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医学免疫学 1 第一章免疫学概论 2 免疫学是一门古老又年轻的学科 免疫学 Immunology 是研究机体免疫系统识别和清除有害生物及其成分的应答过程及机制的科学 是研究免疫系统对自身抗原耐受 防止自身免疫病发生的科学 是研究免疫功能异常与相应疾病发病机制及其防治措施的科学 3 第一节免疫的基本概念一 免疫的含义免疫的原意 免税 引伸为免除疾病免疫的传统概念 针对外来病原微生物产生的抗感染防御能力 现代免疫的概念 对 自己 或 非己 的识别 并排除 非己 以保护体内环境稳定的一种生理反应 4 二 免疫的功能 5 三 免疫的类型 一 先天性免疫 固有性免疫 1 特征 1 出生时即具有 遗传获得 2 反应迅速 针对范围广 也称非特异性免疫 6 2 组成 1 屏障结构皮肤和粘膜屏障 血脑屏障 胎盘屏障 2 吞噬细胞吞噬 分解生物大分子 杀灭病原体 3 正常组织和体液中的杀菌物质抗体 补体 溶菌酶等 7 二 适应性免疫 获得性免疫 1 特征 1 个体出生后 由于接触抗原而获得 2 针对性强 特异性强 也称特异性免疫 3 有多样性 记忆性 耐受性和自限性 8 2 组成 1 体液免疫B细胞介导 2 细胞免疫T细胞介导 9 10 四 医学免疫学分类1 基础免疫学主要研究抗原物质 机体的免疫系统 免疫应答过程及免疫耐受 免疫调节 免疫效应 免疫遗传等生理现象 2 临床免疫学主要研究人体健康和临床疾病密切相关的各种免疫现象 如超敏反应 免疫缺陷病 自身免疫病 肿瘤免疫和移植免疫等 11 第二节免疫学发展简史根据所用的技术和方法 免疫学的发展历史可分为三个时期 一 免疫学的经验时期1 用人痘苗接种预防天花 2 接种牛痘苗预防天花 Jenner 12 13 14 二 免疫学的兴盛时期1 人工主动免疫和被动免疫的研究减毒疫苗 鸡霍乱杆菌 炭疽杆菌 狂犬病毒 Pasteur抗毒素血清 白喉杆菌外毒素 破伤风杆菌外毒素 15 2 免疫应答机制的研究细胞学说 吞噬细胞发挥吞噬作用体液学说 体液中产生了针对各种病原微生物的相应抗体 并发现在试管中这些抗体能与相应的病原微生物发生凝集 沉淀等现象 16 3 免疫病理概念的形成 海葵触角的甘油提取液 狗 死亡 存活 少数 3 4周后注射1 20量 立即死亡 反常现象 这种反常现象被称为 过敏反应 17 三 近代免疫学时期抗体生成的克隆选择学说 免疫细胞在分化成熟过程中 能随机地形成多样性的细胞克隆 clone 即细胞系 每一克隆只表达同一特异性的抗原受体 抗原进入机体后选择相应的细胞系与之结合 活化 使之克隆扩增 并产生大量具有相同特异性的抗体 18 19 禁忌克隆 某种抗原 胚胎期间接触 相应细胞系 细胞系被排除或失去活性 致使机体失去针对这种抗原的反应性 形成免疫耐受性 20 一 免疫系统的研究1 外周淋巴细胞不是终末细胞 可以再循环 可以母细胞化 可以成为记忆细胞 2 T细胞可以分化为淋巴母细胞 完成细胞免疫应答 3 胸腺是中枢免疫器官 T细胞的成熟与其有关 4 T B细胞协作才能诱导B细胞产生抗体 5 胚胎期T细胞迅速增殖后又迅速凋亡 这也许与自身免疫耐受有关 21 二 抗体的研究产生抗体的细胞 抗体的活性 基本化学结构 克隆出编码产生抗体的基因及T细胞抗原受体的基因等 三 免疫遗传学的研究主要组织相容性复合体的基因座 表达产物 功能 四 单克隆抗体技术的发展单克隆抗体的制备 检测 CD抗原 等 22 第三节免疫学发展近况及展望近年医学免疫学发展的内容很多 结合临床较为感兴趣的主要有1 淋巴细胞信号转导途径的发现2 免疫突触的研究3 免疫耐受的研究4 危险信号假说5 细胞凋亡的研究 23 6 蛋白工程新技术7 转基因动物和基因敲除动物模型的应用8 展望免疫学的发展基础免疫学方面 临床免疫学方面 24 要求掌握免疫的概念 免疫的三大功能 包括异常情况 掌握免疫应答的类型 固有免疫和适应免疫的比较 特征 组成 熟悉对免疫学作出巨大贡献的伟人及了解免疫学发展史 25 第二章抗原 antigen Ag 26 第一节抗原的概念 1 概念能刺激机体免疫系统启动免疫应答 并能与相应的免疫应答产物在体内或体外发生特异性结合的物质 即抗原 2 特性 1 免疫原性 2 免疫反应性 27 抗原性 免疫反应性 免疫原性 抗体和致敏淋巴细胞 机体 28 3 相关名词术语半抗原只有免疫反应性 而无免疫原性的小分子物质 如药物 多糖 类脂等 载体赋予半抗原具有免疫原性的蛋白质分子 即为载体 半抗原结合某些蛋白质抗原 完全抗原 29 载体 Carrier C 大分子 Pro 等半抗原 Hapten H H1 H2 H3 完全抗原 Ag C nH 30 第二节影响抗原分子免疫原性的因素一 异物性1 抗原与自身成分相异 异种物质 异体物质 2 未与宿主胚胎期免疫细胞接触过的自身物质 隔绝的自身成分和修饰的自身成分 31 二 理化状态 一 化学性质天然抗原多为大分子有机物 一般蛋白质是良好的抗原 多糖及多肽也具有一定的免疫原性 32 二 分子量大小要求分子量一般在10 0kD以上 三 化学结构的复杂性必须有较复杂的化学组成和特殊的化学基团 要含有大量的芳香族氨基酸 四 物理状态聚合状态的蛋白质较其单体免疫原性强 颗粒性抗原强于可溶性抗原 33 五 分子结构和易接近性分子结构是指抗原分子中一些特殊化学基团的立体构象 易接近性是指抗原表面这些特殊的化学基团与淋巴细胞表面相应受体相互接触的难易程度 易接近性常与这些化学基团在抗原分子中分布的部位有关 