慢性乙型肝炎疾病知识ID2009219

慢性乙型肝炎基础及疾病简介北京诺华制药有限公司 临床开发及医学事务部,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,内容,慢性乙肝简介的概况乙肝病毒简介慢性乙肝的临床诊断、分类和分期慢性乙肝治疗目标和主要治疗核苷（酸）类似物干扰素,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,内容,慢性乙肝简介的概况乙肝病毒简介慢性乙肝的临床诊断、分类和分期慢性乙肝治疗目标和主要治疗核苷（酸）类似物干扰素,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,慢性乙型肝炎(CHB)的概念,临床诊断：乙型肝炎或 HBsAg阳性史超过6个月， 现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者， 可诊断为慢性HBV感染。临床表现：以疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常为主。 部分病例出现黄疸。但部分患者没有明显的症状。,病毒性肝炎（Viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,乙型肝炎分为急性和慢性两种。,按病原学分类: 甲、乙、丙、丁、戊和庚型肝炎。,Ref: 彭文伟. 传染病学, 第6版, 2006, 人民卫生出版社,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,慢性携带者,痊愈,肝硬化12-25%,痊愈,死亡,活动性慢性乙型肝炎是一种严重的进展性疾病,30 50 年,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,HBV和肝癌,HBsAg阳性的CHB患者发生肝癌的几率比一般人群 至少高100倍1，其中又以CHB和肝硬化同时存在的患 者最高2。 CHB伴肝硬化的患者中每年有2%发生肝癌，病程超 过5年者肝癌发生率为15%20%2。 肝癌的死亡率极高，在CHB高发区，是一种常见的致 死性病因3,1 Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl J Med . 2004; 350: 1118-1129;2 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-253 Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004; 11: 97-107.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,乙肝对患者的生活造成了全方位的负面影响,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,感染HBV的年龄及疾病发展,HBV感染发展成CHB的几率和患者感染HBV的年龄 呈负相关1,2新生儿期或1岁内的感染，进展至慢性的几率是 大约90%15岁内的感染，进展至慢性的几率为大约30%5岁以上儿童和成人感染进展至慢性的几率仅2-10%,1 Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, et al. Viral hepatitis B. Lancet. 2003;362(9401):2089-2094.2 Wexler DL. Hepatitis B and refugees: a clinical perspective. 2002. Available at: /ncidod/diseases/hepatitis/slideset/refugee/pdf/refugees.pdf. Accessed August 19, 2005.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,乙肝病毒的传播,血液、精液和唾液是HBV在人群中传播的最主要途径，HBV 可以通过垂直或水平方式传播1： 垂直传播是指母亲将病毒直接传染给新生儿（又称围产期传播） 患有CHB的母亲，如果乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性，其婴儿感染HBV的几率可高达95%如果母亲为HBeAg阴性的CHB，其婴儿感染HBV的几率为1040% 水平传播是指通过暴露于患者的血液或其它体液而发生的病毒传播 ,如输血注射等.,1 Tran TT, Martin P. Hepatitis B: epidemiology and natural history. Clin Liver Dis. 2004;8:255-266,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,HBV感染发展成CHB的几率和患者感染HBV的年龄呈负相关1,1 Wexler DL. Hepatitis B and refugees: a clinical perspective. 2002. Available at: /ncidod/diseases/hepatitis/slideset/refugee/pdf/refugees.pdf. Accessed August 19, 2005.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,HBV DNA水平与肝癌的相关性,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA 103 copies/ml,肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系,低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 copies/mlRR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. .,肝癌累积发生率 (%),0,HBsAg+HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,1,2,4,3,5,6,7,8,10 年,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对11,893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系,HBeAg和肝癌的关系,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,肝硬化,例数 %/年,Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;,HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访(年),HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性,基线 HBV DNA 水平, log10 copies/ml,log10 HBV DNA 中位数的降低,组织学活动度（HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P3x10-6),Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,内容,慢性乙肝简介的概况乙肝病毒简介慢性乙肝的临床诊断、分类和分期慢性乙肝治疗目标和主要治疗核苷（酸）类似物干扰素,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,乙型肝炎病毒的结构,小球形颗粒,Danes 颗粒,管形颗粒,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,主要组成成分,所有病毒包含：一个核心，包含:脱氧核糖核酸(DNA), 或者核糖核酸(RNA)一个蛋白质外膜 病毒可以被描述为 DNA病毒 或 RNA 病毒, 但不能 集两者于一身。 