室外等 在选用时要充分调查研究粉尘的性质及其分散度 实践证明旋风 149 除尘器及袋式除尘器比较适合药厂使用 但对薄膜包衣产生的粉尘来说 因 其是亲水性的 则应选用湿式除尘器 如除尘效率达不到预期的效果 也可 以将不同除尘效率的除尘器串联起来使用 除尘系统的设置有两种基本形式 一是单机除尘系统 一台设备配一台除尘 器 如现在许多压片机都单独配有除尘器 这种除尘器的排气口可以接至室 外 也可在室内循环 二是集中除尘系统 即多台设备合用一台除尘器 四 洁净室 区 内的通风与除尘 洁净室 区 的通风与除尘系统应和净化空调系统结合起来考虑 注意以下几 点 通风 除尘的风量应与空调净化系统平衡 须考虑开机与停机时的空气流 向 特别是无菌区域 要防止压差的破坏 引起空气倒流 排风管应装止回阀或排风过滤机组 以防止室外脏空气流人洁净室 进风口 排出口为了防止雨 雪 风砂等倒灌以及鸟类飞进 应设有百叶 格 风帽或铝板网 为提高除尘效率 应选择密闭型的制药设备 防止粉尘在房间空气中大量 飞扬 散发粉尘的工艺设备应采用密闭除尘罩除尘 排除有爆炸或燃烧危险的气体时 排风机应选择防爆型的风机 当室内存在有突然散发有毒气体或有爆炸危险性气体的可能时 应设置事 故排风系统 三 通风与除尘系统的验证通风与除尘的目的在于排除车间或房间内余热 余湿 有害气体或蒸汽 粉尘等 使车间内作业地带的空气保持适宜的湿度 温度和卫生要求 以保证操作者的正常环境和卫生条件 该系统验证时应判 断环境是否符合 规范 和环保法规 劳动法规规定的生产条件 150 一 通风与除尘系统的确认 通风与除尘系统的安装确认和运行确认的方法可参见本章第三节 非洁净车 间在设计图纸审查时应密切注意通风与除尘系统的设置情况 设计和确认的 要点如下 对于有害气体 蒸汽或粉尘的发散源 均应设置局部排风装置或通风柜 如 QC 实验室所用的毒气柜 根据工艺及有害气体散发状况 采用不同的排风罩 除受工艺条件限制外 均应优先考虑密闭罩 局部排风系统的划分应考虑生产流程 同时考虑使用情况及有害气体性质 等因素 对于混合后可能引起燃烧 爆炸 结聚凝块或形成毒性更强的有害 物的情况 应分设排风系统 局部排风系统排出的空气在排人大气之前 应根据下列原则确定是否需要 进行净化处理 排出空气中所含有害物的毒性及浓度 考虑周围的自然环境及排出口方位 直接排人大气的有害物在经过稀释扩散后 一般不超过 居住区大气中 有害物质最高容许浓度 之规定 散发热 湿及有害气体的房间 当发生源分散或不固定而无法采用局部排 风 或者设置局部排风仍难以达到卫生要求时 应采用或辅以全面通风 设 计时应尽量采用自然通风 以达到节能 节省投资和避免噪声干扰的目的 当自然通风难以保证卫生要求时 可采用机械通风或机械通风和自然通风的 联合方式 或者采用岗位送风 必要时还可以对送风加以冷却 的形式 全面通风的进 排风应使室内气流从有害物浓度较低的地区流向较高的地 151 区 特别是应使气流将有害物从人员停留区带走 为防止室外冷 热气流和昆虫等侵入房间 或防止车间热量和有害气体的 扩散 可以在车间进口的门洞上安装空气幕 风幕 全面换气量根据消除余热 余湿和稀释有害物所需的换气量定 房间内同时发散余热 余湿和有害物质时 换气量按其中最大值取 如室内同时散发几种有害物质时 换气量按其中最大值取 但当数种溶 剂 如苯及其同系物 醇类或乙酸酯类 的蒸汽 或数种刺激性气体 如三氧化 硫及二氧化硫或氟化氢及其盐类 同时在室内发散时 换气量按稀释各有害物 所需换气量的总和计算 当散发有害物数量不能确定时 全面通风的换气量可按换气次数确定 除尘器可根据下列性质分别选择布袋 旋风或湿式除尘器 或不同形式除 尘器的组合 含尘气体的化学成分 腐蚀性 温度 湿度 流量及含尘浓度 粉尘的化学成分 密度 粒径分布 腐蚀性 吸水性 硬度 比电阻 粘结性 成纤维性 可燃性及爆炸性等 以决定采用干法还是湿法除尘器 净化气体的国家允许排放标准 粉尘的回收价值及回收利用形式 除尘器维护管理的繁简程度 二 通风与除尘系统的验证 1 房间或操作点的温度 湿度测定 方法同前 2 辐射强度的测定 辐射强度的测定是了解高温车间工人操作地点所能接受到的辐射热强度 测 152 定辐射强度的仪器有热电堆辐射热计或黑球温度计 3 房间粉尘含量等的测定 采样的主要仪器有滤膜采样器 流量计 抽气泵 天平和秒表等 将滤膜采样器置于测定地 点 开动抽气泵抽吸一定体积的含尘空气作试 样 