健康与疾病的发展起源

健康与疾病的发展起源(DOHaD)学说引发的思考,PART,1,自上世纪九十年代英国David Barker教授对19441945年荷兰饥荒时期的2414名孕妇的营养状况研究首次发现，孕期营养缺乏对后代心血管疾病，糖代谢异常，高血压病，中心性肥胖和血脂异常等一系列代谢性疾病的发生存在重要影响，该领域研究受到全球学者的关注，使得医学界对胎儿的营养、代谢发育研究更加重视。,PART,2,近年来该领域研究发展迅速，大量自上世纪九十年代英国David Barker教授对19441945年荷兰饥荒时期的2414名孕妇的营养状况研究首次发现，孕期营养缺乏对后代心血管疾病，糖代谢异常，高血压病，中心性肥胖和血脂异常等一系列代谢性疾病的发生存在重要影响，该领域研究受到全球学者的关注，使得医学界对胎儿的营养、代谢发育研究更加重视。 导致将来一系列成年期疾病的发生，起初被称为成人疾病的胎儿起源学说(fetal origins of adult disease，FOAD)，2000年在英国南安普顿成立国际研究学会并于2001年召开了该领域的首届国际大会。,PART,3,Barker(2005年)研究结果表明，低出生体重儿2岁内低体重而其后11年迅速生长的生长方式与冠心病的发病关系密切。后天的代偿性生长过快是高血压、缺血性心脏病和胰岛素抵抗等的危险因素，上述研究结果提示宫内不良环境引起的FGR以及出生后的生长方式均对成人期发病存在重要影响。,PART,4,2007年国际健康与疾病发育起源学会(Intetrnational society for Developmental 0rigins of health and Disease)于2007年11月6日10日在西澳大利亚珀斯召开了第五届DOHaD大会。本次大会上报道了该领域许多新的研究进展，尤其是围绕宫内环境对成年疾病影响的机制探讨，涉及到发育关键阶段营养以及其他因素通过对基因表达的影响引发疾病发生(epigenetics)，以及代代间相传问题。,PART,5,宫内营养不良对成年期神经精神疾病发病会产生一定的影响，荷兰经历了19441945年(Dutchhunger Winter)后，精神分裂症发病率增加2倍。,中国安徽与广西19591960年困难时期出生者成年后精神分裂症发病也增加2倍。所以有理由认为孕期饥饿胚胎期发育上受影响(epigenetic effect)容易导致以后精神分裂症高危。,宫内营养不良对成年期神经精神疾病或产生影响,PART,6,研究表明：胎儿出生体重是胎儿所经历的宫内环境的综合体现，而它并不能反映相关不利于胎儿生长发育的因素发生的时间和类型，也不能说明胎儿出生时机体的组成结构(composition of weight)。 在出生体重组成中，脂肪含量是与代谢最相关的因素。胰岛素抵抗和心血管疾病相关危险因素易发生于出生体重高的人群，和肥胖孕妇所分娩的体重较小而生后生长速度较快者。因为他们的机体所含脂肪组织过多造成了胰岛素抵抗和心血管疾病危险因素的发生。 所以，并非因为胎儿出生体重的高低，而是其机体所含脂肪组织过多造成了相关的胰岛素抵抗综合征。母亲孕期的食物摄取、代谢和机体组成对胎儿出生时的脂肪含量有较大影响。,胎儿出生体重与成年患2型糖尿病的危险性呈“U”型关系,PART,7,英国学者回顾性研究中发现，孕妇在孕晚期摄入高蛋白质和高脂肪食物，会造成其后代胰岛素细胞的发育受损，和血浆胰岛素作用缺陷。并且每增加10克蛋白质的摄人量会减少7血浆胰岛素水平；而每增加10克脂肪的摄入量则会减少49血浆胰岛素水平。越来越多的研究提示胎儿高血糖的暴露对将来糖尿病的发生具有明显的影响。,PART,8,孕期应用糖皮质激素能使胎儿的出生体重降低，晚孕期应用时更加明显。妊娠期糖皮质激素对后代各系统疾病的影响及其可能机制如下。 