HBV和其它嗜肝DNA病毒科的病毒都是DNA 病毒。,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,HBV的四个基因的四个区域,HBV基因组或DNA，可以分为四个区： S编码区 C编码区 P 编码区 X编码区每个编码区是一个基因，基因是DNA 上携带合成蛋白质所需密码的短小序列。,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,S编码区,S基因或表面基因编码HBsAg表面蛋白 基因翻译后会生成三种不同的表面蛋白：小、中 和大 HBsAg是HBV的一个重要标志，它告诉医生这是 个HBV的感染者。,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,C编码区,C编码区包括编码HBV核心蛋白(HBcAg)的区域和 编码另一个蛋白e抗原(HBeAg) 的区域 核心蛋白是结构蛋白，是形成核衣壳所必需的成分 HBeAg不参与病毒复制和组装；它的功能并不清楚， 有待研究 然而， HBeAg 有重要的临床意义，它在血中出现 表明HBV复制活跃,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,P编码区,P基因或聚合酶基因编码HBV聚合酶 是HBV最大的基因，大约横跨80%基因组 此酶功能众多，是病毒复制和组装中不可缺少的酶,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,X编码区,X基因编码一种能够增强HBV复制的蛋白 更常见于严重肝病的患者和肝癌患者 虽然迄今HBx蛋白的功能依然不清，但从土拨鼠肝炎 模型的研究中可知 HBx 蛋白是病毒感染周期所必需的 蛋白质 与HBeAg和HBsAg不同 ，HBx蛋白几乎无任何诊断 价值。,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,HBV的生命周期,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,HBV经常持续存在于肝细胞中,即使天然免疫和获得性免疫系统的功能都十分 完善，从HBV感染症状中完全恢复的患者也不 能将HBV彻底从肝脏中清除。 主要原因是因为感染肝细胞核内cccDNA的形成。,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,复制中出现的错误导致变异,变异是HBV DNA核苷酸序列发生的永久性的改变 在DNA合成的过程中可能发生变异。HBV聚合酶保真性差，缺乏校对活性是发生变异 的原因之一。就是说，在合成新链的过程中，可能出现错误， 复制不再忠实于模板，错误的核苷酸掺入到新链中。核苷酸序列发生改变后，mRNA翻译时，氨基酸的序列也会相应地发生改变。,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,HBV分为A-H 8种基因型，分布区域不同。 亚太地区以基因B或C型为主,A,D,D,D,A, D,B,C,E,A,C,F,A,Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.,G,H,H,E,G,F,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,内容,慢性乙肝简介的概况乙肝病毒简介慢性乙肝的临床诊断、分类和分期慢性乙肝治疗目标和主要治疗核苷（酸）类似物干扰素,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,急、慢性乙型肝炎的症状,当患者感染HBV后，潜伏期一般为45160天（平均 120天）1潜伏期的定义是初次感染病毒后到出现临床症状前的时间段 尽管大多数急性HBV感染患者是无症状的，患者感染 的年龄可以影响症状是否出现2有症状的急性乙型肝炎在新生儿中很少见4岁以下儿童中约10%成人中约30%,1 Fung SK, Lok AS. Hepatitis B virus genotypes: do they play a role in the outcome of HBV infection? Hepatology. 2004; 40: 790-792;2 Schiff E, Sorrell MF, Maddrey WC. Viral hepatitis: Hepatitis B: clinical manifestations. Schiffs Diseases of the Liver. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams 2003:770-774.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,急性乙型肝炎的症状,始发症状包括食欲减退、不适、恶心呕吐和发热等1 其它的症状包括皮肤风团（也称风疹）、肌肉关节 疼痛和右上腹肝区疼痛等1,2。 在这些症状出现10日以内，患者可以出现黄疸（皮 肤、白眼球黄染）伴深棕色尿。黄疸是肝脏疾病的一种特异性表现1,2 有症状的急性乙型肝炎整个病程持续约13个月1。 急性乙型肝炎一般很少导致肝功能衰竭,1 Schiff E, Sorrell MF, Maddrey WC. Viral hepatitis: Hepatitis B: clinical manifestations. Schiffs Diseases of the Liver. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams 69:75-82.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,慢性HBV感染,发展为慢性HBV感染的原因：病毒打败了免疫系统患者的免疫系统被HBV感染以外的原因损害，如其他疾病，结果不能产生抗HBV的有效的 免疫应答病毒逃过了免疫应答的监视。,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,HBV抗原和抗体1-3,1 Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl J Med . 2004;350:1118-1129.2 Koziel MJ. The immunopathogenesis of HBV infection. Antivir Ther. 1998;3(suppl 3): 13-24.3 Rehermann B, Nascimbeni M. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Nat Rev Immunol. 2005;5:215-229.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,HBeAg血清转换,HBeAg血清转换 ，用于描述HBeAg的消失及抗 HBeAg的抗体（HBeAb）的出现。 