34 35 三 机体因素遗传 年龄 生理状态 个体差异等因素抗原进入机体的方式和途径也有关 四 抗原进入机体的方式抗原进入机体的数量 途径 两次免疫间的时间间隔 次数以及免疫佐剂类型等都影响机体对抗原的应答 36 第三节抗原的特异性与交叉反应特异性既表现在免疫原性上 也表现在免疫反应性上 特异性的物质基础是抗原表位或抗原决定簇 37 一 表位或抗原决定簇 1 概念 表位 epitope 或抗原决定簇 antigenicdeterminant 是指存在于抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团 其性质 数量和空间构象决定了抗原的特异性 38 抗原籍表位结合 相应淋巴细胞表面受体 相应抗体 表位是免疫细胞识别的标志及免疫反应具有特异性的物质基础 39 2 种类分两类 1 构象表位 决定簇 序列上不相连的多肽或多糖 由空间构象形成的 一般位于抗原分子的表面 易被相应的淋巴细胞识别 启动免疫应答 称为功能性表位 40 2 顺序表位 决定簇 一段顺序相连的氨基酸序列 又称线性决定簇 多存在于抗原分子的内部 一般不能引起免疫应答 称为隐蔽性表位 3 抗原结合价能和相应抗体结合的功能性表位的数目 半抗原为单价 天然抗原为多价 41 二 T细胞表位与B细胞表位 实验 BSA 免疫动物 抗BSA抗体 针对BSA的效应淋巴细胞 天然BSA 结合抗BSA的抗体 刺激T细胞增殖 加热变性BSA 不结合抗BSA抗体 刺激T细胞增殖 表明TSA中含有两类不同性质的表位 分别称为T细胞表位和B细胞表位 42 1 B细胞表位 B细胞决定基 构象决定簇或顺序决定簇 一般存在于抗原分子表面或转折处 呈三级结构 可直接与B细胞抗原受体 BCR 结合 被B细胞识别 43 2 T细胞表位 顺序决定簇 存在抗原分子的任何部位 需经抗原递呈细胞 APC 加工处理 并与其MHC 类分子结合后 才能与T细胞抗原受体 TCR 结合 被T细胞识别 44 45 表3 1T细胞表位和B细胞表位的特性比较T细胞表位B细胞表位表面受体TCRBCRMHC分子必需无需表位性质主要是线性短肽天然多肽 多糖表位大小8 12个aa CD8 Tc 5 15个aa 核苷酸12 17个aa CD4 Th 或5 7个单糖表位类型线性表位构象和线性表位表位位置抗原分子任意部位抗原分子表面抗原种类TD AgTD Ag TI Ag 46 三 半抗原 载体效应 半抗原 蛋白质载体 人工复合抗原 免疫 动物 产生针对载体蛋白的抗体 产生针对半抗原的抗体 在免疫应答中 B细胞识别半抗原 T细胞识别载体表位 并以此将T B细胞连接起来 共同发挥效应 47 抗原 48 四 抗原抗体反应的特异性1 含有不同化学基团的复合抗原只能与相应抗体特异性结合 2 同种化学基团由于连接位置不同所获得抗体也只能与相应抗原发生强结合反应 3 同种化学基团的空间构象不同特异性亦不同 49 50 五 共同抗原和交叉反应共同抗原 两种不同的物质间有相同或相似的表位 抗原决定簇 称为共同抗原 交叉反应 抗体与具有相同或相似表位的其他抗原之间的反应 称交叉反应 51 特异性反应 52 第四节抗原的分类一 根据抗原与机体的亲缘关系分类1 异种抗原2 同种异型抗原3 自身抗原 53 二 根据抗原刺激机体发生免疫应答过程中是否需要T细胞的协助分类1 胸腺依赖性抗原 thymusdependentantigen TD Ag 2 胸腺非依赖性抗原 thymusindependentantigen TI Ag 54 三 依据抗原是否在抗原提呈细胞内合成1 外源性抗原2 内源性抗原 55 三 其他分类方法1 根据抗原组成不同分蛋白质抗原 脂蛋白抗原等2 根据抗原性质分全抗原 半抗原3 根据抗原获得方式分天然抗原 人工抗原和合成抗原等 56 第五节医学上重要的抗原物质 一 病原微生物及其代谢产物各种病原微生物的化学组成复杂 是含有多种抗原决定簇的复合物 细菌的代谢产物有些也是良好的抗原 如细菌外毒素 外毒素 机体 产生抗毒素 注入 甲醛脱毒 类毒素 失去毒性 保留免疫原性 57 二 动物免疫血清 动物免疫血清对人体具有两重性 提供了特异性抗体 中和细菌的外毒素 防治疾病 是异种蛋白质 可引起超敏反应 类毒素 免疫动物 动物免疫血清 注入 人体 动物血清中含大量抗毒素 特异性治疗和紧急预防用 58 三 异嗜性抗原 Forssman抗原 概念 是一类与种属特异性无关 存在于不同种系生物间的共同抗原 如 溶血性链球菌的多糖抗原或蛋白质抗原与人的心肌 心瓣膜或肾小球基底膜之间 大肠杆菌O14型的脂多糖与人的结肠粘膜之间 肺炎支原体与链球菌MG株之间等 59 四 同种异型抗原红细胞抗原 ABO血型系统 RH血型系统 白细胞抗原 免疫球蛋白的抗原性五 自身抗原能引起自体发生免疫应答的自身成分称为自身抗原 六 肿瘤抗原细胞在癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称 可分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原 60 七 超抗原 superantigen SAg 1 概念一类可直接结合抗原受体 只需极低浓度即可激活2 20 T细胞或B细胞克隆 并诱导强烈免疫应答的物质 即超抗原 61 2 种类 1 根据激活的细胞分 T细胞超抗原 B细胞超抗原 2 根据化学成分分 细菌性超抗原革兰阳性菌产生的外毒素 病毒性超抗原分内源性和外源性 62 3 作用特点 1 