苯溴马隆的药物经济学评价-

苯溴马隆的药物经济学评价苯溴马隆的药物经济学评价 徐茂锦 上海长海医院 200433 随着我国生活水平的提高 饮食结构 节奏和生活方式的不断变化 痛风和高尿酸血 症 Hyperuricemia HUA 的患病率呈现逐年升高和患病率高和年轻化的趋势 特别是沿海 和经济发达地区的患病率已经接近欧美发达国家的水平 2005 年意大利一般人群中 HUA 的患病率为 8 54 2009 年上升至 11 9 2007 2008 年的美国国家健康和营养调查 the National Health and Nutrition Examination Survey NHANES 显示 美国一般人群 HUA 的总 体患病率为 21 4 1980 年代初北京 上海 广州 20 周岁以上 502 例成年人 HUA 患病 率仅为 1 4 1998 年 2037 例上海居民调查 HUA 患病率为 10 1 2003 年南京 7888 例调 查患病率为 13 3 其中男性为 17 6 女性为 9 3 2006 年山东沿海 20 岁以上 5003 例 常住居民的患病率为 13 2 2011 年广西城镇居民 HUA 患病率为 19 78 农村为 12 31 2010 年东南大学肾脏病研究所 代表中国慢性肾脏病流行病学调查协作组 采用人 群调查的标准设计 多阶段分层随机抽样的方法并进行了严格的质量控制 以确保研究人 群的代表性 研究结果显示 中国成人高尿酸血症的患病率为 8 4 95 CI 8 0 8 8 据此估计 中国 18 岁以上人群中有将近 9300 万高尿酸血症患者 1 7 越来越多的流行病学 动物试验和临床研究显示 HUA 是代谢综合征 2 型糖尿病 高 血压 心脑血管疾病 慢性肾病和痛风等疾病发生发展的独立危险因素 从患病人群多发 性和广泛性与疾病危害的多系统多脏器而言 HUA 将成为高血压 糖尿病和脑卒中之后的 第四高 必须给予足够的重视 痛风和高尿酸血症的治疗包括生活方式指导和药理控制两个方面 一方面 生活方式 指导包括健康饮食 限制烟酒 坚持运动和控制体重等 改变生活方式也有利于对伴发症 例如 CHD 肥胖 MS 糖尿病 高脂血症及高血压 的管理 然而 就人体尿酸的生成来 源而言 80 的尿酸是属于内源性的 即人体代谢自然生成的 只要 20 左右来源于食物摄 入 研究显示 饮食治疗大约可以降低 10 18 的 或使血尿酸降低 70 90 mol L 8 9 2013 年中华医学会内分泌学分会专家组 高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 指出 鉴于大量研究证实血尿酸水平超过正常范围或者正常高限时 多种伴发症的发生风险增加 建议对于 HUA 合并心血管危险因素和心血管疾病者 应同时进行生活指导及药物降尿酸治 疗 使血尿酸长期控制在420 mol L 男性 360 mol L 女性 10 苯溴马隆属苯骈呋喃衍生物 是一种目前在临床广泛使用的促尿酸排泄药 它主要通 过抑制肾小管对尿酸的重吸收而降低血中尿酸浓度 该药自 20 世纪 70 年代上市以来先后 在欧洲 亚洲和南美洲众多国家得到广泛应用 在国内应用也超过 20 年 经过临床上长期 广泛的使用证实 该药是一种具有有效安全的治疗痛风和高尿酸血症药物 综合起来 苯 溴马隆的药物应用具有以下特点 1 降尿酸快速而强效降尿酸快速而强效 苯溴马隆作用于肾脏近曲小管 S1 及 S3 段 强效抑制尿酸 阴离子转运蛋白 1 URAT1 的 活性 抑制尿酸重吸收 促进尿酸从尿液排泄 达到降低尿酸的作用 适用于治疗原发性 和继发性高尿酸血症 痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等 苯溴马隆治疗痛风高尿酸血症患者的开始剂量为每次口服50mg 每日一次 早餐后服 用 常用剂量为每天50 100mg 通常情况下服用苯溴马隆6 8天血尿酸明显下降 降血尿酸 强度及达标率强于别嘌呤醇 90例高尿酸血症患者进行的临床试验显示 当血尿酸控制目 标为300 mol L时 苯溴马隆达标率为91 别嘌醇仅为25 当血尿酸控制目标为 360 mol L时 苯溴马隆达标率为97 别嘌醇为53 11 12 对于痛风石的患者治疗而言 苯溴马隆的溶石效果同样优异 一项63例慢性痛风结石 患者 男性60例 女性3例 平均年龄57 8 岁 平均痛风病程为12 1年的治疗观察中 服 用苯溴马隆组平均剂量为101 11 mg 天 别嘌呤醇组平均剂量为320 88 mg 天 结果显 示 苯溴马隆组的血尿酸效果 痛风石溶解消失时间 