含尘空气在通过已知重量的滤膜时 灰尘被积聚在滤膜上 根据采样前 后滤膜的重量差即集尘量 将集尘量除以采样时的抽气体积 由流量计测出 就可计算出被测空气的重量含尘浓度 mg m3 操作环境中生产性粉尘 其他类 的最高容许浓度为 10 mg m3 除尘器性能的测定 除尘器性能的测定主要是除尘效率 阻力的测定 也 包括处理风量的测定 从略 房间中各种有害气体浓度的测定 从略 第三章纯化水 注射用水 清洁蒸汽 系统的验证 第一节 概 述 水是药物生产中用量最大 使用最广的一种原料 用于生产过程及药物制剂 的制备 中国药典 2000 年版 中所收载的制药用水 因其使用的范围不同而分为纯化 水 注射 用水及灭菌注射用水 制药用水的原水通常为自来水公司供应的 自来水或深井水 其质量必须符合中华人民 共和国国家标准 GB 5749 85 生活饮用水卫生标准 原水不能直接用作制剂的制备或试 验用 水 纯化水为原水经蒸馏法 离子交换法 反渗透法或其他适宜的方法制得的供 药用的水 不含任何附加剂 153 由于各种生产方法存在不同的污染的可能性 因此对各生产装置要特别注意 是否有微 生物污染 对其各个部位及流出的水应经常监测 尤其是当这些部 位停用几小时后再使用 时 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水 不得用于注射剂的配 制 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水 应符合细菌内毒素试验要求 注射用水 必须在防 止内毒素产生的设计条件下生产 贮藏及分装 注射用水可作为配 制注射剂用的溶剂 灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得 主要用于注射用灭菌 粉末的溶 剂或注射液的稀释剂 我国 规范 1998 年修订 规定的工艺用水为药品生产工艺中使用的水 包 括饮用水 纯化水 注射用水 此外工艺用水还有 初淋水 大容量注射剂 GMP 规定 菌落数 0 5CFU m1 终淋水 大容量注射剂 GMP 规定 菌落数 0 1CFU m1 灭菌锅冷却用水 大容量注射剂 GMP 规定 菌落数 0 01CFU m1 其他用途的软化水 冷却用氨水等 水处理系统的规模取决于原水水质 生产用水量及工艺对水质的要求 其中 原水水质 和工艺对水质的要求决定制水流程的繁简 而用水量只决定设备的 大小 一般来说当原水 为自来水时 预处理的设备较少 而当工艺对水质的 要求较高时 用于去离子 除菌及除 微粒的设备较全 水处理系统动态变化 较大 原水几天前的抽样结果往往在几天后是无效 的 而另一方面 这些原 水却又被用来大批量地生产极其昂贵的药品 因此从某种程度而 言 水处理 154 装置又是不可靠的 必须事先进行验证 然后进行日常严密地监测和控制 水系统验证的目的就在于考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下 有能力稳 定地供应规定数量和质量的合格用水 验证就意味着要提供这方面 文字性的证据 要完成 这一任务 就需要在一个较长的时间内 对系统在不 同运行条件下的状况进行抽样试验 本章主要阐述药品生产企业普遍使用的纯化水 Purified Water 注射用水 Water for Injection 包括清洁蒸汽 Pure Steam 的验证 至于某些特定 生产工艺采用的软化水 如锅炉 用的软化水 大容量注射剂使用的冷却用水 初淋水 终淋水 氯水等详见以后几个篇章 中关于生产工艺验证中的论述 灭菌注射用水则可作为注射剂看待 详见注射剂验证的有 关内容 第二节 GMP 对工艺用水的要求 药品生产企业的工艺用水主要是指制剂生产中洗瓶 配料等工序以及原料药 生产的精 制 洗涤等工序所用的水 D 水的名称应避免和水的制造过程有关 如去离子水飞除盐水 蒸馏水这样的名称 即水的制造过程与其名称脱钩 而是从化学和微生物的角度根据质量 指标对水进行分类 如中国药典规定纯 化水可以用三种不同方法制得 将来可能还会有更好 的方法 注射用水一般用纯化水通过蒸馏法 还有反渗透法和超滤法 制得 化学纯度 高达 99 999 无热原 因纯蒸汽的制备过程与用蒸馏水制备注射用水的过 程相同 可使用同 一台多效蒸馏水机或单独的纯蒸汽发生器 故将纯蒸汽放 在注射用水一起讨论 药品生产工艺用水的用途见表 2 20 表 