从国际研究解

L.CN.GM.01.2015.0317,西安交大二院 神经外科 许 刚 博 士,目 录,循证医学对于当今临床实践的重要意义CVS的诊断及治疗概况从国际循证解读抗脑血管痉挛药物的规范化使用从国内循证反思抗脑血管痉挛药物的使用现状总结,Evidence-Based Medicine,EBM,何为循证医学？,“Evidence-based medicine (EBM) is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values” 简言之，循证医学就是遵循证据的临床实践过程,Contin Educ Anaesth Crit Care Pain (2006) 6 (4): 148-151.,Contin Educ Anaesth Crit Care Pain (2006) 6 (4): 148-151.,4,循证医学,循证医学不同于传统医学。传统医学是以经验医学为主，即根据非实验性的临床经验、临床资料和对疾病基础知识的理解来诊治病人。循证医学并非要取代临床技能、临床经验、临床资料和医学专业知识，它只是强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。简而言之，循证医学是有意识地、明确的、审慎地利用现有最好的证据制定关于个体患者的诊疗方案。实施循证医学意味着医生要参酌最好的研究证据、临床经验和患者的意见。,童嘉毅等.循证医学, 2009, 9(1):51-55.,值得纪念的循证医学先驱,循证医学的创立者之一 David Sackett提出经典定义,科克伦之父Archibald Leman Cochrane (1909 - 1988),循证医学发展史,为什么我们需要循证医学？,相同的研究，不同的结果，相互矛盾的结论令人无所适从,医学知识飞速更新，不断挑战传统与权威,需要多中心联合起来，经过大规模的随机对照研究，经科学的设计和质量控制，严格评价，科学分析，最终得出一个结论,循证医学应运而生,循证医学证据,循证医学文献等级,/collections/ebm/pyramid.cfm/ebp/ebptools.html,Canadian,US,Brazilian,South African,Australasian,UK,Nordic,Dutch,German,Italian,Iberoamerican,South Asian Network,Thai Network,Chinese,科克伦循证医学中心全球分布图,循证医学时代对脑血管痉挛药物的规范化使用有着怎样的要求？,脑血管痉挛的诊断,1.在SAH 后5 12 d发生, 患者出现意识水平下降、局灶性神经功能缺损、颅内压增高、脑膜刺激征、血压升高、头痛、发热和低血钠症等, 提示可能有CVS ; 2. 上述症状要排除再出血、颅内血肿、脑积水、电解质紊乱等原因; 3.TCD 检查证实。,脑血管痉挛的诊断,根据脑血管造影, CVS可分为 1.弥漫性: 在动脉瘤近端和远端部分血管狭窄长度达2 cm 以上, 其中轻微者直径减少25% 50%, 严重者直径减少超过50%; 2.周围性: 在远端部分血管狭窄长度达2 cm; 3.局限性: 单个局部狭窄;4.多个局限性: 多个局部狭窄。,脑血管痉挛的诊断,SPECT、氙CT、CTA、灌注CT或灌注MRI加权成像、脑微量透析等技术均可应用于脑血管痉挛的检查，但是现实操作性不大。,脑血管痉挛的分级,Khanna等根据CT 和脑血管造影结果将CVS分为0 3级。0级： CT 未发现SAH, 血管造影W illis动脉侧支功能良好。1级： CT显示SAH积血3mm, 血管造影显示前交通动脉( ACoA) 或后交通动脉( PCoA) 狭窄, 侧支循环差, 大脑前动脉第一段( A1) 或大脑后动脉第一段( P1) 有早期痉挛。