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第四章循环系统药物Circulatorysystemagents 1 心血管活动的调节 神经系统 释放化学递质作用于相应受体 内源性调节因子酶离子通道 心肌细胞膜上的一类糖蛋白 2 作用靶点 受体 Ang 等离子通道 钙 钠 钾 氯等酶 PDE ACE HMG CoA还原酶 血栓素合成酶及凝血酶等 3 特点 种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学 生物学 药理学 较复杂 4 按药效分类 抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药 5 按作用机制分类 作用于受体 Ang 等 药物作用于离子通道 钙 钠 钾 氯等 药物酶抑制剂 PDE ACE HMG CoA还原酶 血栓素合成酶及凝血酶等 6 按药效和作用机制分类 第一节 受体阻断剂 高血压 心绞痛 心律失常 第二节钙通道阻滞剂 高血压 心绞痛 心律失常 第三节钠 钾通道阻滞剂 心律失常 第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素 受体拮抗剂 高血压 心衰 第五节NO供体药物 心绞痛 心衰 第六节强心药第七节调血脂药第八节抗血栓药第九节其他心血管系统药物 7 器官可同时存在不同亚型 心房 1 2为5 1人的肺组织 1 2为3 7 受体的分布 1心脏收缩 2血管和支气管平滑肌舒张 第一节 受体阻滞剂 adrenergicblockagents 应用 抗心律失常 抗高血压 抗心绞痛 8 b 受体阻滞剂分类 非选择性b 受体阻滞剂 同一剂量对b1和b2 受体产生相似幅度的拮抗作用 如普萘洛尔 纳多洛尔 吲哚洛尔及艾多洛尔 选择性b1受体阻滞剂 如普拉洛尔 美托洛尔和阿替洛尔 非典型的b受体阻滞剂 对 都有阻滞作用如拉贝洛尔 卡维地洛 9 一 非选择性b 受体阻滞剂 特点 同一剂量对b1和b2 受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物 盐酸普萘洛尔 10 发现过程 1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有 和 两种亚型20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路1956 1957年Black开始寻找和研究 受体阻滞剂3 4 二氯异丙肾上腺素 DCI 拟交感活性较强 11 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔 无内在拟交感活性 但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔 无内在拟交感活性 也无致癌倾向1964年正式用于临床 12 结构改造得超短效药物 优点 能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔 Esmolol 血浆半衰期8min 用于室性心律失常 急性心肌局部缺血氟司洛尔 半衰期7min 作用强于艾司洛尔10 50倍 引入易水解基团 软药 13 结构改造得长效药物 降压药 吲哚洛尔Pindolol每周只需服1 2次 波吲洛尔opindolol可产生96h作用 纳多洛尔Nadolol每日只需服一次 普萘洛尔的羟肟衍生物 先水解成酮 再还原成醇 用于青光眼 前药化 前药化 14 非选择性 受体阻滞剂的缺点 用于心律失常和高血压时 可发生支气管痉挛会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制 15 二 选择性 1受体阻滞剂 4 酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物 主要为4 取代苯氧丙醇胺类化合物 4 醚取代 阿替洛尔 美托洛尔 16 三 非典型b受体阻滞剂 单纯 受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高 致使肢端循环发生障碍及在治疗高血压时产生相互拮抗同时具 1和 受体阻滞作用药物对降压有协同作用设计了使同一分子兼具 1和 受体阻滞作用的药物用于重症高血压和充血性心衰代表药 拉贝洛尔 塞利洛尔 17 拉贝洛尔结构特点 18 拉贝洛尔光活体与药理作用 RR体 有 阻滞作用称为地来洛尔 Dilevalol 有旋光性 30 6 SR体 有 1阻滞作用SS异构体和RS异构体无活性药用 19 b受体阻滞剂的构效关系 芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构 20 盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride 1 异丙氨基 3 1 萘氧基 2 丙醇盐酸盐 S R药用为外消旋体 S构型 左旋体 21 理化性质 对热稳定 对光 酸不稳定在酸性溶液中 侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀 22 体内代谢 体内代谢生成a 萘酚 再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成a 羟基 3 1 萘氧基 丙酸 23 合成方法 结构剖析 24 合成路线 25 内容小结 临床应用 抗高血压 抗心律失常 抗心绞痛 分类及代表药各类药物结构特点及作用特点简单构效关系 基本结构类型 构型重点药物 盐酸普萘洛尔 结构 命名 合成 26 第二节钙通道阻滞剂 CalciumChannelBlockers 心肌 血管平滑肌 骨骼肌及神经等细胞 都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物 金属离子 动植物毒素等都可作用于离子通道 影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常 就会产生许多疾病 尤其是心血管系统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标 27 离子通道 IonChannel 的生物学特性 是一类跨膜糖蛋白 能在细胞膜上形成亲水性孔道 以转运带电离子通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通过其开放或关闭 来控制膜内外各种带电离子的流向和流量 从而改变膜内外电位差 门控作用 以实现其产生和传导电信号的生理功能 28 离子通道示意图 29 离子通道的种类及其研究现状 钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道 钙通道及其有关药物研究得最成熟 30 钙离子与钙通道阻滞剂 Ca 是心肌和血管平滑肌兴奋 收缩偶联中的关键物质胞内Ca 浓度高 心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca 由膜外进入膜内 降低细胞内Ca 浓度 存在多种亚型 且在组织器官的分布及其生理特性不同有关L 亚型钙通道主要存在于心肌 血管平滑肌中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径 31 钙通道阻滞剂类药物的分类 1 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类 硝苯地平 苯烷胺类 维拉帕米 苯并硫氮卓类 地尔硫卓2 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类 桂利嗪 普尼拉明类 普尼拉明 32 一 硝苯地平nifedipine 二氢吡啶类化合物 33 化学名 1 4 二氢 2 6 二甲基 4 2 硝基苯基 吡啶 3 5 二羧酸二甲酯1 4 Dihydro 2 6 dimethyl 4 2 nitrophenyl pyridin 3 5 dicarboxylicaciddimethylester 34 理化性质 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物 35 体内代谢 口服经胃肠道吸收完全 1 2h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝代谢 80 由肾排泄 代谢物均无活性 36 代谢途径 37 临床用途 扩血管作用强 不抑制心脏适用于冠脉痉挛 变异型心绞痛 也用于重症高血压心肌梗死 心动过缓及心力衰竭等可与 受体阻滞剂 强心甙合用 本品无抗心律失常作用 38 合成 对称结构 Hantzsch反应 39 同类药物 尼莫地平 Nimodipine 脑血管扩张药 用于蛛网膜下出血症尼群地平 Nitrendipine 血管扩张型抗高血压药 40 二氢吡啶类药物立体结构 X 射线晶体学研究显示 苯环与吡啶环几乎相互垂直吡啶环上3 5 取代基若不同 则C4为手性碳 41 二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系 42 二氢吡啶类药物的研究方向 更高的血管选择性针对某些特定部位的血管系统 增加血流量如冠状血管 脑血管减少迅速降压和交感激活的副作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用 43 进展 激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物 BayK8644 PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用诱发钙离子流动 增加心脏收缩力 44 光学异构体的作用不同 BayK8644和PN202791S 体钙通道的激活剂R 体阻滞剂其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象如苯烷胺类 苯并硫氮卓类 45 属苯烷胺类化合物通过N原子连接两个烷基而成 有一手性碳 右旋体活性大 药用品为消旋体 盐酸维拉帕米verapamilHydrochloride 46 化学名 3 2 3 4 二甲氧基苯基 乙基 甲氨基 丙基 