HBeAg血清转换通常表明活跃的病毒复制的明显 减少，随即伴随着肝脏疾病的改善1-2。获得HBeAg血清转换的患者发展为肝硬化、 进展成失代偿肝硬化或罹患HCC的可能性降低3。 HBeAg血清转换成为CHB治疗时的一个重要且被广 泛观察的治疗终点（表示治疗有效）3。,1 Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the Unites States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106;2 Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003;39(suppl 1): S50-S58.3 Aggarwal R, Ranjan P. Preventing and treating hepatitis B infection. BMJ. 2004;329:1080-1086.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,慢性乙型肝炎的不同分期,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,Yim JY, Lok AS-F. Hepatology. 2006;43:S173-S181.,前C区变异,免疫耐受E+CHB,免疫清除E+CHB,无活动携带状态Resolved, Occult,再活动E-CHBChemo- Flare,慢性HBV感染常见的疾病模式,ALT,HBV DNA,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,慢性乙型肝炎病毒感染分类,慢性乙型肝炎HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg阴性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化携带者慢性HBV携带者非活动性HBsAg携带者隐匿性慢性乙型肝炎,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性血清HBV DNA阳性血清ALT持续或反复升高肝组织学检查有不同程度的炎症反应,HBeAg阳性慢性乙型肝炎的诊断,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,血清HBsAg、HBeAg阴性，抗-HBe阳性 或阴性血清HBV DNA阳性血清ALT持续或反复升高肝组织学检查有不同程度的炎症反应,HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,慢性HBV携带者的诊断条件,慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。 对血清HBV DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,非活动性HBsAg携带者诊断条件,非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限(PCR法)，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微。,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,内容,慢性乙肝简介的概况乙肝病毒简介慢性乙肝的临床诊断、分类和分期慢性乙肝治疗目标和主要治疗核苷（酸）类似物干扰素,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,最大限度地长期持续抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,治疗目标 vs.长期目标,短期目标: 现有数据表明，治疗早期最大限度地抑制病毒复制对获得最佳疗效有重大影响。因此，治疗最重要的一项指标就是将循环中HBV DNA的水平降至PCR检测不到的水平 对HBeAg阳性的患者，另一项重要的治疗目标是实现HBeAg血清转换。,长期目标： 都是改善预后，防止肝硬化和肝癌（HCC）的发生。要达到持久抑制病毒复制的目标，就必须将HBV DNA 一直控制在PCR检测不到的水平，这是达到长期治疗目 标的重要指标。 最终的长期目标是达到乙肝表面抗原（HBsAg）的血清转换。,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,慢性乙型肝炎的治疗方法抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,1. HBV DNA105 拷贝/ml HBeAg阴性者为104 拷贝/ml；2. ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN, 血总胆红素水平应2ULN；3. ALT 2ULN,肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,抗病毒治疗的一般适应证,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,用于评价和监控慢性乙型肝炎的试验方法,评估CHB患者的常规试验用于检测：HBV感染的状态病毒抗原和相应抗体是否存在样本中HBV DNA的拷贝数肝脏损伤程度血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平通过活检标本获得的肝脏组织学情况这些评估工具或临床标志物既可用于诊断CHB，也可用于监控疾病的进展1,2。,1 Lok ASF, McMahon BJ. AASLD Practice Guidelines. Chronic hepatitis B. December 2003. Available at: /eweb/docs/chronichep_B.pdf. Accessed October 14, 2005.2 Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,抗病毒治疗应答（一）单项应答 1病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限或较基线下降2 log102血清学应答 (serological response)：HBeAg转阴或HBeAg血清学转换HBsAg转阴或HBsAg血清学转换3生化学应答 (biochemical response)：指血清ALT 和AST恢复正常4组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学 炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值,1 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,(二) 时间顺序应答初始或早期应答: 治疗12周时的应答2. 治疗结束时应答(end-of-treatment response): 治疗 结束时应答。3. 持久应答 (sustained response): 治疗结束后随访6个 月或12个月以上，疗效维持不变，无复发4. 