2级：SAH 积血 3mm, 血管造影ACoA 或PC oA 不显影, A1或P1存在痉挛；3级,：CT 示SAH积血很厚, 血管造影W illis动脉环无侧支循环。,脑血管痉挛的防治,在理论上CVS的处理有5个方面1 在SAH 后, 尽早预防CVS; 2.在发生CVS后, 纠正动脉狭窄; 3.预防动脉狭窄引起的脑缺血; 4.治疗动脉狭窄引起的脑缺血;5.保护脑组织免受缺血损伤。,脑血管痉挛的预防,维持正常血容量、正常体温、正常的血氧饱和度、及时有效治疗各种并发症对防止脑血管痉挛非常重要；尽早处理动脉瘤，术中或术后排除血性脑脊液减轻对血管的刺激；及早使用钙离子拮抗剂尼莫同。,其他药物治疗CVS,法舒地尔，目前仍需要循证医学支持。 氧自由基清除剂及过氧化抑制剂：替拉扎特、依达拉奉、甘露醇、维生素C、维生素E。组织型纤溶酶原激活剂( tPA )：脑池、脑室、腰穿或枕大池置管注射和直接鞘内注射, 各种方法的相对疗效尚不清楚。内皮素合成抑制剂和一氧化碳合成促进剂。他汀类药物。丹参及其提取物。,什么是3H疗法,扩容: 可用液体、清蛋白和血浆。术后以100 150m l/h的速率静脉滴注, 每日静滴和口服液体总量为3 000 6 000ml 共7 10 d; 同时给予胶体液如清蛋白, 每4 6 h/ 1次, 总剂量为1.0 1.5 g/kg/ d; 或输入血浆。治疗期间要监测患者血容量和中心静脉压, 使之维持在7 10 cm H2 O, 肺毛细血管楔压保持在15 18mm Hg。,什么是3H疗法,血液稀释: 与扩容相同的溶液输入为扩容稀释; 如在输入液体的同时放出一定量全血, 则为等容稀释。使血细胞比容下降9%左右, 维持在33% 38%。,什么是3H疗法,升压: 如上述扩容、稀释治疗仍无效, 可用多巴胺或多巴酚丁胺使收缩压较治疗前升高20 40 mm Hg, 或维持在150 160mm Hg, 可使有症状CVS显著减轻。若效果较好可维持治疗48 72 h, 待症状改善后逐渐减量。,3H疗法的适应症与禁忌症,适应证为动脉瘤已早期手术夹闭或栓塞; 禁忌证为脑梗死、颅内压增高和严重贫血。该疗法在临床上较难掌握, 约有17%的患者可出现肺水肿, 故应慎用, 并严密监测各项指标, 在缺血症状消失后尽早停止升压治疗。,3H疗法的常见并发症,（1）高血液动力学导致的严重并发症，例如充血性心力衰竭、非心源性肺水肿、心肌缺血、颅内出血、脑水肿和死亡；（2）不能逆转普通患者的神经功能恶化。,3H疗法的思考,尽管这种治疗已经用了20多年, 但由于缺乏随机对照的研究, 其有效性仍需要进一步评价，应选择性慎用。3N疗法或许是更安全的选择。,什么是3N疗法,鉴于3“H”缺少类证据支持和合并不良反应，目前提倡维持正常血容量、正常血黏度和正常血压，即3“N”治疗。,经皮腔内血管成形术治疗血管痉挛,对药物治疗无效的难治性CVS, 在临床症状出现后24 h内进行TBA 安全有效。TBA和动脉灌注血管扩张剂的适应症：1.临床和TCD检查符合CVS诊断; 2.头部CT或MRI扫描痉挛血管区, 无脑梗死表现; 3.经静脉内或者其他途径给药效果不佳者;4.全脑血管造影显示血管痉挛区域和临床表现相符。,禁忌症,1.痉挛血管区已有梗死病灶; 2.未做过动脉瘤夹闭或栓塞手术者; 3.动脉粥样硬化或动脉本身扭曲、盘绕, 易形成斑块脱落, 不宜行球囊扩张。,血管内治疗CVS方法的选择,对近端局限性CVS, 宜采用TBA; 对远端弥漫性CVS, 需采用超选择脑动脉内血管扩张剂灌注治疗。也有学者认为, TBA 对血管主干痉挛有效, 罂粟碱对血管末梢痉挛有效, 两者合用效果更好。,选择性动脉内血管扩张剂灌注,动脉内罂粟碱灌注治疗是直接将微导管置入痉挛血管附近,用0. 3%罂粟碱溶液100m ,l 以0. 1m l/s的速度进行动脉内灌注, 具有扩张血管的功效, 常与TBA 治疗联合使用。,主动脉内球囊反搏治疗,1997年, Rosen等首先报道, 在主动脉内放置球囊导管, 作反搏治疗, 可逆转用其他疗法均不能取得疗效的症状性CVS, 其作用机制尚不清楚, 可能是通过颈动脉和椎动脉舒张期灌注的增加, 改善微血管血流。