3 4 二甲氧基 异丙基苯乙腈盐酸盐 47 理化性质 化学稳定性良好 不管在加热 光化学降解条件 还是酸 碱水溶液中 均能不变其甲醇溶液经紫外线照射2h则降解50 48 体内代谢 口服吸收后 经肝代谢 生物利用度为20 主要代谢产物 N 去烷基 以及N 去甲基生成仲胺 伯胺化合物 称为降Verapamil 只有原药20 的活性 O 去甲基成为无活性代谢物 半衰期为4 8h 人体内代谢物与动物体内代谢物相似 49 代谢产物 N 去甲基 N 去烷基 O 去烷基 50 应用特点 阵发性室上性心动过速病人的首选药 能抑制心肌收缩 减少心肌耗氧量 用于心绞痛及心梗的预防抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌 可引起便秘等副作用 51 二 盐酸地尔硫卓DiltiazemHydrochloride 苯并硫氮卓类手性药物 用其顺式 异构体高选择性钙通道阻滞剂 用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病 52 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类选择性作用于脑血管 用于脑血栓 脑中风等普尼拉明类扩外周及冠脉血管 用于心绞痛及心梗等表4 3 53 内容小结 钙通道阻滞剂的作用钙通道阻滞剂的分类及代表药二氢吡啶类的结构特点 构效关系重点药物 硝苯地平 盐酸地尔硫卓 54 第三节钠 钾通道阻滞剂 SodiumandPotassiumChannelsBlockers 55 一 钠通道阻滞剂 抑制Na 内流 作用 1 提高膜兴奋的阈值2 延长不应期 又称膜稳定剂 Membrane DepressenDrugs 主要用于抗心律失常 属VaughanWilliams抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药 56 57 钠通道阻滞剂分类 Ia类 除抑制钠离子内流外 还能抑制钾通道 延长所有心肌细胞的有效不应期 为广谱抗心律失常药 如奎尼丁 普鲁卡因胺Ib类 对钠离子内流抑制作用较弱 只是对浦肯野纤维起作用 属窄谱药 只用于室性心律失常 如利多卡因 美西律Ic类 抑制钠通道能力最强 能有效地抑制心肌的自律性 传导性 延长有效不应期 在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用 亦属广谱抗心律失常药 如普罗帕酮 醋酸氟卡尼 58 一 硫酸奎尼丁QuinidineSulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 59 结构特点 喹啉环和奎核碱两部分组成通过羟甲基相连两个取代基4个手性碳 3R 4S 8R 9S 药用品为右旋体 60 非对映异构体差向异构体旋光方向相反 光学异构体几何异构体同分异构体 61 理化性质 碱性 二元碱 N1 N1 绿奎宁反应本品水溶液翠绿色灵敏 1 20000的稀溶液仍呈显著的绿色呈不同的盐硫酸盐 片剂 二盐酸盐 注射剂 缺点 葡萄糖醛酸盐 注射剂 优点 含氧酸盐水溶液有荧光 如硫酸盐水溶液蓝色荧光 62 体内代谢 63 临床应用 心房纤颤阵发性心动过速心房扑动 64 同类药物 65 二 盐酸美西律MexiletineHydrochloride 原是局麻药和抗惊厥药 72年才发现其有抗心律失常作用用于各种室性心律失常 如早搏 心动过速 或洋地黄中毒 心梗 心脏手术所引起者 66 三 盐酸普罗帕酮PropafenoneHydrochloride 77年在德国用于临床 79年我国试制成功膜稳定作用类广谱抗心律失常药 1 3 二苯基取代的丙酮衍生物 67 二 钾通道阻滞剂 广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类多 有几十种亚型钾通道抑制剂很多无机物Cs 铯 Ba 阻滞钾通道后 能致人死亡动物毒素有强大的钾通道抑制作用如蝎毒 蛇毒 蜂毒 68 心肌细胞膜上钾通道作用 属电压敏感性钾通道心肌细胞复极化期需大量K 外流 才能形成新的静息电位被阻滞时 K 外流减慢 动作电位时程延长 69 钾通道阻滞剂的作用 延长动作电位时程药 复极化抑制药 属VaughanWilliams抗心律失常药分类中的 类抗心律失常药 代表药物 盐酸胺碘酮 胺碘达隆 乙胺碘呋酮 70 1960s 临床上用于治疗心绞痛发现它对钾通道有阻滞作用对钠 钙通道有一定阻滞作用对 受体有非竟争性阻滞作用1970s作为抗心律失常药正式用于临床具有广谱抗心律失常作用可用于其它药物治疗无效的严重心律失常 一 盐酸胺碘酮 71 2 丁基 3 苯并呋喃基 4 2 二乙氨基 乙氧基 3 5 二碘苯基 甲酮盐酸盐 化学命名 72 理化性质 稳定性 其固体避光保存 3年不会分解 其水溶液可发生不同程度的降解 在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好 碘分解加硫酸微热 分解 氧化产生紫色的碘蒸气 73 羰基鉴别反应 加2 4 二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2 4 