无需抗原加工与提呈 可直接与MHC 类分子结合 2 形成TCRV 超抗原 MHC 类分子复合物 3 无MHC限制性 4 诱导的T细胞应答是通过分泌大量细胞因子而参与某些病理生理过程的发生与发展 63 64 65 4 生物学意义 1 毒性作用与诱导炎症反应 2 自身免疫病 3 免疫抑制 66 八 丝裂原 有丝分裂原 可致细胞发生有丝分裂 进而增殖得名 在体外 可以非特异性地刺激多克隆的淋巴细胞活化 使静止的淋巴细胞转化为淋巴母细胞 如植物血凝素 刀豆蛋白A 细菌脂多糖和聚合鞭毛素等 67 第六节佐剂是一种非特异性免疫增强剂 预先或同抗原一齐注射到机体 能增强对该抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型 一 种类1 无机佐剂氢氧化铝 明矾2 有机佐剂微生物极其代谢产物3 合成佐剂多聚肌苷酸 胞苷酸4 弗氏佐剂不完全佐剂 完全佐剂5 新型佐剂C3d Cpg基序 纳米颗粒 68 二 佐剂的作用机理1 改变抗原的物理性状2 使抗原易被吞噬细胞吞噬3 促进淋巴细胞增殖 分化 从而增强机体的免疫应答 69 要求掌握抗原的概念 特性掌握概念 半抗原 完全抗原 抗原表位 T B细胞表位 免疫原性 免疫反应性 TD Ag TI Ag 交叉反应 共同抗原 异嗜性抗原 超抗原 佐剂 丝裂原掌握影响抗原分子免疫原性的因素掌握T与B细胞表位 TD Ag与TI Ag比较熟悉超抗原 普通抗原 丝裂原的异同点 70 第三章免疫球蛋白 immunoglobulin Ig 71 1 抗体 antibody Ab 概念 B细胞在抗原的刺激下分化为浆细胞 产生具有与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白 称为抗体 72 存在部位 血清 其他体液或外分泌液中 将抗体介导的免疫称为体液免疫 将含有抗体的血清称为抗血清或免疫血清 电泳区带 大部分在 区带 故曾有 球蛋白 或丙种球蛋白 之称 73 74 2 免疫球蛋白 具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为免疫球蛋白 Ig Ab 化学结构类似物Ab IgIg Ab 75 第一节免疫球蛋白的分子结构 由二硫键相连的四条对称的多肽链构成的单体 形成一 Y 字形结构 重链轻链 一 免疫球蛋白的基本结构 76 77 一 重链与轻链1 重链 heavychain H链 450 550个氨基酸残基 分子量约55 75kD 根据Ig重链抗原性的差异 Ig可分为五类即IgG IgM IgA IgD IgE 相应H链为 及 链 78 79 2 轻链轻链为重链的1 2 约由214个氨基酸组成 根据轻链的不同 分为 两型 正常人血清Ig的 2 1天然的Ig单体结构中 两条重链同类 两条轻链同型 80 二 可变区和恒定区 81 1 可变区 variableregion V区 近N端的1 2L链和1 4 或1 5 H链 氨基酸的组成及序列变化较大 而得名 高变区 hypervariableregion HVR V区内变化最为剧烈的特定部位 L链3个 H链3个 因其在空间结构上可与抗原决定簇形成精密的互补 故又称互补性决定区 complementaritydetermingregion CDR 82 83 84 不同Ig分子在超变区结构上各自具有独特的氨基酸排序和构型特点 也称为Ig分子的独特型或独特型决定簇 超变区 互补性决定区和独特型决定簇指的是Ig分子中的同一结构部位 只是从不同的角度阐述而已 85 86 骨架区 frameworkregion FR Ig分子V区超变区之外的部位 其氨基酸组成及排列相对保守 作用 主要是稳定CDR的空间构型 以利IgCDR与抗原表位精细的特异性结合 87 2 恒定区 constantregion C区 近C端的1 2L链及3 4 或4 5 H链 氨基酸组成在同一物种的同一类Ig中相对稳定 88 三 其他结构1 J链 jioningchain J链 由浆细胞合成 主要作用 在H链的羧基端将Ig单体连接成双体或多聚体 起稳定多聚体结构及参与体内运转的作用 89 90 2 分泌片 secretorypiece SP 由粘膜上皮细胞合成 是分泌型IgA SIgA 的结构成分 作用 保护SIgA抵抗外分泌液中蛋白酶的降解作用和介导多聚IgA向粘膜上皮外主动输送的作用 91 92 93 二 免疫球蛋白的功能区 结构域 约由110个氨基酸组成 由链内二硫键连接并经 片层折叠形成的具有特定功能的球形结构域 称为Ig的功能区或结构域 一 功能区的名称L链 VL CLH链 CH1 CH2 CH3 CH4 IgM和IgE有 94 桶状结构或 三明治结构 95 96 二 功能区的功能1 VL VH特异性识别和结合抗原2 CH CL具有同种异型遗传标记3 IgG的CH2和IgM的CH3具有补体C1q的结合点 与IgG通过胎盘有关 4 CH3 CH4具有多种细胞Fc受体结合的功能 不同的Ig在结合不同的细胞时可产生不同的免疫效应 97 三 绞链区 hingeregion 位于CH1 CH2之间 富含脯氨酸 对蛋白酶敏感 易伸展弯曲 作用 1 弯曲利于V区与不同距离的抗原表位结合 2 使Ig分子发生 T Y 的构型改变 暴露补体结合位点 98 99 T Y 100 三 免疫球蛋白的水解片段 一 木瓜蛋白酶的水解作用 二个相同的单价抗原结合片段 fragmentofantigen binding Fab段 一个可结晶片段 