,颈脊髓刺激,Y arn itsky 等通过动物研究发现, 电刺激蝶颚神经节可使轻度痉挛的脑血管扩张。但是目前尚无临床对照研究。,脑血管痉挛的现有药物治疗,指南推荐的药物治疗,尼莫地平：具有充分循证支持和指南推荐,Stroke. 2012 Jun;43(6):1711-37.,所有aSAH患者都应口服尼莫地平（类，A级证据）其他钙离子拮抗剂，无论是口服还是静脉使用，效果尚不确定。,指南推荐的其它治疗,建议维持正常血容量和有效循环血量（类，B级证据） ；不推荐在血管痉挛前进行预防性高血容量或球囊成形术的治疗（类，B级证据） ；脑血管成形术和或选择性动脉内血管扩张治疗适用于脑血管痉挛，尤其是对升压治疗无反应的患者（ a类，B级证据）。,尼莫地平是国际指南唯一推荐的抗CVS药物,33,抗脑血管痉挛新理念：防重于治,早期、足程、足量,脑血管痉挛防治神经外科专家共识,尼莫地平防治CVS规范化使用三原则：,脑血管痉挛防治神经外科专家共识.中华医学杂志,2008,88(31):2161-2165.,SAH后早期即存在广泛的微血管痉挛,正交极化光谱成像（orthogonal polarization spectral imaging ）可以定性和定量分析大脑皮层微循环可研究术中大脑的微循环状态,微动脉多节段串珠状改变,SAH： 蛛网膜下腔出血TCD：经颅多普勒超声,Neurosurg 2003. 52(6):1307-1317,在SAH早期（夹闭术之前），就有55.4%的血管已经发生了节段性微血管痉挛，血管直径减小多达75.1% ( 30.1 15.0%) ，由此引起临床症状，并最终影响临床转归。,2003年Neurosurgery,早期应用药物（尼莫地平）最重要的证据,早期预防性使用尼莫地平的荟萃分析,Meta-Analyses,J Neurosurg,1996,84:405414,J Neurosurg,1996,84:405414,J Neurosurg,1996,84:405414,7项试验1202例SAH患者预防性应用尼莫地平,36,支持尼莫地平早期使用的有力循证,37,荟萃分析试验数据,J Neurosurg,1996,84:405414,7个试验中均在确诊蛛血后72h-96h内使用与对照组相比，均获得满意疗效。,38,英国卒中指南：一旦确诊SAH,立即使用,3.4.5 蛛网膜下腔出血的处理 推荐d 一旦被确诊 必须立即开始口服尼莫地平60mg,每4小时一次，除非有特殊的禁忌症（A级证据）。 不能给予抗纤溶剂和类固醇。 给予一般的支持措施，以保证足够的水合氧，还必须给予足够的镇痛药，如可待因。,英国卒中国家指南（第2版）,早期应用药物（尼莫地平）最重要的指南证据,新英格兰杂志：蛛网膜下腔出血的治疗指南,N Engl J Med 2006;354:387-396,尼莫地平口服60mg q4h疗程21天,尤曼斯神经外科学：最新第5版,Youmans Neurological surgery. 5th edition, 2004.,默克诊疗手册：全世界最广泛使用的医学参考书,40,遵循说明书：尼莫地平针剂片剂序贯治疗21天,（参考血压水平）,41,荟萃分析试验数据,J Neurosurg,1996,84:405414,7个试验中有6个的疗程均为标准的21d与对照组相比，均获得满意疗效。