药理学课件)第二十章解热镇痛抗炎药.ppt

第二十章解热镇痛抗炎药 药理教研室董晓霞 教学目的 掌握 解热镇痛药抗炎药的共性作用和作用机制 阿司匹林的药理作用 临床应用 不良反应 熟悉 苯胺类的药理作用 临床应用 不良反应 了解 其它解热镇痛抗炎药的作用 用途和不良反应 第一节概述 解热镇痛抗炎药是一类具有解热 镇痛 且大多数还有抗炎 抗风湿作用的药物 又成为非甾体抗炎药 NSAIDs 或阿司匹林类药物 这类药物不仅临应床用广泛 且都进入家庭 其临床地位较重要 阿司匹林 甾体化合物 共同作用机制 抑制体内环氧化酶 COX 活性 减少局部前列腺素 PG 合成 药理作用 解热 镇痛 抗炎 抗风湿 其他 抑制血小板聚集 抗肿瘤 预防和延缓阿尔茨海默病 延缓角膜老化等 附图 解热镇痛抗炎药的作用部位示意图 COX 3已被发现 其作用有待进一步研究 COX概念 花生四烯酸 炎性前列腺素 促发炎症 非甾体类药物 副作用 抗炎镇痛作用 生理保护功能 内毒素 细胞因子有丝分裂原 抑制 抑制 激活 COX 1 COX 2 血栓素A2前列环素前列腺素E2 血小板 胃肠粘膜 肾 1 解热作用 氯丙嗪阿司匹林 药物类别抗精神病药解热镇痛抗炎药效应抑制体温调节解热机制直接抑制体温调节中枢抑制PG的合成和释放特点1 环境温度低 降温只降发热体温可降发热 正常体温不降正常体温2 高温环境 升温用途低温麻醉 人工冬眠 降温 解热 附表 氯丙嗪与阿司匹林作用特点比较 组织损伤 炎症或过敏化学物质的生成和释放组胺 缓激肽PG感觉神经末梢致痛 痛觉增敏 致痛 解热镇痛药 注 镇痛部位主要在外周 仅有部分NSAIDs在中枢产生镇痛作用 对直接刺激感觉神经末梢引起的疼痛 如内脏绞痛 创伤性锐痛 无效 2 镇痛作用 致痛 药物类别 镇痛药 解热镇痛抗炎药 作用强度 作用部位 作用机制 作用特点 临床应用 不良反应 直接兴奋阿片受体 抑制炎症局部PG的合成 强镇痛 中等镇痛 各类疼痛慢性钝痛比急性锐痛好 创伤剧痛 内脏绞痛无效慢性钝痛有效 伴PG增多的炎性疼痛 缓解其他药无效的剧痛 易成瘾 呼吸抑制 安全性大 无耐受 无成瘾 缓解慢性钝痛 中枢 主要在外周 附表 吗啡与阿司匹林镇痛作用的比较 NSAIDs 协同作用 组胺 缓激肽 5 HT等释放 PG合成增加 损伤性物理 化学 生物因子 扩张血管毛细血管通透性增加致痛 扩张血管毛细血管通透性增加痛觉增敏 炎症 红斑 水肿 疼痛 3 抗炎作用 PLA2及COX活化 研究进展 NSAIDs还能抑制某些粘附分子的表达 清除过量氧自由基抑制组织损伤 阿司匹林可抑制某些转录因子的表达 抑制炎症基因的转录 注 NSAIDs可以明显缓解风湿及类风湿性关节炎的症状 但不能根除病因 也不能阻止病程的发展和并发症出现 二 常见不良反应 1 消化道不良反应 最常见不良反应 可能与阻断COX 1 使PGs生成减少 胃酸分泌增多有关 同时服用胃黏膜保护药或抗酸药可减轻 2 皮肤反应 皮疹 瘙痒 荨麻疹 剥脱性皮炎 光敏等过敏反应 3 肾损害 健康个体治疗量很少引起 长期服用可引起低血钠 高血钾 慢性肾炎和肾乳头坏死等 主要由于抑制了PGE2 PGI2等维持肾血流的重要因子生成 4 肝损伤 轻者转氨酶升高 重者肝细胞变性坏死 发生率较低 5 心血管反应 