过继免疫细胞治疗基础篇-1、移植免疫给我们的启示

过继免疫细胞治疗基础篇,-移植免疫给我们的启示,为什么要了解移植免疫？,移植的器官,患者的肿瘤,治疗肿瘤能否从器官排异及耐受中学习更多？异体器官移植排异是过继免疫细胞治疗的模板,被排掉的肾脏,肿瘤能否被排掉？,移植免疫Transplantation Immunology,同种异型移植排斥的免疫学基础 同种异型移植排斥的分类及效应机制,1912年诺贝尔生理学或医学奖,亚历克西斯卡雷尔(法国)血管缝合和器官移植,历史上移植的重大事件,20世纪初，器官移植实验探索,Great events in history of transplantation,1960年诺贝尔生理学或医学奖,彼得布莱恩梅达沃发现获得免疫耐受接枝反应是一个免疫现象1950年代,对皮肤移植诱导免疫耐受的新生儿注射小鼠同种异体细胞,Great events in history of transplantation,1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应,1980年诺贝尔生理学或医学奖,乔治d斯奈尔，琼Dausset发现 人类移植抗原(HLA)- - - - - MHC,Great events in history of transplantation,MHC的发现,临床移植器官及组织,角膜心脏肝脏肺脏 肾脏胰腺 骨髓皮肤。,移植物分类,自体移植物（autografts）移植物来自受者自身同基因移植物（isografts）移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者同种异型移植物（allografts）移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体异种移植物（xenografts）移植物来自异种动物,同种异型移植排斥的机制,细胞免疫机制（T细胞） 体液免疫机制（B细胞）NK细胞的作用,细胞免疫机制,同种异型移植排斥反应主要是由受者的T细胞介导的、针对移植物表面同种异型抗原的细胞免疫应答,同种异型识别的分子机制,受者T细胞如何识别供者MHC分子？为什么有如此多的T细胞能识别同种异型MHC分子？1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子10-10的特异性T细胞前体识别一般抗原,受者T细胞如何识别供者MHC分子?直接识别间接识别,直接识别（direct recognition）,不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移植物细胞表面完整的同种异型MHC分子交叉识别(Cross recognition) 受者T细胞克隆正常情况 识别自身MHC分子-外来Ag肽复合物同种异型移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物分子基础 两者决定簇可能很相似,间接识别（Indirect recognition）,同种异型MHC分子作为常规的外来蛋白质，被受者APC加工递呈，为T细胞识别排斥反应较弱、较缓慢急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起更重要的作用急性排斥反应早期与直接识别机制协同发挥作用,直接识别和间接识别的比较,CD4T细胞和CD8T细胞的作用,CD4T和CD8T均参与，CD4T更重要直接识别和间接识别活化的CD4T分泌CK（细胞因子）激活和招募M（巨噬细胞）直接识别活化的CD8T能杀伤移植物细胞间接识别活化的CD8T不能杀伤移植物细胞直接识别活化的Th2不能辅助受者B产生抗移植物抗体,而间接识别活化的Th2则能,NK细胞的作用,受者NK细胞KIR不能识别同种异型移植物细胞表面的非己MHC抗原，抑制信号传入受阻，NK细胞被激活活化T细胞分泌IL-2、IFN-等细胞因子，活化NK细胞,同种异型移植排斥的分类及效应机制,宿主抗移植物反应 移植物抗宿主反应,同种异型移植排斥反应分类,宿主抗移植物反应（备注:与我们相关自体过继免疫细胞细胞） (Host-versus-graft Reaction, HVGR) 见于一般器官移植移植物抗宿主反应（备注：与我们相关异体过继免疫细胞）（更适合于造血系统肿瘤及循环中的肿瘤细胞） (Graft-versus-host Reaction, GVHR )主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植,急性排斥反应（Acute Rejection）,发生时间 移植后数天至2周左右出现80%90%发生于移植后一个月内病理变化 急性体液性排斥反应血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎急性细胞性排斥反应实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、M浸润,发生机制 移植物血管损伤针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体补体依赖的细胞毒作用实质细胞损害CD4+Th1介导的迟发型超敏反应CD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞,急性排斥反应（Acute Rejection）,慢性排斥反应（Chronic Rejection）,发生时间 移植后数周、数月、甚至数年发生病理变化 间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬化,发生机制 迄今尚不完全清楚急性排斥反应细胞坏死的延续和结果炎症性CD4+T细胞/M相关的慢性炎症非免疫学因素诱发组织器官的退行性变,Kidney Transplantation-Graft Rejection,在肾移植慢性排斥反应与动脉硬化,移植免疫给我们的启示,肿瘤对于健康的身体来说是一个“异物”，肿瘤这个“异物”