以及每月的结石缩小速度等方面的疗效 均优于别嘌呤醇组 p值均小于0 01 13 苯溴马隆治疗痛风高尿酸血症合并肾功能不全患者依然安全有效 1061 例使用苯溴马 隆的痛风及高尿酸血症患者 观察苯溴马隆对肾功能不全患者的降尿酸效果 发现对 eGFR 30ml min 1 73m2 的患者 苯溴马隆能有效控制尿酸达标 20ml min 以上的轻中度肾功能不全患者同样是安全有效的 苯溴马隆长 期应用并不增加肾脏负担 15 17 另有研究证实 苯溴马隆治疗尿酸性肾病和家族性尿 酸性肾病同样安全有效 甚至认为是针对病因的治疗 18 19 苯溴马隆的降尿酸疗效优于近年上市的抑制尿酸合成药物非布司他 非布司他作为一 种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂 2009 年 2 月美国 FDA 批准用于有痛风发作的高尿酸血症患 者 不推荐用于无症状高尿酸血症患者使用 在一项对非布司他与别嘌呤醇在治疗慢性痛 风的疗效和安全性系统回顾和 Meta 分析显示 80mg 的非布司他与别嘌呤醇 300mg 降尿酸 作用无明显差异 控制痛风也无显著区别 对肾功能不全者治疗 没有任何变化 别嘌呤 醇和非布司他实际在肾功能不全者身上未看到任何差异 20 Becker MA 等的另一项研究 表明 在降尿酸的达标 360 mol L 治疗中 非布司他 40mg 组有效率为 45 80mg 组有效率为 67 别嘌醇组有效率为 42 21 如前所述 由于苯溴马隆 50 100mg 天的降 尿酸疗效明显由于别嘌醇 300mg 天 因此可以认为 苯溴马隆 50 100mg 天的疗效优于非 布司他 80mg 2 药物安全性良好药物安全性良好 从长期广泛的应用来看 常用剂量下苯溴马隆的不良反应很少见 服用期间偶有胃肠 不适 腹泻 皮疹等 罕见肝功能损害 国外报道发生率为 1 17 000 22 国内平均口服 剂量仅为国外一半 发生率更低 应该指出 常用剂量下苯溴马尽管可以增加尿尿酸的排泄 但并不增加尿酸盐结晶析 出的风险 Perez Ruiz F 等在一项 86 例原发性痛风患者的前瞻性 平行和开放性研究中 37 例患者口服苯溴马隆 100mg 天 49 例服用别嘌呤醇 300mg dL 结果显示 苯溴马隆降 尿酸的疗效优于嘌呤醇 对于尿酸排泄低下患者服用苯溴马隆后增加尿酸排泄 70 84 但 是只是使患者得尿尿酸排泄恢复到正常水平 23 服药期间 建议多喝水 每日 1500 2000ml 以上 在开始用药后的 2 周可酌情给予碳 酸氢钠或枸橼酸合剂 使患者尿液的 pH 调节在 6 2 6 9 之间 既有利于增加尿酸盐的溶解度 促进尿酸的排泄 也可避免形成尿酸盐结晶的风险 定期测量尿液的酸碱度 另外 苯溴马隆长达十年的连续应用观察证实其对肝肾和血液的良好安全性 可长期 用于伴有肾肝肾功能不全的患者 24 别嘌醇作为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂 通过抑制尿酸合成产生降尿酸作用 是一种 使用了近 50 年的老药 其常见不良反应包括胃肠道症状 皮疹 肝功能损害 骨髓抑制等 应 予监测 大约 5 患者不能耐受 偶有发生严重的 别嘌呤醇超敏反应综合征 AHS 需要注意在肾功能不全患者及采用噻嗪类利尿剂时该风险增加 研究证实 AHS 与白细胞 抗原 HLA B5801 基因阳性密切相关 中国汉族人 HLA B58 阳性率达 6 8 而白人仅为 2 虽然 AHS 的发生率仅 0 1 但病死率高达 20 25 非布司他的不良反应与别嘌醇相似 其常见的不良反应包括肝功能异常 3 5 腹 泻 2 7 头痛 1 8 恶心 1 7 和皮疹 1 5 26 在一项治疗痛风的比较性 Meta 分析中 对非布司他 40 80 120mg d 与别嘌醇组 200 300mg 进行比较发现 非 布司他的心血管不良事件发生率是别嘌醇组的 1 7 倍 因此 应关注非布司他相关的心血 管不良反应发生 27 主要包括高血压 冠心病 心动过缓 室上性心动过速 动脉粥样 硬化及充血性心力衰竭等 28 因此认为 非布司他仅适用于不能耐受别嘌醇治疗的痛风 患者 29 3 适用人群更加广泛适用人群更加广泛 国外文献报道 高尿酸血症中由于肾脏尿酸排泄减少引起占 90 其中既有遗传性因 素 也有慢性肾病和胰岛素抵抗和代谢综合征的影响 以及长期使用小剂量阿司匹林 噻 嗪类利尿剂等多种药物的影响等 而由于生成过多引起的约占 10 两种原因并存也较常 见 30 因此采用促尿酸排泄药苯溴马隆是更加针对病因治疗 我国台湾痛风与高尿酸血 