crystalizablefragment Fc段 木瓜蛋白酶 水解 IgG Fab段保留了特异性结合抗原的功能 Fc段保留了重链的抗原性和Ig相应功能区的生物学活性 101 102 三 意义1 有利于阐明Ig的结构及生物活性2 有利于生物制品的生产和纯化 避免超敏反应的发生 二 胃蛋白酶的水解作用 胃蛋白酶 水解 一个与抗原双价结合的F ab 2段 小分子多肽碎片 pFc 无生物学活性 IgG 103 第二节五类免疫球蛋白的特点与功能 一 IgG1 单体 血清中含量最高 可分为四个亚类 各亚类的生物学活性有差异 2 主要的抗感染抗体 具有抗菌 抗病毒 中和毒素 免疫调理及ADCC作用 3 唯一通过胎盘的抗体 有自然自动免疫作用 104 4 半衰期约16 24天 故临床应用以2 3重复为宜 治疗用的丙球的主要成分为IgG 有人工被动免疫作用 5 可结合SPA 以纯化抗体 用于免疫诊断 6 某些自身抗体和引起 型超敏反应的抗体属此类 105 106 二 IgM1 为五聚体 又称巨球蛋白 激活补体和免疫调理作用较IgG强 2 个体发育中合成最早的Ig 3 半衰期较短 有助于感染性疾病的早期诊断 4 天然的血型抗体 5 单体的IgM是细胞膜表面型免疫球蛋白 107 108 三 IgA1 有血清型和分泌型 血清型有两个亚类 2 分泌型IgA SIgA 存在于外分泌液中 初乳中含量较高 3 SIgA的分子结构中有J链和SP 后者是粘膜上皮细胞的多聚Ig受体的胞外区 4 SIgA是皮肤和粘膜表面局部抗感染的重要因素 如免疫屏障 中和病毒及抑制病毒复制的作用 109 四 IgE1 血清中含量极低 2 对肥大细胞及嗜碱性粒细胞有高度的亲和力 与 型超敏反应的发生有关 3 可能与机体抗寄生虫免疫有关 五 IgD1 血清含量极低 2 对蛋白酶敏感 极易降解 110 第三节免疫球蛋白的生物学活性 一 IgV区的功能 特异性结合抗原Ig可特异性识别 结合抗原 V区的CDR在识别和结合特异性抗原中起决定性作用 Ig的V区与抗原结合后 可通过其C区发挥作用 V区本身也可中和毒素或阻断病原入侵 111 二 IgC区的功能 一 激活补体IgM IgG1 IgG2和IgG3可通过经典途径激活补体 凝聚的IgA IgG4和IgE可通过替代途径激活补体 二 结合Fc受体1 调理作用促进吞噬细胞的吞噬作用 2 发挥抗体依赖的细胞介导的的细胞毒作用 ADCC 112 3 介导 型超敏反应4 人IgG的Fc段与SPA结合阻断IgG对吞噬细胞的调理作用 在体外已用于IgG的纯化及临床检测 三 穿过胎盘和黏膜人IgG穿过胎盘 IgA经粘膜上皮细胞进入消化道及呼吸道 113 第四节免疫球蛋白的异质性 heterogeneity 异质性即 免疫球蛋白分子的不均一性可表现为 三方面 1 不同抗原表位诱生不同类型的Ig 其识别抗原的特异性不同 其重 轻链类型有差异 2 不同抗原表位诱生的同一类型的Ig 其识别抗原的特异性不同 3 同一抗原表位诱生不同类型的Ig 其识别抗原的特异性相同 但重 轻链类型不同 114 一 免疫球蛋白的类型 一 类五类 二 亚类 三 型两型 四 亚型 115 二 外源因素所致的异质性 Ig的多样性多样性的抗原诱生出多样性的抗体 116 三 内源因素所致的异质性 Ig的血清型 一 同种型 isotype 同一种属所有个体的Ig共有的抗原特异性标志 为种属型标志 存在于IgC区 二 同种异型 alltype 同一种属内不同个体间的Ig所具有的不同抗原特异性标志 为个体性标志 存在于Ig的C区和V区 117 三 独特型 idiotype 同一个体体内不同B细胞克隆产生的IgV区的抗原特异性各不相同 其VH VL超变区各自具备的独特型抗原决定簇结构 称为抗体的独特型 Ig的独特型表位可在异种 同种异体及自身体内诱导产生相应的抗体称为抗独特型抗体 118 第五节人工制备的抗体一 多克隆抗体由多个克隆细胞产生的多种抗体的混合物即多克隆抗体 也称第一代人工抗体 产生多种针对不同表位的相应抗体 多克隆抗体 诱发多个B细胞克隆活化 机体 天然抗原 多个抗原表位 119 120 二 单克隆抗体 monoclonalantibody McAb 由一个始祖细胞分化 增殖所产生的遗传性状完全相同的细胞群称为克隆 clone 由一个克隆B细胞产生的 只作用于单一抗原表位的高度特异性抗体称为单克隆抗体 又称第二代人工抗体 121 优点 一是结构均一 特异性强 二是效价高 具有高度性 单克隆抗体是用杂交瘤技术制备的 原理 免疫小鼠的脾细胞 含大量B细胞 与同系小鼠骨髓瘤细胞融合 形成具有亲本细胞共同特点的杂交瘤细胞 杂交瘤细胞既有脾细胞产生特异性抗体的功能 又有瘤细胞可长期在体外传代培养的特点 122 123 三 基因工程抗体由基因重组技术制备的抗体称为基因工程抗体 也称第三代抗体 原理 B细胞获得编码抗体的基因 或以多聚酶链反应扩增技术基因片段 经体外DNA重组后 转化受体细胞 使其表达特定抗体 如人 鼠嵌合抗体 改型抗体 双特异性抗体 小分子抗体等 124 NEXT 125 要求重点 1 免疫球蛋白的结构 基本结构 水解片断 2 免疫球蛋白的功能 V C区功能 3 各类免疫球蛋白的特点和功能关键词 Ig Ab HVR McAb 基因工程抗体熟悉人工制备抗体的主要方法 了解Ig的异质性 126 第四章补体系统 127 补体 complement C 是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质 