,荟萃分析中纳入的研究，在尼莫地平的使用上不仅早期，而且做到了全程,对钙拮抗剂治疗aSAH的系统性综述,科克伦(Cochrane)循证中心,全球最具权威性的循证医学中心提供最客观的循证医学数据其荟萃分析结果是制定各种诊疗指南的基础临床疗效研究证据的基本来源和最好来源,2007年Cochrane循证医学中心荟萃分析,荟萃分析包括的临床试验,Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277,16项随机、对照临床研究（截至2006年）共入选样本3361例（治疗组1665例，对照组1696例）CT或脑脊液检查证实有SAH证实有动脉瘤破裂性别不限年龄不限钙拮抗剂包括：尼莫地平、尼卡地平、法舒地尔(AT877),口服尼莫地平在科克伦荟萃分析中的结果,Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277,2007科克伦循证中心的荟萃分析结论,口服尼莫地平显著改善aSAH患者的预后，其他钙拮抗剂的疗效无显著统计学意义口服尼莫地平显著减少继发性脑缺血的发生尼莫地平有降低死亡率的趋势尼莫地平不会增加再出血的风险,Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277,科克伦纳入的尼莫地平研究,9项随机、安慰剂对照的尼莫地平试验,Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277,除了两项临床试验外，所有研究尼莫地平的给药治疗周期均为21天。有一项临床试验的治疗周期至少是9天，在另一项临床研究中，其治疗时间是30天。,为什么要求根据体重划分剂量,尼莫地平对钙通道的阻滞作用呈剂量依赖性，不同体重的人其血容量及血管平滑肌钙通道数量均不同，足量使用才能充分发挥抗痉挛疗效,在一定剂量范围内，尼莫地平改善脑缺血损伤呈剂量依赖性,足量应用尼莫地平才能充分发挥抗痉挛疗效,不同的剂量，不同的疗效,0.2-0.4mg/hn=6,0.5-0.8mg/hn=12,1-2mg/hn=12,尼莫地平半衰期很短，为1.1-1.7小时，进入体内后快速消除，静脉使用时需要持续滴注以维持有效的血药浓度,为什么尼莫地平注射液要持续24小时静脉滴注？,循证荟萃支持：尼莫地平应足量使用,2009年针剂与片剂疗效比较的随机临床试验2007年针剂与片剂药代动力学比较研究2007年科克伦荟萃分析,科克伦纳入的尼莫地平研究,9项随机、安慰剂对照的尼莫地平试验,Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18; (3):CD000277,在5个临床试验中采用尼莫地平口服给药，每4小时一次，每日总剂量达360mg（一共有593例治疗组患者，其中包括246例已经接受过7至10天尼莫地平连续静脉滴注之后再进行口服给药的患者）。,符合片剂足量使用要求,2007年Neurosurgery：足量、规范,研究中的用药剂量：每日最大剂量24-48mg，持续静脉滴注,（参考血压情况）,2007年 Eur J Clin Pharmacol ,在急性SAH患者中经胃肠道与静脉途径给予尼莫地平的早期药代动力学 预试验,Eur J Clin Pharmacol (2007) 63:355361,一项关于尼莫地平胃肠道与静脉途径给药治疗急性SAH患者疗效比较的研究,研究方法,随机、对照研究17例aSAH患者在出血24h内接受 - 尼莫地平片剂/混悬液 60mg q4h - 尼莫地平注射液 2mg/h 持续静滴初次给药后4h内监测血中尼莫地平浓度，在24h和72h行GC-MS分析,Eur J Clin Pharmacol (2007) 63:355361,Hunt & Hess分级与尼莫地平的吸收,SAH分级较好者： 5例经胃肠道给药患者中，有2例(40%)尼莫地平吸收的速度和程度很差SAH分级较差者：所有3例(100%)Hunt & Hess IV级的患者，尼莫地平经胃肠道吸收的速度和程度很差,40%,100%,Hunt & Hess I-III级,Hunt & Hess IV级,尼莫地平经胃肠道给药吸收不佳的患者比例,Eur J Clin Pharmacol (2007) 63:355361,研究结论,对某些急性SAH患者，尼莫地平经胃肠道给药的吸收率和吸收程度较差尤其是意识水平下降的患者，尼莫地平经胃肠道给药的吸收率和吸收程度更差,Eur J Clin Pharmacol (2007) 63:355361,对于急性SAH患者，尼莫地平注射液静滴可提供更稳定的血药浓度。