二硝基苯腙沉淀 74 吸收与代谢特点 口服吸收慢 一周左右才起效半衰期长达9 33 44天分布广泛 可蓄积在多种器官和组织内主要代谢物为氮上去乙基产物 该代谢物亦具有相似药理活性 Deethylamiodarone 75 临床用途及主要副作用 广谱抗心律失常药 用于其它药物无效的严重心律失常 久用可引起皮肤色素沉淀 甲状腺功能紊乱等副作用 76 抗心率失常药的分类 vaughanwilliams对抗心律失常药的分类I类 钠通道阻滞剂 Ia Ib IcII类 受体拮抗剂III类 延长动作电位时程药物IV类 钙拮抗剂 77 钠通道阻断剂钾通道阻断剂钙通道阻断剂 作用于离子通道的药物 78 学习要求 重点药物 硫酸奎尼丁 盐酸胺碘酮各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点 79 第四节血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂 AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors ACEI AndAngiotensinII AngII ReceptorAntagonists 80 调控血压的两大系统 肾素 血管紧张素 醛固酮系统交感神经系统 81 抗高血压药物的作用部位和机理 紧张 脑 神经节 肾脏 心输出量增加 血流量增加 血管收缩 肾素 血管紧张素I 血管紧张素II 醛固酮 增大血容积 高血压 外周阻力增加 82 血管紧张素转化酶 ACE 促进缓激肽降解促进Ang 酶解为Ang 肝脏分泌453个氨基酸 十肽 八肽 83 血管紧张素II Ang 及其生理作用 8肽化合物 天 精 缬 酪 异 组 脯 苯强烈收缩外周小动脉促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量升压作用很强升压效力比NA强40 50倍在10 7的稀释液中仍有收缩血管作用 84 一 血管紧张素转化酶抑制剂代表药 卡托普利 发现过程化学命名理化性质合成路线同类药物 85 卡托普利的发现 1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽 Teprotide SQ20881 谷 色 脯 精 脯 谷 亮 脯 脯可抑制ACE替普罗肽口服无效 86 有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构特点 谷 色 脯 精 脯 谷 亮 脯 脯亮 脯 脯色 丙 脯苯丙 丙 脯 87 受羧肽酶抑制剂研究启发 1973底 发表羧肽酶抑制剂研究结果活性中心含有Zn2 附近有一正电荷将多肽链的C 端氨基酸水解切去L 苄基琥珀酸为酶抑制剂 88 合成琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用作用很弱 89 研究琥珀酰脯氨酸构效关系 合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构D 甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15 20倍 90 底 产物与ACE假想的结合方式 91 进一步结构改造 巯基的引入 该酶有Zn2 用对Zn2 亲和力更大的 SH取代 COOH巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍D 3 巯基 2 甲基丙酰 L 脯氨酸 卡托普利 活性超过替普罗肽 92 卡托普利Captopril 开博通巯甲丙脯酸 93 化学名 1 2S 2 甲基 3 巯基 1 氧代丙基 L 脯氨酸 94 与ACE相互作用 95 理化性质 为手性药物 有旋光性 25D 127 8 无水乙醇 具有酸性 其羧酸pKa13 7 巯基pKa29 8 巯基酸性不能通过经典的方法测示 而是通过不同pH值时 巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的 96 化学稳定性 结晶固体稳定性高在5 33 50 下贮存6个月或暴露在光照下30天 未发现有显著分解水溶液则发生氧化反应 通过巯基双分子键合成为二硫化物在强烈条件下 酰胺也可水解氧化受pH值 金属离子 本身浓度的影响当pH 3 5 浓度较高时 其水溶液较为稳定过渡金属离子如铜 铁离子的催化作用很强 1ppm的Cu2 就会产生这种催化作用 97 体内代谢 口服后约50 以原型药经肾排出代谢失活 小部分在肝进行甲基化 大部分在血中氧化为二硫化物次二硫化物可在组织中再还原为活性状态在肾 肺血管等部位抑制局部ACE 这可解释肾 肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象 也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因 98 临床用途及不良反应 第一个口服有效的ACEI 1981年在美国上市用于高血压 心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等 SH引起的不良反应 