因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件 故被称为补体 又因其是由近40种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统 故称为补体系统 第一节概述 128 一 补体系统的组成和命名 一 组成1 补体系统的固有成分2 补体调节蛋白3 补体的受体分子 二 命名1 参与经典激活途径的固有成分 包括膜攻击复合物组分 以 C 表示 如 C1 C2 C9 129 2 替代激活途径的固有成分以因子命名 用大写英文字母表示 如B因子 D因子等 3 补体调节蛋白根据其功能命名 如C1q抑制物 C4结合蛋白等 4 补体受体则以其结合对象来命名 如C1qR C5aR 130 5 补体活化的裂解片段一般在该成分的符号后加小写字母表示 如C3a C3b 具有酶活性的成分或复合物在其符号上加一横线表示 如C1 C3bBb 已失活的补体成分则在其符号前冠以 i 表示 如iC3b 131 二 补体成分的理化特性1 化学组成均为糖蛋白 多数为 球蛋白 少数几种为 或 球蛋白 2 补体各成分中以C3含量最高 D因子含量最低 132 3 补体系统各固有成分均分别由肝细胞 巨噬细胞 小肠上皮细胞及脾细胞等产生 4 某些补体成分性质极不稳定 许多理化因素等均可使补体失活 133 第二节补体系统的激活 补体系统的激活是在某些激活物质的作用下 各补体成分按一定顺序 以连锁的酶促反应方式依次活化 并表现出各种生物学活性的过程 故亦称为补体级联 complementcascade 反应 134 一 经典激活途径 传统途径 第一途径 1 主要激活物质特异性抗体 IgG或IgM 与抗原结合形成的免疫复合物2 参与的固有成分C1 C1q C1r C1s C4 135 136 AgAb复合物 C1q C1r C1s 活化 C1 形成 3 激活过程 1 识别阶段 C1识别免疫复合物形成C1酯酶的阶段 137 2 活化阶段形成具有酶活性的C3转化酶 C4b2a 和C5转化酶 C4b2a3b 138 Ag Ab AgAb复合物 C1qrsC1qrs C4 C4a C4b C2 C4b2 C2b C4b2a C3 C3b C3a C4b2a3b 补体经典激活途径示意图 139 二 旁路激活途径 替代途径 第二途径 该途径越过了C1 C4 C2 直接激活C3 1 主要激活物质细菌细胞壁成分即脂多糖 肽聚糖 磷壁酸 酵母多糖等 凝聚的IgA和IgG4 眼镜蛇毒素等 2 参与的固有成分C3 B D P H I等因子 140 3 激活过程 1 生理情况下C3b和C3转化酶的形成 2 C5转化酶的形成 激活物使替代途径从准备阶段过渡到正式激活阶段 为C3b或C3Bb提供保护性微环境 过程 141 142 3 补体激活的放大形成C3b正反馈环或称C3b正反馈途径 143 144 三 MBL途径 甘露糖结合凝集素mannose bindinglectin MBL 该激活途径与经典途径的激活过程相似 但不依赖抗体 抗原抗体复合物 免疫复合物 的形成和C1q的参加 1 主要激活物细菌等微生物2 参与的固有成分C4 C2 C33 激活过程 145 146 四 补体活化的共同终末效应上述三途径均产生C5转化酶 启动补体系统的终末成分 C5 C6 C7 C8 C9 的活化 并形成具有溶细胞效应的膜攻击复合物 membraneattackcomplex MAC 导致靶细胞的溶解 C5转化酶 C5 C6 C7 C8 C9 C5b C5b6 C5b67 C5b6789 MAC C5a 147 148 149 第三节补体活化的调节 一 自身衰变的调节C3转化酶和C5转化酶均易衰变失活 游离的C4b C3b C5b也易失活 二 调节因子的作用1 经典途径的调节 C1抑制分子 C1INH 可与活化的C1r和C1s结合 使其失去酶解正常底物的能力 并能有效地解聚与IC结合的C1大分子 150 抑制经典途径C3转化酶形成 C4结合蛋白 C4bp 与补体受体1 CR1 I因子可裂解C4b 膜辅助蛋白 MCP 促进I因子介导的C4b裂解 衰变加速因子 DAF 可同C2竞争与C4b的结合 151 2 旁路途径的调节 抑制旁路途径C3转化酶的组装 抑制旁路途径C3转化酶形成 促进已形成的C3转化酶解离 对旁路途径的正性调节 152 3 MAC形成的调节同源限制因子 HRF 也称C8结合蛋白 可干扰C9与C8结合 膜反应性溶解抑制物 MIRL 即CD59 可阻碍C7 C8与C5b6复合物结合 从而抑制MAC形成 153 154 第五节补体系统的生物学作用一 溶菌 溶细胞作用补体系统激活后 通过级联反应可在靶细胞表面形成许多MAC 导致靶细胞溶解 在感染早期 主要通过旁路途径和MBL途径 待特异性抗体产生后 主要靠经典途径来完成 155 二 调理作用C3b C4b可促进吞噬细胞的吞噬作用靶细胞氨基端 C3b 羧基端吞噬细胞 C3b受体 三 免疫粘附作用抗原抗体复合物C3b C4b红细胞 血小板等 形成较大的聚合物 易被吞噬细胞吞噬 156 四 免疫自稳作用1 清除免疫复合物补体的存在 可减少IC的产生 并能使已生成的IC溶解 发挥自身稳定作用 2 清除凋亡细胞多种补体成分可识别和结合凋亡细胞 促进吞噬 157 五 炎症介质作用1 激肽样作用 C2a 能增加血管通透性 引起炎症性充血 2 过敏毒素作用 C3a C4a C5a 以C5a的作用最强 3 趋化作用 C3a C5a C567 158 六 补体与凝血 激肽系统的相互作用1 补体系统 