糖皮质激素对正常的中枢神经系统发育很重要，能诱导神经末端的成熟，重塑轴突和树突。但是临床和实验证实，胎儿过度糖皮质激素暴露可产生一系列不良作用。,孕期糖皮质激素暴露的影响,PART,9,西澳洲大学Newnham等随访了652例西澳大利亚早产儿，发现随孕期糖皮质激素应用次数增加，出生体重比下降9，头围减小4，脑容量减少11。妊娠期应用糖皮质激素可以使羊的脑重量减轻，延迟神经元的成熟，延迟髓鞘形成和脑胶质脑血管的成熟。恒河猴孕期应用地塞米松可导致剂量依赖的海马神经元变性，海马体积下降。孕期过度糖皮质激素暴露可引起海马糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)永久减少，降低HPA轴的负反馈敏感性，导致成人期血浆皮质醇水平持续升高。,PART,10,灵长类及妊娠晚期用地塞米松，后代血浆皮质醇水平更高，而血浆皮质醇升高与高血压、糖耐量受损等疾病的发生相关。孕期糖皮质激素还可以改变海马促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经肽Y的表达。此外，海马神经元的5一HT受体激活可以诱导特殊的转录因子，直接调节糖皮质激素受体。孕期多次使用糖皮质激素与儿童攻击破坏行为、注意力分散和过度活跃相关。糖皮质激素能影响脑内多巴胺系统，增加后代精神分裂症、注意障碍和锥体外系疾病的发生。中孕期母体应激(致内源性糖皮质激素升高)与后代精神分裂症的发生相关，孕妇应用大剂量倍他米松也将增加后代精神分裂症的发病。,PART,11,羊宫内注射糖皮质激素可以使后代血压升高；受孕早期暴露在地塞米松或皮质醇下可造成有差异的血压程序化；过量糖皮质激素暴露导致后代高血压的相关机制为一系列复杂的过程：糖皮质激素可以导致大鼠和羊不可逆的肾单位减少，大剂量地塞米松可致大鼠后代肾单位减少40，同时胎儿期和成年期对血管活性物质的反应性发生改变，内皮素引起的缩血管作用增强，内皮依赖的舒血管作用减弱，这也说明了微血管功能的异常。,PART,12,羊宫内注射糖皮质激素可以使后代血压升高；受孕早期暴露在地塞米松或皮质醇下可造成有差异的血压程序化；过量糖皮质激素暴露导致后代高血压的相关机制为一系列复杂的过程：糖皮质激素可以导致大鼠和羊不可逆的肾单位减少，大剂量地塞米松可致大鼠后代肾单位减少40，同时胎儿期和成年期对血管活性物质的反应性发生改变，内皮素引起的缩血管作用增强，内皮依赖的舒血管作用减弱，这也说明了微血管功能的异常。,PART,13,母鼠孕期用糖皮质激素可以使后代成年期出现持续的高血糖和高胰岛素血症，此现象有严格的关键期，只限于晚孕期给药，而羊的关键期更早一些。实验研究还表明，羊用糖皮质激素之后无论有无FGR，其后代都会出现糖代谢异常，所以，后代糖代谢紊乱与宫内糖皮质激素过度暴露更加相关。胎儿胰腺产生胰岛素的量与体内皮质激素的水平成反比。孕妇营养不良使胎儿循环中皮质醇水平升高，而降低循环中皮质醇的水平对保持胎儿胰腺细胞数目具有一定的作用。,PART,14,Milderhall等研究发现，单次和多次(2次或3次)产前用糖皮质激素可导致早产儿出生后一周内血压升高，多次用药可导致心脏舒张末室间隔和左室后壁增厚。同时产前多疗程使用糖皮质激素可导致早产儿脑瘫发生增加。目前关于妊娠期糖皮质激素对后代各系统疾病影响的临床随机对照试验很少，尚需要更多的临床随机对照试验以及更长的随访，以进一步证实动物实验的结果。,PART,15,基于临床流行病学和动物实验研究结果显示，成年期的一些疾病如高血压、2型糖尿病、心血管疾病和神经精神疾患等与胎儿时期不良因素暴露有关。 宫内糖皮质激素的暴露以及暴露于宫内营养不良环境下新生儿早期生长发育的特点均对成年疾病发生构成一定影响。 疾病胎