用药后有干咳 皮疹 嗜酸性粒细胞增高 味觉丧失 蛋白尿的副作用 99 合成 100 同类药物 依那普利Enalapril 用 羧基苯丙胺代替巯基引入第二个羧基后再制成单乙酯 改善吸收 可进入中枢成为前药 为长效抗高血压药药用为其马来酸盐 84年在美国上市 马来酸依那普利 101 同类药物 福辛普利Fosinpril 引入次膦酸基 也能与ACE的Zn 结合体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 102 二 血管紧张素II受体拮抗剂 氯沙坦Losartan 103 发现 1970s初得到沙拉新 8肽 对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床 天 精 缬 酪 异 组 脯 苯 Sar 精 缬 酪 缬 组 脯 丙 Saralasin Ang 104 1976发现1 苄基咪唑 5 乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体作用很弱有较好的选择性 105 88年Wong首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物 能特异性地阻断AT1受体合成系列该类化合物供筛选找到可口服选择性高的氯沙坦氯沙坦钾95年首次在美国上市 106 洛沙坦结构特征 107 化学名 2 丁基 4 氯 1 2 1H 四唑 5 基 1 1 联苯 4 基 甲基 1H 咪唑 5 甲醇 108 代谢及作用特点 降压作用可持续24h 用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性 109 其它Ang 受体拮抗剂 非联苯四唑类 均是98年上市 110 内容小结 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素 受体拮抗剂的作用机制重点药物 卡托普利 氯沙坦 111 第五节NO供体药物 NODonorDrugs 112 提供NO分子是最早应用于临床的抗心绞痛药物主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类作用 扩张血管 NO供体药物 113 NO生物功能的发现 在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子80年代中期发现 NO是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子活性很强 能有效地扩张血管降低血压又称血管内皮舒张因子 EDRF 114 NO生理作用的研究 18000篇论文研究NO92年NO被Science选为当年明星分子美国药理学家IgnarroL J等人因发现NO是心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖 115 98年获诺贝尔生理医学奖科学家 116 NO倍受重视的原因 作用的广泛性 心血管 免疫 神经系统 第一个气体信使分子 对其它信使的发现具有重大启示作用NO调控剂在新药研究方面具有潜在价值 117 内源性NO的产生机制 血管内皮细胞存在一氧化氮合酶 NOS 将L 精氨酸分解产生NO和L 瓜氨酸松弛血管平滑肌扩张血管 118 NO供体药作用机制 在一定条件下释放得到外源性NO分子为治疗心绞痛的主要药物 与细胞中SH形成S 亚硝基硫化合物后再分解 119 分类 硝酸酯类和亚硝酸酯类 硝酸甘油非硝酸酯类 吗多明 120 用于治疗心绞痛已有百多年历史早在1867年 亚硝酸异戊酯先引入临床需吸入给药 副作用较大 现以已少用 一 硝酸酯及亚硝酸酯类Nitratesandnitrites 121 常用药物 122 123 作用特点 124 作用机制 硝酸酯类 硝酸酯受体 SH 血管内皮细胞和血管平滑肌细胞 S 亚硝基化合物 血管平滑肌松弛 硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性 给予硫醇保护剂可克服耐受性 如HSCH2CH OH CH OH CH2SH NO 125 硝酸甘油 Nitroglycerin属有机硝酸酯类 126 化学名 1 2 3 丙三醇三硝酸酯 1 2 3 Propanetrioltrinitrate 127 理化性质 带甜味的油状液体bp 145 有挥发性导致损失 也能吸收水成塑胶状在中性和弱酸性条件下相对稳定加热或强烈碰撞会爆炸 128 碱性下迅速水解为醇 烯或醛 129 鉴别反应 加入KOH试液加热生成甘油 加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体 130 吸收与体内代谢 吸收快 起效快 舌下给药2min起效 在体内逐渐代谢生成 1 2甘油二硝酸酯 1 3甘油二硝酸酯 甘油单硝酸酯和甘油等 131 临床应用 经典的血管扩张药 主要用于心绞痛吸收起效快可能引起偏头痛耐受性 132 二 非硝酸酯类药物 吗多明Molsidomine1 2 3 恶二唑的衍生物需在体内代谢后才能释放出NO分子 133 硝普钠SodiumNitroprusside为络合物 