症治疗指南明确指出 苯溴马隆是此类病患之首选药物 31 可以认为 苯溴马隆更加适 合于更广泛的痛风和高尿酸血症患者使用 4 医保用药 价格合理 性价比高医保用药 价格合理 性价比高 德国原研进口的苯溴马隆片自 20 年前进入中国以来 在痛风和高尿酸血症患者中广 泛使用 每盒 50mg 十片装 30 元 按多数患者每日 1 片 日治疗费用仅 3 元 而且是国家 地方医疗保险甲类用药 国产仿制的非布司他片 每盒 40mg10 片装 398 元 按多数患者 每日 80mg 计 日治疗费达 80 元 且属于自费用药 二者之间性价比存在很大差异 综上所述 高尿酸血症已经成为我国人民一种常见多发性疾病 患病率逐年升高 且 有越来越年轻化的趋势 患者群巨大 高尿酸血症作为未来的 第四高 对健康的危害 性应当给予高度重视 并正确选择降尿酸药物给予控制 苯溴马隆作为一种广泛使用的促 进尿酸排泄的药物 特别是原研进口的药品具有快速强效 副作用少 适用人群广 价格 合理 性价比高等优点 值得广泛用于痛风和高尿酸血症人群的治疗 参考文献 1 Trifiro G Morabito P Cavagna L et al Epidemiology of gout and hyperuricaemia in Italy during the years 2005 2009 a nationwide population based study J Ann Rheum Dis 2013 72 5 694 700 2 方圻 游凯 林其燧 等 中国正常人血尿酸调查及其与血脂的关系 J 中华内科杂志 1983 22 434 438 3 杜蕙 陈顺乐 王元 等 上海市黄浦区社区高尿酸血症与痛风流行病学调查 J 中华风湿病学杂志 1998 02 16 19 4 邵继红 莫宝庆 喻荣彬 等 南京市社区人群高尿酸血症与痛风的流行病学调查 J 疾病控制杂志 2003 04 305 308 5 苗志敏 赵世华 王颜刚 等 山东沿海居民高尿酸血症及痛风的流行病学调查 J 中华内分泌代谢杂志 2006 05 421 425 6 唐盛 吴潮清 王浩宇等 广西城乡居民高尿酸血症流行病学及与肾损害关系调查分析 中国全科医学 2011 年 29 期 35 36 7 Zhang L Wang F Wang L et al Prevalence of chronic kidney disease in China a cross sectional survey J Lancet 2012 379 9818 815 822 8 Singh JA Reddy SG Kundukulam J Risk factors for gout and prevention a systematic review of the literature Curr Opin Rheumatol 2011 23 192 202 9 Choi HK Atkinson K Karlson EW et al Purine rich foods dairy and protein intake and the risk of gout in men N Engl J Med 2004 350 1093 1103 10 母义明 余学锋 刘超等 高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 中华内分泌代谢杂志 2013 年 11 月第 29 卷第 11 期 11 Perez Ruiz F Alonso Ruiz A Calabozo M et al Efficacy of allopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaemia A pathogenic approach to the treatment of primary chronic gout Ann Rheum Dis 1998 57 545 549 12 Reinders MK1 van Roon EN Houtman PM Brouwers JR Jansen TL Biochemical effectiveness of allopurinol and allopurinol probenecid in previously benzbromarone treated gout patients Clin Rheumatol 2007 26 1459 65 13 Perez Ruiz F Calabozo M Pijoan JI et al Effect of urate lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout Arthritis Rheuma 2002 47 356 360 14 痛風 核酸代謝 2011 35 1 19 30 15 W Zhang M Doherty T Bardin etal EULAR evidence based recommendations for gout Part II Management Report of a task force of the EULAR Standing Committee For International Clinical Studies Including Therapeutics ESCISIT Ann Rheum Dis 2006 65 1312 1324 16 Jordan KM Cameron JS Snaith M et al British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of gout Rheumatology 2007 46 8 1372 4 17 Francisca Sivera Mariano Andr s Loreto Carmona et al Multinational evidence based recommendations for the diagnosis and management of gout integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative Ann Rheum Dis 2014 73 328 335 18 Fernanda Cristina Mazali Use of Uric Acid Lowering Agents Limits Experimental Cyclosporine Nephropathy Nephron Exp Nephrol 2012 120 e12 e19 19 Lhotta K Gruber J SgoncR FendF Ko nig P Apoptosis of tubular epithelial cells in familial juvenile gouty nephropathy Nephron 1998 79 340 344 20 Seminars A systematic review and meta analysis on the safety and efficacy of febuxostat Arthritis and Rheumatism 2013 43 367 375 21 Becker MA Schumacher HR Jr Wortmann RL MacDonald PA Eustace D Palo WA et al Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout N Engl J Med 2005 353 23 2450 61 22 Ming Han H Lee Garry G Graham Kenneth M et al A Benefit Risk Assessment of Benzbromarone in the Treatment of Gout Was its Withdrawal from the Market in the Best Interest of Patients Drug Safety 2008 31 8 643 665 23 Ann Rheum Dis 1998 57 545 549 Efficacy of allopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaemia A pathogenic approach to the treatment of primary chronic gout 24 Masbernard A Giudicelli CP Ten years experience with benzbromarone in the management of gout and hyperuricaemia S Afr Med J 1981 May 9 59 20 701 6 25 Khanna D Khanna PP Fitzgerald JD et al 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout Part 2 therap