维持应答 (maintained response): 在抗病毒治疗期间 表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限， 或ALT正常,抗病毒治疗应答,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,(二) 时间顺序应答5反弹 (breakthrough): 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高6复发 (relapse): 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高,抗病毒治疗应答,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,（三）联合应答 (combined response)1完全应答 (complete response, CR): HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出（PCR法）和HBeAg血清学转换 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)2部分应答 (partial response, PR) : 介于完全应答与 无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换3无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者,抗病毒治疗应答,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,恩替卡韦,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,核苷（酸）类似物的主要作用机制,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,干扰素类,CHB患者从IFN治疗中获益的报道首次发表于在1970 年代中期 FDA在1990年代早期批准IFN用于CHB治疗1 IFN可以用于治疗CHB，是基于几个重要特性2：抗病毒特性IFN 可以使受感染细胞处于“病毒抵抗状态”，阻断HBV复制 免疫调节特性IFN增强细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的活性，对病毒感染细胞产生免疫应答，破坏受感染细胞。IFN还能增强产生抗体的B细胞的活性。,1 Firpi RJ, Martin P. Update on hepatitis B treatment. Medscape General Medicine. 2002;4. Available at: http:/www.medscape. com/viewarticle/438376_print. Accessed August, 2005.2 Thomas H, Foster G, Platis D. Mechanism of action of interferon and nucleoside analogs. J Hepatol. 2003;39:S93-S98.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,慢性乙肝的治疗,标志物,HBeAg阳性的慢性乙肝,开始治疗,Anti-HBe出现,HBV DNA下降,ALT复常,HBeAg 消失,PCR检测不到,HBsAg消失,HBeAg阴性的慢性乙肝,开始治疗,HBV DNA下降,PCR检测不到,HBsAg消失,肝脏炎症反应和纤维化,治疗目标a) 预防肝硬化，肝衰竭和肝癌b) 提高生存率,Slide presented by Prof. N Naoumov, EASL 2006,ALT复常,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,干扰素的两种主要作用,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,肝脏的功能,从根本上讲，肝脏的功能就是合成、代谢及解毒 以维持其它器官的正常运转，可以分为以下几类：代谢葡萄糖(碳水化合物)、脂类和蛋白质蛋白质合成除免疫球蛋白（抗体）外的所有血浆蛋白解毒功能清除体内的灭活激素、代谢副产物和药物合成和分泌胆汁对消化和药物排泄很重要其他储存铁、脂溶性维生素（A、D、E、K）和维生素B12,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,目前已经批准上市的核苷/核苷酸类似物,替比夫定,恩替卡韦,阿德福韦酯,拉米夫定,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,HBV 前-C和C基因以及与HBeAg和HBcAg的关系,前C区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg阴性变异株前C区最常见的变异为G1896A点突变，不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A突变，降低HBeAg合成,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,中国慢性乙型肝炎的治疗流程图,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,ALT,ALT是一种几乎完全由肝脏产生的酶，因而血中 ALT浓度升高意味着发生了肝损伤1。 当发生肝细胞破坏时，HBV感染的患者通常有血 清ALT水平升高。感染HBV后，机体产生针对HBV的免疫反应，后 者导致HBV感染肝细胞的破坏2。 发生HBeAg血清转换后，由于肝损伤得到恢复， ALT水平下降，并回复到正常范围2-3 患者升高的ALT水平通常用高于健康人ALT正常 范围上限（ULN）的倍数来表示。,1 Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the Unites States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106;2 McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Semin Liver Dis. 2004;24(suppl 1): 17-213 Tran TT, Martin P. Hepatitis B: epidemiology and natural history. Clin Liver Dis. 2004;8:255-266.,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,慢性乙型肝炎的肝损伤机理,尽管HBV利用肝细胞的复制系统复制自身，但它并 不杀伤受感染的细胞。 慢性乙型肝炎的肝损伤是由于受感染的肝细胞被机 体自身的抗感染免疫应答破坏所致，其特点是血中 ALT水平升高。针对HBV的天然免疫应答针对HBV的获得性免疫应答* HBV可同时促发体液免疫和细胞免疫，以细胞免疫为主,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,素比伏基本信息,Feb. 19 2009 Beijing / CHB Basis,素比伏,通用名：替比夫定片适应症：用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或 AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性 乙型肝炎成人患者。规格：600mg