易水解释放出NO分子强力血管扩张剂 作用迅速 5min起效 134 抗心绞痛药Antianginaldrugs 硝酸酯及亚硝酸酯类Nitratesandnitrites钙拮抗剂Calciumantagonists 受体阻断剂 Blockers 135 内容小结 NO的作用NO供体药作用机制NO供体药的分类及代表药硝酸甘油 136 第六节强心药 CardiacAgents 137 强心药 亦称正性肌力药 能选择性增强心肌收缩力临床上主要用于治疗充血性心力衰竭 Congestiveheartfailure CHF 研究开发较困难有多种疾病可造成心力衰竭病理过程尚未完全阐明 138 强心药特点及其分类 特点 各类药物结构差别大 作用机制各不相同分类 硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂钙敏化药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺类非特异性 受体激动剂强心甙类 139 强心甙类药物的发现 2000多年前 古罗马人用海葱提取物治疗水肿用洋地黄叶外用治疗炎症 脓肿 内服利尿 下泻并治头痛 痉挛15世纪使用洋地黄制剂治疗心衰1785年W Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效 并间接提及其对心脏作用1814年F L Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用19世纪中叶 洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病 如发热 出汗 炎症等 140 由于提取分离技术的发展 使人类可以得到纯的强心甙20世纪初 洋地黄开始用于治疗心房颤动20年代才发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物50年代发现其对细胞膜Na K ATP酶有抑制作用60年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制 141 地高辛Digoxin 狄戈辛 异羟基洋地黄毒甙是强心甙类药物的典型代表 从毛花洋地黄的叶中提取得到 142 结构特点 强心甾烯 五元不饱和内酯环 顺式稠合 反式稠合 B D 洋地黄毒糖 A D C 1 4糖甙 143 糖基部分的结构 糖基由三个 D 洋地黄毒糖组成 144 强心甾烯及蟾蜍二烯 强心甾烯类 蟾蜍二烯类 145 作用机制 抑制心肌细胞膜上的Na K ATP酶 抑制Na K 的交换 促进Na Ca2 交换 心肌细胞内Ca2 心肌收缩力增强 146 临床应用及其安全性 主要用于各种充血性心衰安全范围小 有效剂量与中毒剂量接近使用时需加强血药浓度检测中毒时会引起各种心律失常中毒解救剂多用地高辛抗体Fab iv 临床仍以天然强心甙类为主 147 其它强心甙类药物 148 其它类型强心药 磷酸二酯酶抑制剂 多巴胺非特异性 受体激动剂 钙敏化药 含手性碳 l异构体大于d异构体 149 内容小结 强心药分类及作用机制强心苷类药物的结构特征地高辛 结构特点 缺点 150 第七节调血脂药 LipidRegulators 151 血脂 Blood Lipid 血脂是血液中所含有的脂质成分的总称如胆固醇 甘油三酯 磷脂 脂肪酸等 但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯血液中没有单独存在的胆固醇 胆固醇必须与载脂蛋白 一种蛋白质 和磷脂结合后 才能在血液中自由流动 总胆固醇 TC 就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和 各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡如果比例失调则表示脂代谢失常 152 脂蛋白 Lipoproteins 乳糜微粒 ChylomicronCM 极低密度脂蛋白 VeryLowDensityLipoproteinVLDL 低密度脂蛋白 LowDensityLipoproteinLDL 高密度脂蛋白 HighDensityLipoproteinHDL 153 高脂血症是由各种原因导致的血浆中的胆固醇 甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病 1 总胆固醇 200mg dl或低密度脂蛋白胆固醇 120mg dl 2 血清甘油三酯 150mg dl 3 高密度脂蛋白胆固醇 35mg dl 154 高血脂的原因 过度摄取或脂质代谢失常有高血脂家族史者 体型肥胖者 中老年人 长期高糖饮食者 绝经后妇女 长期吸烟 酗酒者 习惯于静坐的人和生活无规律 情绪易激动 精神处于高度紧张状态者 肝肾疾病 糖尿病 高血压等疾病者也易患高血脂症 155 高血压与血脂转运 156 心脑血管病的主要病理基础冠心病 包括心肌梗塞 心绞痛及猝死 脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病 高血脂的危害 157 高血脂与动脉粥样硬化 158 