体内凝血系统 纤溶系统和激肽系统的活化均依赖多种成分级联的蛋白酶裂解作用 均借助丝氨酸蛋白酶结构域发挥效应 2 一个系统的活化成分可对另一系统发挥效应 159 第六节补体系统与疾病1 补体与感染性疾病2 补体与炎症性疾病3 补体与异种器官移植 160 要求1 掌握补体三条激活途径的异同 2 掌握补体系统的生物学作用 3 掌握补体系统的概念及其组成 4 熟悉补体激活的调节机制 161 第五章主要组织相容性复合体 majorhistocompatibilitycomplex MHC 162 MHC是由一群紧密连锁的基因群组成 定位于动物或人某对染色体的特定区域 呈高度多态性 其编码的分子表达于不同细胞表面 参与抗原递呈 制约细胞间相互识别及诱导免疫应答 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异 163 小鼠的MHC称为H 2复合体 人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体 其编码的分子表达于白细胞上 称为人类白细胞抗原 humanleucocyteantigen HLA 为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原 164 第一节MHC的结构与特点 一 MHC的基因组成MHC结构十分复杂 表现为多基因性和多态性 165 一 小鼠的MHC基因 H 2复合体 1 定位第17号染色体2 分区分为 类基因区 类基因区有K D L3个座位 类基因区 即Ir基因 4个座位 组成I A和I E亚区 类基因区编码血清补体成分 166 二 人类MHC基因 HLA复合体 1 定位第6号染色体的短臂2 分区分 类基因区 类基因区中A B C基因座为经典 类基因 类基因区包括 3个经典 类基因 类基因区包括编码补体C4 C2 B因子的基因及某些炎症相关的基因 167 168 3 组成 1 经典MHC基因 1 经典MHC 类基因 Ia基因 包括A B C3个座位产物为HLA 分子 169 2 经典MHC 类基因HLA DP DQ DR3个亚区产物为HLA 类分子 170 2 免疫功能相关基因在抗原的加工和胞内运转 免疫应答和免疫调节中发挥重要作用 1 编码补体成分的基因 2 抗原加工递呈相关基因位于 类基因区 低分子量多肽 LMP 基因 抗原肽转运体 TAP 基因 HLA DM HLA DO基因非经典 类基因 TAP相关蛋白基因 171 3 非经典 类基因 又称Ib基因包括HLA E F G H等 1 HLA E基因 HLA C B座位之间 编码HLA E分子 结构与经典I类分子相似 HLA E分子作用 与维持母胎界面稳定有关逃避免疫监视 病毒感染细胞 肿瘤细胞 172 2 HLA G基因 HLA H和HLA F座位之间 编码HLA G分子 结构与经典I类分子相似 HLA G分子生物学功能 保护胚胎 可能参与妊娠期血管生成 可能参与胸腺细胞选择的某些过程 有调控HLA E表达的作用 一定条件 173 4 炎症相关基因 1 肿瘤坏死因子基因家族 2 热休克蛋白基因家族 3 MHC 类相关基因家族 4 转录调节基因或类转录基因家族 174 175 二 MHC的遗传特点 一 单元型遗传通常将HLA单元型以一个完整的遗传单位由亲代传给子代 称之为单元型遗传 HLA单元型HLA基因型HLA表型 基因型的表达产物 176 177 二 多态性在随机婚配的群体中 染色体同一基因座位上存在多个等位基因 这就是多态性 多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别 现知HLA复合体是人体多态性最为明显的基因系统 178 MHC 类基因MHC 类基因 179 HLA多态性形成的原因主要有 HLA基因结构变异复等位基因共显性表达 180 生物学意义 1 赋予种群适应多变的环境条件2 实现对机体免疫应答的遗传控制3 使MHC成为个体的终身遗传标志4 增加了寻找合适同种器官移植供者的难度 181 三 连锁不平衡HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率 基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例 由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁 使得实际上各基因并非随机地组成单元型 某些等位基因经常 或很少 连锁在一起 从而出现连锁不平衡 182 第二节MHC分子的结构与功能 1 MHC 类分子 链和 2m非共价结合的异二聚体分子 1 链由胞外区 跨膜区和胞内区组成 胞外区 1 2和 3封闭的肽结合槽非共价结合 2m 容纳8 12个aa 结合CD8分子 Tc 多态性的基础跨膜区 胞内区 穿胞膜入胞内 锚定 类分子 183 2 2m无种属特异性 有助于维持 类分子天然构象的稳定性 184 185 2 MHC 类分子异二聚体分子 链和 链 均由胞外区 跨膜区和胞内区组成 1 胞外区 1 1 2 2开放的肽结合槽Ig超家族 容13 17个aa 结合CD4分子 Th 多态性的基础槽外侧可结合超抗原 2 跨膜区 胞内区作用似 类分子 186 187 188 分子结构HLA I类分子HLA II类分子肽结合区 1 2 1 1 多态区 封闭槽开放槽 容纳8 10AA 容纳13 17AA Ig样区 3 2m 2 2组织分布有核C 淋巴C B M