长期大量应用可出现心律不齐 血压升高 心悸等 选择性COX 2抑制药发生率高 6 血液系统 几乎都可抑制血小板聚集 阿司匹林引起不可逆反应 再障 粒细胞缺乏症等 保泰松 吲哚美辛发生再障危险度较大 7 其他 CNS症状 头晕 耳鸣 耳聋等 水杨酸类 阿司匹林苯胺类 对乙酰氨基酚吲哚类 吲哚美辛芳基乙酸类 双氯芬酸 芳基丙酸类 布洛芬烯醇酸类 吡罗昔康吡唑酮类 保泰松异丁芬酸类 舒林酸 第二节非选择性环氧化酶抑制药 水杨酸阿司匹林 乙酰水杨酸 一 水杨酸类 阿司匹林 体内过程 1 口服吸收快 大部分在小肠上部吸收 2 在体内很快水解成水杨酸 以盐的形式存在 血浆蛋白结合率高 80 90 分布于全身 3 在肝代谢 口服大于1g时以零级动力学代谢 t1 2延长 15 30h 4 代谢产物经肾脏排泄 碱化尿液可促其排泄 药理作用与临床应用 1 解热镇痛抗炎抗风湿 1 解热镇痛作用强 常用于感冒发热 头痛 牙痛 肌肉痛 关节痛 痛经治疗 2 为风湿和类风湿性关节炎的首选药 大剂量使风湿热症状24 48h内好转 可作为急性风湿热鉴别诊断依据 注 抗风湿时用到最大耐受剂量 3 5g d 注意监测血药浓度 2 抗血栓形成 小剂量抑制TXA2生成 较大剂量抑制PGI2生成 临床上采用小剂量 50 100mg 防治血栓形成疾病 缺血性心肌病 心绞痛 进展性心肌梗塞 血管成形术等 环氧化酶 PGG2 PGH2 TXA2合成酶 PGI2合成酶 TXA2血小板 PGI2内皮细胞 花生四烯酸 AA 3 其他 1 降低胆管内pH值 治疗胆道蛔虫病 2 大剂量促进尿酸排泄 用于痛风 3 儿科皮肤黏膜淋巴结综合症 川崎病 治疗 4 进展 1 有研究认为老年痴呆症与COX 1过表达有关 服用阿司匹林对老年痴呆有遏制作用 2 有报道称孕妇血液中TXA2 PGI2比值增高与妊高症和先兆子痫的发生有关 每天服用40 100mg阿司匹林可减少妊高症和先兆子痫的危险 不良反应 1 胃肠道反应 最常见 小剂量直接刺激胃粘膜 大剂量刺激延髓催吐化学感受区 CTZ 引起上腹部不适 恶心 呕吐等症状 与抑制COX 1生成PGE2有关 较大剂量引起胃溃疡及胃出血 餐后服药肠溶片 或同服抗酸药 胃粘膜保护药可减轻 注 溃疡病患者禁用 正常胃粘膜 胃粘膜溃疡 2 凝血障碍 不可逆抑制环氧酶 抑制血小板TXA2生成 抑制PGI2生成作用弱而可逆 使TXA2 PGI2下降 抑制血小板聚集 大剂量可抑制凝血酶原的形成 引起凝血障碍 加重出血倾向 VitK可预防 注 严重肝病 有出血倾向 如血友病 低凝血酶原血症 VitK缺乏症 产妇和孕妇禁用 3 过敏反应可引起荨麻疹 血管神经水肿和过敏性休克 某些哮喘患者用药后可诱发哮喘 称为 阿司匹林哮喘 因抑制PG生成 造成花生四烯酸生成白三烯及其他酯氧酶代谢产物增多所致 治疗用抗组胺药和糖皮质激素 肾上腺素无效 注 哮喘 鼻息肉 慢性荨麻疹患者禁用 4 水杨酸反应 剂量过大 5g d 时 可出现头痛 眩晕 恶心 呕吐 耳鸣 视听力减退 总称水杨酸反应 严重者呼吸困难 高热 脱水甚至酸碱平衡紊乱 处理 立即停药 静注碳酸氢钠碱化尿液 加速水杨酸排泄 5 瑞夷综合征 Reye ssyndrome 儿童病毒感染如流感 水痘等使用阿司匹林易引起急性肝脂肪变性 