2 20 药品生产工艺用水的主要用途 纯化水 注射用水的水质标准见表 2 21 表 2 22 表 2 21 纯化水水质标准 155 欧洲药典中总有机碳 TOC 和易氧化物项目 可任选一项监控 美国药典中规定 a 企业自用的纯化水监测 TOC 和电导率 商业用的纯 化水应符合无菌纯水的试验要求 表中所列 为企业自用纯化水的监测项目 b 纯化水不得用于制备肠外制剂 微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值 表明纯化水系统已经 偏离了正常运行的条件 应采取纠偏措施 使系统回到正常的运行状态 热原 通常是由细菌产生的 是那些能致热的微生物的代谢产物 以 细 菌内霉素 指标来表示 大多数细菌和许多霉菌都能产生热 致热能力最强 的是革兰阴性杆菌的产物 微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的最 主要因素 细菌内毒素耐热性强 其尺寸大 小约在 1 50 之间 故可通 过一般滤器进入滤液中 但能被活性炭 硅藻土滤器等吸附 热源本身不挥发 但能在蒸馏时被未汽化的水滴带入蒸馏水中 总有机碳 TOC TC 总碳 IC 无机碳 由于有机物均含有碳 帮燃烧时有 机物会释放 出 CO2 测定 CO2 含量就可间接反映水中有机碳的含量 从而表 征有机物的多少 观察净化 设备和分配系统是否有效 测试方法是将有机分 子完全氧化成等同的二氧化碳 测量最终的 CO2 浓度 所以必须分清无机碳 IC 及样品中分解出来的有机碳 TOC 测定也可以使用 TOC 分析仪 它可同 时测得温度 电阻率 表 2 22 注射用水水质标准 欧洲药典中 TOC 和易氧化物项目 可任选一项监控 美国药典中规定 企业自用的注射用水 原料 监测 TOC 和电导率 商业用 的注射用水应符合无菌注 射用水的试验要求 表中所列为企业自用注射用水 的监测项目 156 微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值 表明注射用水系统已 经偏离了正常运行的条 件 应采取纠偏措施 使系统回到正常的运行状态 中国药典 2000 年版 没有对纯化水的细菌内毒素加以控制 纯化水和注射用 水都未收载 总有机碳的测定 应当指出 总有机碳的指标在一定意义上说明 的是对水污染的监控 各种 有机污染物 微生物及细菌内毒素经过催化氧化 后变成二氧化碳 进而改变水的电导 电导 的数据又转换成总有机碳的量 如果总有机碳控制在一个较低的水平上 意味着水中有机物 微生物及细菌 内毒素的污染处于较好的受控状态 这也是一些验证资料中将总有机碳作为 验 证项目的重要原因 第六节第六节 纯化水 注射用水系统纯化水 注射用水系统 一 工艺用水处理的对象 157 水是一种良好的溶剂 能溶解各种固态 液态和气态的物质 因此天然水中 含有各种盐 类和化合物 溶有 CO2 还有胶体 包括硅胶和腐殖质胶体 天 然水中还存在大量的非溶解物 质 包括黏土 砂石 细菌 微生物 藻类 浮游生物 热原等 另外还包括由于排放造成 的废水 溶解在水中的废气和 废渣等有害的物质 因此 自然界的水是不纯的 所谓的纯 水和高纯水是 要通过复杂的工艺才能制造出来的 水中的杂质与水源有直接关系 不同的 水 源中杂质的成分 种类和含量也不同 它们也就是工艺用水处理的对象 1 电解质 电解质是指在水中以离子状态存在的物质 包括可溶性的无机物 有机物及 带电的胶体 离子等 另外还有有机酸 腐殖酸 烷基苯磺酸等 离子 电子电 解质具有导电性 所以可以 用测量水的电阻率或电导率的方法来反映此类杂 质在水中的相对含量 以离子色谱法及原子 吸收光谱法等分析方法来测定水 中各种阴 阳离子的含量 水的电阻率是指某一温度下 一般为 250 边 长为 lcm 的立方体水柱的相对两侧面间的 电阻值 其单位为欧姆 厘米 cm 电导率为电阻率的倒数 单位为西门子 厘米 S cm 理论的 纯水 应无任何杂质离子 不导电 电阻率为 18 24M cm 2 有机物 水中所含有机物主要指天然或人工合成的有机物质 如有机酸 有机金属化 合物等 这 类物质体积庞大 常以阴性或中性状态存在 通常用总有机碳 TOC 测定仪或化学耗氧量法分 析此类物质在水中的含量 3 颗粒物质 水中的颗粒物质包括泥沙 尘埃 有机物 微生物及胶化颗粒等 可用颗粒 158 计数器来反 映这类杂质在水中的