DC等APC 细胞膜 除神经C 腺上皮C 活化T滋养层C外血管内皮C 功能识别内源性抗原肽识别外源性抗原肽 辅助受体 CD8 3CD4 2限制CTL的识别 限制TH的识别 189 二 MHC分子的分布与调节1 经典MHC 类分子广泛分布于所有有核细胞表面 包括血小板和网织红细胞 以淋巴细胞密度最高 少数细胞如分化某一阶段的滋养层细胞 神经原和精细胞不表达 类分子 190 2 经典MHC 类分子主要分布于单核 巨噬细胞 Mon M 树突状细胞 DC 和B细胞等APC表面 其表达水平与细胞分化及抗原刺激有关 某些情况下 活化的T细胞 胸腺上皮细胞 血管内皮细胞等也表达 191 二 MHC分子的生物学功能 一 MHC分子是抗原递呈分子 内源性抗原外源性抗原 APC MHC分子 抗原肽复合体 T细胞 免疫应答 192 1 MHC分子与抗原肽相互作用的分子基础 锚定位 锚定残基 和小袋 任一抗原肽 与同一型别MHC分子相结合的不同抗原肽 其锚定位和锚定残基往往相同或相似 MHC 类分子 小袋 多态性残基构成 锚定位 锚定残基 结合 193 小袋与相应的锚定残基侧链互补结合 将抗原肽锚定在 类分子的肽结合槽内 部分非锚定残基可向上拱起 其侧链供T细胞识别 194 MHC分子与抗原肽相互作用的特点与意义 1 MHC分子接纳与递呈抗原肽有一定的选择性小袋可选择性结合抗原肽 锚定残基 这种选择性可导致不同个体对同一抗原出现免疫应答强弱的差异 195 2 MHC分子接纳和递呈抗原肽具有相当的灵活性一种MHC分子可以识别并结合带有特征性共同基序一群肽段 由此显示两者相互作用的灵活性 这种灵活性可导致某一个体对不同抗原均出现免疫应答 196 Y L 197 3 MHC分子与抗原肽结合具有低亲和性二者结合与解离均很缓慢 一旦结合 可维持数小时甚至数天 这将确保被T细胞识别 198 二 参与T细胞分化及中枢性免疫耐受的建立 三 MHC限制性TCR T细胞抗原受体 在识别抗原肽的同时 必需识别自身MHC分子 此即MHC限制性 199 第五节HLA与医学 一 HLA与疾病的关系 一 HLA与疾病的相关性通常用关联进行研究 关联是指两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布 以相对危险率来评估 二 HLA表达异常与某些疾病的关系1 HLA 类分子表达异常肿瘤细胞表面表达HLA 类分子缺失或密度降低 或HLA型别变异 使Tc不能对其识别 200 HLA与某些疾病的关联疾病HLA型别RR强直性脊柱炎B27 100Reiter s病B2737牛皮癣关节炎B176CW613I型糖尿病DR3 DR420多发性硬化病DR24类风湿性关节炎DR46系统性红斑狼疮DR35 8 201 202 2 HLA 类分子表达异常 1 HLA 类分子表达缺陷如 裸淋巴细胞综合征患者 2 HLA 类分子异常表达如 某些器官特异性自身免疫病患者可能以组织特异性方式将自身抗原递呈给自身反应性T细胞 从而启动致病性自身免疫应答 203 二 HLA与器官移植的关系被移植器官或组织的存活率高低 与供 受者间的HLA是否匹配或匹配程度密切相关 近年发现 HLA 类分子的配合比 类分子更为重要 测定血清中可溶性HLA分子含量 有助于监测移植物的排斥危象 204 三 HLA与输血反应的关系多次接受输血的病人可发生非溶血性输血反应 主要表现为发热 白细胞减数与荨麻疹等 这类输血反应大多是由于病人血液中存在抗白细胞和抗血小板HLA分子的抗体所致 205 四 HLA与母胎关系成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLA 类分子 使母体T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLA分子 滋养层细胞表达非经典的 类分子HLA G HLA E 可与子宫蜕膜的NK细胞 CTL细胞的抑制性受体结合 形成母体对胎儿的耐受 206 五 HLA在法医学上的应用由于HLA复合体的高度多态性 个体的HLA复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标记 HLA基因型和 或表现型的检测 已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段 207 要求掌握概念 MHC HLA MHC限制性 MHC多态性 连锁不平衡掌握经典HLA 类 类基因定位和分区掌握经典HLA 类 HLA 类分子结构 分布 功能特点熟悉HLA与临床的关系 MHC分子生物学功能了解MHC分子和抗原肽结合的特点 208 第六章CD分子和粘附分子 209 免疫细胞表面有着各种各样的膜分子 包括受体 或配体 酶 信号转导分子等 统称为细胞表面标记 不同的细胞常有不同的细胞膜分子 对同一类细胞而言 膜分子往往伴随着细胞的发育 分化和活化而出现或消失 CD分子和粘附分子都属于细胞膜分子 210 第一节CD分子 一 CD分子的概念白细胞分化抗原是指血细胞在分化成熟为不同谱系 分化不同阶段及细胞活化过程中 出现或消失的细胞表面标记分子 白细胞分化抗原多属跨膜糖蛋白 分为膜外区 跨膜区及胞浆区三部分 211 用以单克隆抗体鉴定为主的方法 将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一白细胞分化抗原归为同一分化群 clusterofdifferentiation CD 即用CD加同一阿拉伯数字表示 