调血脂药的分类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类 159 一 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成3 羟基 3 甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶 能催化HMG CoA还原为甲羟戊酸抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物 160 羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位 161 162 1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定 Compactin 及美伐他汀 Mevastatin 抑制HMGCoA还原酶 能明显降低血浆胆固醇 163 因美伐他汀结构复杂 当时工业化生产技术所限 日本医药企业未继续研究西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣 投入大量人力 物力进行研究不到20年的时间 西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药默克公司开发的Lovastatin 87年首次在美国上市 为第一个上市的他汀类药物Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的 164 165 166 三部分组成内酯环氢化萘环中间链 结构特点 活性必需 1位通常连有酯基 乙撑基或乙烯撑基 167 多数为前体药物 作用特点 少数药物直接使用 羟基酸结构 如普伐他汀 内酯形式更易到达作用部位 168 结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应 生成二酮吡喃衍生物 内酯环能迅速水解产物 羟基酸 为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少 洛伐他汀 169 体内活化 Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为HMG CoA还原酶的有效抑制剂Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物 170 代谢 171 应用 能降低血液中的总胆固醇含量也能降低LDL VLDL水平 并能提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗 也可用于预防冠状动脉粥样硬化 172 辛伐他汀 Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin强一倍 173 普伐他汀 PravastatinMevastatin的开环代谢物 用其钠盐半合成品适合于原发性及继发性高胆固醇血症 174 阿托伐他汀 Atorvastatin 多取代吡洛衍生物全合成品 用其钙盐辉瑞公司开发 97年在英国上市 2000年的年销售额50亿美元 2006年的年销售额超过120亿美元 位居他汀类榜首首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 175 他汀类药物的不良反应 产生肌毒性 特别是当与贝特类药物合用时 致横纹肌溶解 肌球蛋白尿症 的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀 拜斯亭 上市后有600万人使用该产品 有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂 176 他汀类药物的发展方向 化学结构复杂异构体多 合成不易开发结构简单 安全有效的HMG CoA还原酶抑制剂 177 二 影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类 178 一 苯氧基烷酸类 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料以乙酸为先导物 利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成 以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物 对动物和人均有降低胆固醇合成作用 但作用较弱 179 62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物 乙酸衍生物 氯贝丁酯 降TG70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠 但不良反应较多长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率现临床已比较少用 180 181 插入苯环 作用增强 如 182 普拉贝脲 Plafibride 氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物是前体药物降血脂作用比氯贝丁酯强 体内分解出的吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用 183 吉非贝齐 Gemfibrozil 非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低TG VLDL LDL的同时 还能升高HDL 184 化学名 2 2 二甲基 5 2 5 二甲基苯氧基 戊酸 吉非罗齐白色蜡状结晶性固体 mp 61 63 几乎不溶于水和酸性溶液 室温稳定 185 合成 186 二 烟酸类 烟酸Nicotinicacid VB5或维生素PP 55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG VLDL 升高HDL2降脂作用与其维生素作用无关羧基不良反应较多 常用其衍生物 前药 187 烟酸衍生物 烟醇Nicotinylalcohol 生物前体前药 烟酸肌醇酯Inositolnicotinate 酯类前药 188 1 不饱和脂肪酸类调血酯药 三 其他类 189 2 阴离子交换树脂类调血脂药 吸附肠内胆酸 加速胆固醇分解排泄降胆敏 降脂树脂1号 Cholestyramine 降胆宁 降脂树脂2号 Colestipol 降胆葡胺 降脂树脂3号 DEAESephadex 190 3 右旋甲状腺素 天然甲状腺素为L 型 左旋体 虽有刺激胆固醇分解代谢作用 但同时升高基础代谢和心肌代谢作用 对心脏疾患病人不利右旋甲状腺素能促进胆固醇分解 降低血浆胆固醇对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少 而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致 191 学习要求 调血脂药的分类和机制羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类苯氧基烷酸类重点药物洛伐他丁吉非贝齐 192 第八节抗血栓药 AntithromboticDrugs 193 血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统 纤维蛋白溶解系统 凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡 即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态 有时在某些能促进凝血过程的因素作用下 打破了上述动态平衡 触发了凝血过程 血液便可在血管腔内凝固 形成血栓 与血凝块不同 血栓是在血液流动的状态下形成的 血栓 194 血栓形成的主要因素 血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集血流减慢和血流产生漩涡凝血因子的激活促使凝血酶的形成纤溶活性低下 195 血栓性疾病的特点及危害 常见病 多发病主要表现为心肌梗死 缺血性脑梗死 静脉血栓栓塞发病率0 1 0 3 中年人猝死 老年人死亡的首要原因预防血栓形成是有效措施 196 抗血栓药分类 抗血小板药 抑制血小板聚集药抗凝血药 凝血酶和凝血因子抑制剂溶血栓药 纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白 使血栓溶解 直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物 197 各类抗血栓药的特点 抗血小板药多以化学药物为主 如氯吡格雷 阿司匹林 替罗非班等抗凝血药多以化学药物和生化药物为主 如华法林 枸橼酸钠 肝素钠 低分子肝素钠 水蛭素等溶血栓药多以生化药物为主 如尿激酶链激酶等 198 一 氯吡格雷Clopidogrel 化学名 S a 2 氯苯基 6 7 二氢噻吩并 3 2 C 吡啶 5 4H 乙酸甲酯手性药物 药用为其硫酸盐 199 体外无生物活性 口服后经肝细胞色素P450酶系转化 成具有活性的代谢物 以主要循环代谢物 羧酸衍生物SR26334为代表由于血浆中原形药浓度极低 活性代谢物至今仍未明确 前药 200 活性代谢物的作用机制 选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷 ADP 受体结合抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体 GPIIb IIIa 活化导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集 201 合成 202 预防 缺血性脑卒中 心肌梗死及 外周血管病等 临床应用 大规模临床研究显示 疗效强于阿司匹林 203 二 阿司匹林Aspirin 老的解热镇痛药 54年发现其能延长出血时间71年发现其能抑制环氧酶活性 进而抑制血栓素A2 TXA2 合成是分子水平上对药物作用靶点研究 推断出可能的治疗价值并经过临床确认后 开发出老药的一种新适应症 204 三 华法林钠 Warfar