脑病综合症 Reye综合症 以肝衰竭合并脑病为突出表现 注 病毒感染患儿可用对乙酰氨基酚代替阿司匹林 6 对肾脏的影响对老年人 心 肝 肾功能损害的患者易引起 可能由于取消PG的代偿机制所致 二 苯胺类 对乙酰氨基酚 扑热息痛 本品为非处方药 是很多感冒药的配伍成分 常用剂量较安全 若剂量过大可致肝毒性 对乙酰氨基酚 对氨苯乙醚 非那西丁 药理作用及临床应用 作用主要在中枢 解热镇痛作用与阿司匹林相似 几乎无抗炎抗风湿作用 临床上主要用于退热和镇痛 不宜用阿司匹林的患者尤其适用 作用特点 1 口服易吸收 2 非处方药 临床用于解热镇痛 各种慢性钝痛及感冒发热 小儿退热首选 及对阿司匹林不能耐受者或过敏者 3 解热镇痛作用强而持久 抗风湿作用较弱 对中枢PG合成的抑制作用强 对外周的抑制作用弱 4 不良反应少 对胃无刺激性 大剂量长期应用可致严重的肝 肾损害 三 抗炎有机酸类 吲哚美辛 消炎痛 最强的COX抑制剂之一 有显著的抗炎及解热镇痛作用 主要治疗急性风湿性和类风湿性关节炎和强直性脊柱炎 对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效 不良反应多且严重 因此 一般不用作常规解热镇痛药 仅用于其它药物疗效不显著的病例 布洛芬具有较强的解热镇痛消炎作用 其效力近似阿司匹林 对炎性疼痛的疗效比创伤性强 主要用于风湿性和类风湿性关节炎 胃肠反应较阿司匹林少 病人易于耐受 布洛芬缓解胶囊 芬必得吡罗昔康 美洛昔康抗风湿疗效同阿司匹林 且不良反应少 耐受好 优点 血浆t1 2长 36 45h 用药剂量小 抗炎抗风湿作用强 解热镇痛作用弱 临床可用于治疗风湿及类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 另外保泰松有促进尿酸排泄的作用 可用于急性痛风 不良反应较多 已少用 吡唑酮类 保泰松 羟基保泰松 第三节选择性环氧酶 2抑制药 研究进展 COX 1 COX 2既为结构酶 又为诱导酶 既参与生理过程调节 也参与病理过程演变 选择性COX 2抑制药可减轻对COX 1抑制 减少胃肠道不良反应 同时增加了心血管不良反应 近年来对选择性COX 2抑制药的利弊问题存在争议 需综合考虑药物带来的利益和风险 选择性COX 2抑制药 抗炎作用强 不良反应少 常用于类风湿性关节炎和骨关节炎 腰腿痛 牙痛 痛经的治疗 尼美舒利 nimesulide 抑制COX 2作用强于COX 1 不影响TXA2合成 抗炎作用强 有解热镇痛作用 用于缓解风湿 类风湿关节炎 骨关节炎的治疗 也用于术后镇痛 牙痛 痛经 不良反应较小 有肝毒性的报道 对COX 1影响小 对胃肠道 肾脏 血小板功能影响小 对有血栓形成倾向者应慎用 心血管副作用 增加白细胞血管内皮黏附 心肌梗死和心性猝死 心脏血栓形成等 塞来昔布 celecoxib 万络 罗非昔布 由默克公司于上世纪90年代推出 因能避免传统镇痛药引起的胃肠出血副作用 一度畅销全球 但后来有研究证实 服用万络后 出现心脏病 卒中和其他严重不良反应的风险成倍提高 默克公司迫于压力于2004年9月在全球范围内停售万络 随后陷入一连串法律纠纷和诉讼案 常用解热镇痛抗炎药复方制剂 氨酚待因片 为对乙酰氨基酚