,瑞典南部地区唯一的神经外科学组织，在全球神经外科研究领域具有极高学术地位，对于脑部、脊髓等疾病有较深入的研究。,一项比较尼莫地平针剂与片剂疗效的国际研究,J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63,Nimodipine in aneurysmal subarachnoid hemorrhage:a randomized study of intravenous or peroral administration,美国神经外科杂志2009年1月发表,J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63,研究方法,106例aSAH患者,49例尼莫地平口服组,连续治疗至少10天，观察DINDs发生率；TCD监测大脑中动脉血流速度,3个月后随访评估预后，进行GOS结果评分，MR检查大脑新发梗塞形成情况,随机分成尼莫地平口服组和静滴组,DINDs：迟发性缺血性神经功能损害；GOS = Glasgow Outcome Scale， Glasgow结果评分,57例尼莫地平静滴组,用法用量：60mg,q4h口服,用法用量：2mg/h持续静滴,J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63,口服和静脉滴注给予尼莫地平防治脑血管痉挛疗效比较,两组疗效无显著性差异,脑血管痉挛的信号,DIND：迟发性神经功能损害,J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63,研究启示,证实尼莫地平针剂与片剂治疗脑血管痉挛同样有效。,该研究中尼莫地平的使用方式给临床提供了重要的参考价值。针剂2mg/小时持续静滴片剂60mg q4h,J Neurosurg. 2009 Jan;110(1):58-63,片剂，60mg,q4h；口服,针剂与片剂，该如何优化组合？,针剂，2mg/h,微泵持续静滴,片,针,劣势：6次/天给药影响患者睡眠； 增加护理难度,使用方便，无需每日多次给药；迅速起效，更快达到有效血药浓度,口服,静脉,尼莫地平标准用药途径：静脉口服对难治性脑血管痉挛患者的备选途径：脑池滴注,脑池滴注,国际循证/指南均支持尼莫地平规范化使用,足程,足量,早期,aSAH一旦确诊，立即使用；,尼莫地平针剂14d片剂7d：总疗程21d,尼莫地平针剂24-48mg/d，持续静脉滴注；片剂60mg q4h,National Clinical Guidelines for Stroke : Second Edition,中华医学杂志.2008;88（31）:2161-2165,国内近十年尼莫地平使用现状,：动物试验、学位论文及关联性小的疾病研究除外检索网址：/,采用“尼莫地平+脑血管痉挛”关键词对20002010年发表的研究进行检索,仅6%的研究遵循“早期、足程、足量” 原则,如果尼莫地平规范化使用，是否能取得更好的疗效？,众多国际循证支持了足量的证据而国内用药极其不规范,国内完全遵守“早期 足程 足量”原则来规范化使用尼莫地平的研究仅占6%其中，关于“足量使用”的问题最为严重,2006年Neurosurgery德国aSAH的治疗现状调查,目的：评估德国破裂动脉瘤的临床治疗现状方法：采用标准调研问卷，通过邮寄发放给130个神经外科结果： 100个神经外科给予反馈（应答率为77%）,Neurosurgery 58:137-145, 2006,手术方式：前循环动脉瘤：手术为主 93%后循环动脉瘤：介入为主 94%治疗脑水肿：脑室外引流 97%,德国100个神经外科尼莫地平使用率高达96%,Neurosurgery 58:137-145, 2