称为CD分子或CD抗原 CD分子指的是与人类细胞发育 分化 活化有关的膜抗原 212 二 常用的CD分子 一 T细胞表面的CD分子CD3 CD4和CD8 CD2 CD28和CTLA 4 213 二 B细胞表面的CD分子CD79a CD79b CD19和CD21 CD40 214 三 其他CD分子1 CD95 Fas或Apo 1 与程序性细胞死亡 programmedcelldeath PCD 密切相关 Fas广泛表达于体内许多类型细胞表面 主要以膜受体形式存在 也可形成可溶性Fas分子 215 2 CD178即Fas配体 Fasligand FasL 主要分布于活化的T细胞表面 FasL亦可分泌或脱落至细胞外 成为可溶性活性分子 Fas结合Fas抗体或FasL细胞凋亡是免疫杀伤细胞的效应机理之一 与多种免疫现象有关 216 3 CD16和CD56分子CD16是IgGFc段的低亲和力受体 主要结合IgG1 IgG3 CD56是NK的特异性标志 217 第二节粘附分子 是一类介导细胞间 细胞与胞外基质间相互接触和结合的膜表面糖蛋白 以配体 受体结合的形式发挥作用 218 一 粘附分子的种类 一 免疫球蛋白超家族 IgSF 均具有一个或数个Ig样结构域 成员数量庞大 广泛分布于各种细胞 其配体主要是细胞表面的各种粘附分子 主要介导细胞间相互粘附和信号转导 参与机体的免疫应答 炎症和淋巴细胞的分化发育等 219 220 二 整合素家族主要介导细胞与细胞外基质 ECM 的黏附 使细胞得以附着形成整体而得名 参与细胞活化 增殖 分化 吞噬与炎症形成等多种功能 配体 细胞表面其他家族的粘附分子 ECM 221 非共价键连接的 多肽链组成的跨膜异二聚体分子 多表达于白细胞 大致分8组 同一组 链同 链不同 222 三 选择素家族均为跨膜糖蛋白 223 功能 介导白细胞与内皮细胞结合 参与炎症及淋巴细胞归巢和再循环等过程 224 四 钙粘蛋白家族 钙依赖性粘附分子 与免疫学关系密切的有E 钙粘蛋白 N 钙粘蛋白和P 钙粘蛋白 分别主要分布于上皮细胞 神经细胞和胎盘组织 配体 自身同型细胞的钙粘蛋白功能 介导同型细胞间的粘附作用 对组织和器官的发育及完整组织结构的维持起重要作用 225 三 粘附分子的生物学功能 一 参与免疫细胞的分化和发育阳性选择和阴性选择 二 参与免疫细胞识别和活化 三 参与炎症反应向炎症部位移行中起作用 226 四 淋巴细胞的归巢和再循环与淋巴细胞的归巢和再循环有关的粘附分子又称淋巴细胞的归巢受体 如L 选择素等 可同高内皮小静脉 HEVs 上的相应配体结合 227 228 229 三 粘附分子与临床黏附分子异常表现时常导致某些临床疾病的发生 1 黏附分子与自身免疫缺陷病2 黏附分子与自身免疫病3 黏附分子与移植排斥4 黏附分子与肿瘤 230 要求掌握白细胞分化抗原 CD分子的概念掌握黏附分子的概念 分类掌握黏附分子的生物学功能 231 第七章细胞因子 232 第一节细胞因子的概念和特点 一 细胞因子的概念 一类主要由免疫细胞和相关细胞产生的高活性 多功能小分子蛋白质 在免疫细胞分化发育 免疫调节 炎症反应 造血功能中发挥重要作用 233 二 细胞因子的命名1 根据来源 单核因子 淋巴因子等2 根据结构和功能 白细胞介素 干扰素 集落刺激因子 肿瘤坏死因子 趋化性细胞因子 生长因子 234 235 三 细胞因子的作用方式 1 通过结合靶细胞表面的相应受体后发挥生物学功能 2 以自分泌 旁分泌或内分泌的方式发挥作用 内分泌 细胞因子高浓度时 作用于远处的靶细胞 236 237 四 细胞因子的作用特点 1 多效性2 高效性3 局部性4 短暂性5 复杂性 238 复杂性 1 交叉性 或重叠性 2 双向性 3 网络性 4 细胞因子的抑制性调节 239 240 第一节细胞因子的种类及其生物学活性 一 白细胞介素 interleukins ILs 最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子 现在的概念 指一类分子结构和生物学功能已基本明确 具有重要调节作用而统一命名的细胞因子 241 功能有 一 促进细胞免疫主要有IL 1 IL 2 IL 12 IL 15 二 促进体液免疫主要有IL 2 IL 4 IL 5 IL 6 IL 10 IL 13 242 三 刺激骨髓多能造血干细胞和 或各系不同分化阶段前体血细胞生长和分化主要有IL 3 IL 7 IL 11 四 参与炎症反应重要的炎症介质 主要有IL 1 IL 6 IL 8和IL 16 其中IL 1 IL 6同TNF一样 均称为内源性致热原 243 244 二 干扰素 interferon IFN 1 概念病毒等干扰素诱生剂作用于细胞后产生的一种具有干扰病毒复制 抗肿瘤和参与免疫调节等功能的糖蛋白 245 2 种类 1 IFN 2 IFN 3 IFN 白细胞 成纤维细胞 T细胞 型 型 免疫干扰素 246 247 3 生物学功能 1 抑制病毒 2 抗肿瘤 3 免疫调节增强NK CTL和Mo的活性 增强MHC分子的表达 248 249 三 集落刺激因子 colonystimulatingfactor CSF 概念是一类能刺激骨髓多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化 在半固体培养基中形成细胞集落的细胞因子 称集落刺激因子 分类GM CSF G CSF M CSF Multi CSF即IL 3 SCF EPO等 250 251 252 253 四 肿